细胞发育活化分化与效应机制

关于细胞发育活化分化与效应机制第八章

T细胞的发育、活化、分化与效应机制T细胞的发育T细胞的活化T细胞的分化细胞介导免疫的效应机制第2页,共37页，2024年2月25日，星期天第一节

T细胞的发育第3页,共37页，2024年2月25日，星期天淋巴细胞的发育与成熟第4页,共37页，2024年2月25日，星期天淋巴细胞的发育与成熟的阶段干细胞Pro-淋巴细胞Pre-淋巴细胞未成熟淋巴细胞成熟淋巴细胞分化的效应淋巴细胞第5页,共37页，2024年2月25日，星期天淋巴细胞的发育与成熟的检查点（checkpoint）淋巴细胞发育中将经历增殖、前受体表达、再增殖、抗原受体表达、正负选择的过程三个关键的检查点：

1）是否表达前抗原受体；2）是否表达抗原受体；3）表达的抗原受体对抗原识别的强弱（正选择与负选择）第6页,共37页，2024年2月25日，星期天淋巴细胞成熟期间的正选择与负选择在一级淋巴器官中，未成熟淋巴细胞经历正选择与负选择正选择：与自抗原低亲和性/弱识别的细胞将成熟

负选择：与自抗原高亲和性/强识别的细胞将凋亡（清除）第7页,共37页，2024年2月25日，星期天T细胞在胸腺中发育成熟在怀孕期（小鼠约11天；人8-9周），祖T细胞迁移到胸腺，并在那里增生、分化成熟。在胸腺中，发育的T细胞称为胸腺细胞（thymocytes）。在胸腺中，T细胞的成熟包含了胚系TCR基因的重排和多种膜分子的表达。第8页,共37页，2024年2月25日，星期天小鼠中T细胞的发育Tcellprecursors:不表达T细胞分子标记，未发生TCR基因重排，未表达重排相关蛋白（如RAG）DN（doublenegative）细胞：慢速增殖，TCRβ链基因重排，CD4-CD8-DP（doublepositive）细胞：快速增殖，

当快速增殖结束TCRα链基因重排，CD4+CD8+SP（singlepositive）细胞：CD4+或CD8+第9页,共37页，2024年2月25日，星期天DN1-4DN2:TCRβ链合成DN3：Pre-TCR第10页,共37页，2024年2月25日，星期天前T细胞受体（Pre-TCR）的结构与活性Pre-TCR结构：Pre-TCR=β链+pre-Tα链（糖蛋白）+CD3Pre-TCR活性：1）刺激细胞进一步增殖；2）抑制TCRβ链基因进一步重排（等位基因排斥）；3）允许细胞发生TCRα链基因重排；4）诱导细胞发育进入DP阶段。第11页,共37页，2024年2月25日，星期天胸腺中T细胞发育的选择过程正选择（positiveselection）：仅仅那些TCR能识别自-MHC分子的T细胞能够生存（导致MHC限制）。负选择（negativeselection）:清除那些与自MHC或自MHC-肽反应过强的T细胞（导致自耐受）。两个过程都是产生成熟T细胞所必需的，即成熟的T细胞是自-MHC限制（self-MHCrestriction）和自耐受（self-tolerance）的。第12页,共37页，2024年2月25日，星期天第二节

T细胞的活化第13页,共37页，2024年2月25日，星期天T细胞的抗原活化过程：体液和细胞介导免疫反应的中心事件TCR-CD复合物与抗原肽-MHC复合物的相互作用（TCRengagement）起始T细胞活化。T细胞活化会激发一系列的生物学事件，从而诱导静止的T细胞进入细胞周期，开始增殖并分化为记忆(memory)T细胞和效应(effector)T细胞。1）新生T细胞循环通过淋巴结并发现抗原2）淋巴结中的新生T细胞活化，发展为效应细胞3）在感染部位效应T细胞活化，铲除微生物第14页,共37页，2024年2月25日，星期天T细胞免疫反应的5个阶段（2个场所）和2种主要效应功能抗原识别活化克隆扩增分化发挥效应功能巨噬细胞、B细胞等细胞的活化杀伤感染细胞；巨噬细胞活化淋巴器官外周组织TH细胞TC细胞第15页,共37页，2024年2月25日，星期天T细胞表面分子（受体）和APC表面分子（配体）相互作用抗原识别信号转导粘附第16页,共37页，2024年2月25日，星期天T细胞活化需要APC表面辅助刺激信号（CostimulatorySignal）配体与其表面对应辅助刺激信号受体的相互作用T细胞APC细胞对免疫应答的影响

