降血糖药激素药激素

关于降血糖药激素药激素12内分泌系统——内分泌腺第2页,共153页，2024年2月25日，星期天3常见的内分泌系统疾病糖尿病甲亢子宫内膜异位症月经量不规律痛经月经妇科疾病内科疾病第3页,共153页，2024年2月25日，星期天4第一节降血糖药糖尿病——一种碳水化合物、蛋白质和脂肪代谢障碍性疾病由于不同原因引起胰岛素分泌不足或作用减低导致碳水化合物、脂肪及蛋白质代谢异常，以慢性高血糖为主要表现并伴有血脂、心血管、神经、皮肤及眼睛等多系统或器官的慢性病变发病率高，危害性较大第4页,共153页，2024年2月25日，星期天5糖尿病Ⅰ型糖尿病胰岛素依赖型（胰岛素绝对不足）因体内胰岛细胞受损，致使血浆中的胰岛素水平远低于正常值外源性胰岛素Ⅱ型糖尿病非胰岛素依赖型（胰岛素相对不足）胰岛素分泌障碍较轻，血浆中胰岛素水平正常或稍低，靶组织对胰岛素反应不敏感改善靶细胞对胰岛素的敏感性，或者促使胰岛β细胞分泌更多的胰岛素第5页,共153页，2024年2月25日，星期天6一、肽类降血糖药胰岛素——由胰脏β细胞分泌的一种具有降血糖作用的蛋白质激素20世纪20年代发现具有降血糖的作用粗制品即成功地用于糖尿病人的治疗逐渐成为糖尿病人控制血糖的主要治疗药物第6页,共153页，2024年2月25日，星期天7胰岛素由16种51个氨基酸组成人胰岛素A链有21个、B链有30个氨基酸6789112073026242322Glu-Val-Ile-Gly-HGln-Cys-Cys-Thr-Ser-Ile-Cys-Ser-Leu-Tyr-Gln-Leu-Glu-Asn-Tyr-Cys-Asn-OHGln-His-Leu-Cys-Gly-Ser-His-Leu-Val-Glu-Ala-Leu-Tyr-Leu-Val-Cys-Gly-Glu41A链Asn-Val-Phe-HB链HO-Thr-Lys-Pro-Thr-Tyr-Phe-Phe-Gly-Arg311921第7页,共153页，2024年2月25日，星期天8胰岛素猪胰岛素与人胰岛素最为相似牛胰岛素有3个氨基酸不同6789112073026242322Glu-Val-Ile-Gly-HGln-Cys-Cys-Thr-Ser-Ile-Cys-Ser-Leu-Tyr-Gln-Leu-Glu-Asn-Tyr-Cys-Asn-OHGln-His-Leu-Cys-Gly-Ser-His-Leu-Val-Glu-Ala-Leu-Tyr-Leu-Val-Cys-Gly-Glu41A链Asn-Val-Phe-HB链HO-Thr-Lys-Pro-Thr-Tyr-Phe-Phe-Gly-Arg311921(Ala)猪胰岛素第8页,共153页，2024年2月25日，星期天9人胰岛素MW5807.690为白色或类白色的结晶粉末，直径通常在10μm以下两性，等电点pH5.35～5.456个胰岛素分子与2个Zn2+组成结晶状的金属蛋白复合物，又称为结晶胰岛素单体晶型随结晶时的pH变化而不同：pH5.2——楔型、双晶或哑铃型pH5.8～6.2——六面体或斜六面体pH≥6.2——斜六面体结晶胰岛素无活性，在水溶液中解离成单体而起作用第9页,共153页，2024年2月25日，星期天10胰岛素的稳定性在溶液中不稳定：胰岛素锌溶液在4℃下、pH2～3时，A链21位天冬氨酸水解脱氨成酸，或与B链N端苯丙氨酸的氨基反应，生成交联分子26℃放置半年，则90%的胰岛素转化成脱氨产物在中性条件下，则B链3位的天冬酰氨酸脱氨A链8位苏氨酸和9位丝氨酸间还可发生裂解而形成降解产物胰岛素之间或胰岛素与鱼精蛋白可发生交联反应而失活第10页,共153页，2024年2月25日，星期天11胰岛素19211626242322Glu-Val-Ile-Gly-HGln-Cys-Cys-Thr-Ser-Ile-Cys-Ser-Leu-Tyr-Gln-Leu-Glu-Asn-Tyr-Cys-Asn-OHGln-His-Leu-Cys-Gly-Ser-His-Leu-Val-Glu-Ala-Leu-Tyr-Leu-Val-Cys-Gly-Glu1A链Asn-Val-Phe-HB链HO-Thr-Lys-Pro-Thr-Tyr-Phe-Phe-Gly-Arg1921与胰岛素的活性有关5如果将胰岛素的A、B链分开则生物活性完全消失B链的C末端8肽被切除后，则其活性只有1%第11页,共153页，2024年2月25日，星期天12胰岛素的作用机制不易进入靶细胞而只作用于胰岛素受体抑制腺苷酸环化酶活性，增强磷酸二酯酶的作用，从而减少ATP转化为cAMP，同时加速cAMP的分解使细胞膜的通透性增加，促进葡萄糖进入细胞内，加速葡萄糖的酵解和氧化、促进糖原的合成和贮存、抑制糖异生和糖原分解促进葡萄糖转变为脂肪并抑制其分解促进氨基酸的活化，增进蛋白质的合成第12页,共153页，2024年2月25日，星期天13胰岛素的临床应用使用现状：长期以来，多用猪胰岛素多肽杂质：高血糖素、胰多肽、血管肠多肽及胰岛素原副作用：自发性低血糖、耐药性、改变药物动力学方式、加重症糖尿病人微血管病变、加速病人胰功能衰竭和引起过敏等结构转变：将猪胰岛素用酶化学和半合成法转变成人胰岛素杂质控制：《中国药典》规定多肽杂质≤10ppm临床应用：胰岛功能完全丧失，必须补充外源性胰岛素第13页,共153页，2024年2月25日，星期天14二、合成降血糖药约90％的糖尿病患者属Ⅱ型糖尿病，其血糖增高可能的主要原因有：①胰岛素分泌不足②胰岛素释放延迟③胰岛素外周组织作用损害④肝糖产生增加第14页,共153页，2024年2月25日，星期天152010年抗糖尿病在研新药第15页,共153页，2024年2月25日，星期天16常用的口服降糖药①胰岛素分泌促进剂