CD28B7（CD80/86）+++LFA-1ICAM-1+CD2LFA-3+

CTLA-4B7-作用：使T细胞与APC之间更稳定地结合

，并为T细胞的活化提供第二信号第17页,共37页，2024年2月25日，星期天辅助刺激信号分子被最优化的T细胞活化所需要正辅助刺激信号受体：CD28负辅助刺激信号受体：CTLA4第18页,共37页，2024年2月25日，星期天CD28的T细胞刺激机制“静息”的APCs缺乏辅助刺激信号配体“活化”的APCs拥有升高的辅助刺激信号配体表达和细胞因子的分泌第19页,共37页，2024年2月25日，星期天CD40的T细胞刺激机制第20页,共37页，2024年2月25日，星期天新生T细胞活化的第三信号：细胞因子信号新生T细胞活化所需的三种信号TCR信号辅助刺激信号细胞因子信号第21页,共37页，2024年2月25日，星期天IL-2与IL-2R由于IL-2在T细胞克隆增殖中起中心作用，IL-2R受到了最深入的研究属于I类细胞因子受体，含有保守的4半胱氨酸（CCCC）花样和Try-Ser-X-Try-Ser（WSXWS）花样。IL-2R三种形式展现与IL-2的不同亲和力第22页,共37页，2024年2月25日，星期天IL-2在T细胞增殖中的调控作用第23页,共37页，2024年2月25日，星期天三种专属APCs在抗原递呈和诱导T细胞活化中的差异第24页,共37页，2024年2月25日，星期天三种专属APCs在抗原递呈和诱导T细胞活化中的差异抗原摄入抗原递呈反应树突状细胞巨噬细胞B细胞新生T细胞的活化：克隆扩增和分化成效应T细胞效应T细胞的活化：巨噬细胞的活化（细胞介导的免疫）效应T细胞的活化：B细胞的活化与抗体的产生（体液免疫）第25页,共37页，2024年2月25日，星期天第三节

T细胞的分化与死亡第26页,共37页，2024年2月25日，星期天T细胞的分化：细胞因子和APC辅助刺激信号分子IL-2刺激了活化的T细胞分化成效应和记忆的T细胞，也维持了Treg细胞的功能（即TH细胞亚型的分化）第27页,共37页，2024年2月25日，星期天T细胞的活化与分化：扩增与浓缩第28页,共37页，2024年2月25日，星期天TH细胞的亚型分化APC或其它细胞分泌极化细胞因子（Polarizingcytokines）极化细胞因子作用于TH细胞调控特异亚型基因表达，引起亚型分化分化的亚型分泌特异的效应细胞因子（Effectorcytokines）,行事其特异效应功能第29页,共37页，2024年2月25日，星期天TH细胞的亚型第30页,共37页，2024年2月25日，星期天TH细胞在TC细胞分化中的作用TH细胞分泌细胞因子刺激效应的Tc细胞（CTL）分化TH细胞提升APC的能力以刺激CTL分化第31页,共37页，2024年2月25日，星期天自诱导的细胞死亡通路

活化T细胞诱导邻近细胞b）线粒体死亡通路APC诱导T细胞DeathSignal!!!T细胞的死亡：浓缩的实现第32页,共37页，2024年2月25日，星期天第四节

细胞介导免疫的效应机制第33页,共37页，2024年2月25日，星期天细胞介导的免疫反应细胞因子的分泌吞噬细胞，其囊泡内拥有消化的微生物感染细胞，其胞质内拥有微生物巨噬细胞的活化，以杀死消化的微生物炎性，杀死微生物杀死感染的细胞第34页,共37页，2024年2月25日，星期天TH1细胞的功能经典巨噬细