磺酰脲类、苯丙氨酸类②胰岛素增敏剂双胍类、噻唑烷二酮类③减少肠道吸收葡萄糖的药物

α-葡萄糖苷酶抑制剂类第16页,共153页，2024年2月25日，星期天171.胰岛素分泌促进剂包括：磺酰脲类和苯丙氨酸衍生物

1）磺酰脲类1942年，Janbon，治疗伤寒磺胺异丁基噻二唑

低血糖副反应

1955年，降糖药氨磺丁脲

骨髓抑制及肝毒性而停用第17页,共153页，2024年2月25日，星期天18

常见磺酰脲类口服降血糖药甲苯磺丁脲tolbutamide(6~12h,2~3次)氯磺丙脲chlorpropamide(24~60h,1次)醋磺己脲acetohexamide(12~18h,1~2次)妥拉磺脲tolazamide(6~18h,1~2次)格列齐特gliclazide(24h,2~3次)格列波脲glibornuride（24h,2~3次）格列本脲glibenclamide(24h,1~2次)格列吡嗪glipizide（12~18h,2~3次)格列喹酮gliquidone(8h,3次)格列美脲glimepiride(24h,1~2次)第18页,共153页，2024年2月25日，星期天19作用机制（1）与胰腺β细胞膜的受体结合，剌激胰岛素分泌，加快葡萄糖的摄取（2）减少肝脏对胰岛素的消除（3）还能提高靶细胞对胰岛素的敏感性（长期使用），通过增加胰岛素受体的数量以及增强胰岛素与其受体的结合而起作用第19页,共153页，2024年2月25日，星期天20甲苯磺丁脲Tolbutamide4-甲基-N-[(丁氨基)羰基]苯磺酰胺[N-[(butylamino)carbonyl]-4-methylbenzenesulfonamide]白色结晶或结晶性粉末；无臭，无味在丙酮或氯仿中易溶，在乙醇中溶解，在水中几乎不溶mp.126～130℃第20页,共153页，2024年2月25日，星期天21甲苯磺丁脲的性质酸性：可溶于氢氧化钠溶液（含量测定）第21页,共153页，2024年2月25日，星期天22甲苯磺丁脲的性质脲部分不稳定，在酸性溶液中受热易水解，析出对甲苯磺酰胺沉淀，mp.～138℃滤液中和，释放出有臭味的正丁胺（定性鉴别）第22页,共153页，2024年2月25日，星期天23合成第23页,共153页，2024年2月25日，星期天24甲苯磺丁脲为短效磺酰脲类降糖药，半衰期约6小时代谢：在肝脏降解氧化为(I)或(II)而失活临床：II型糖尿病，尤其对老年糖患者毒性：罕有急性毒性作用，但肝、肾功能不良者忌用第24页,共153页，2024年2月25日，星期天25格列本脲GlibenclamideN-[2-[4-[[[(环己氨基)羰基]氨基]磺酰基]苯基]乙基]-2-甲氧基-5-氯苯甲酰胺[5-chloro-N-[2-[4-[[[(cyclohexylamino)carbonyl]amino]sulfonyl]phenyl]ethyl]-2-methoxybenzamide]又名：优降糖第25页,共153页，2024年2月25日，星期天26格列本脲Glibenclamide白色结晶性粉末；几乎无臭，无味在氯仿中略溶，在甲醇或乙醇中微溶，在水或乙醚不溶mp.170~174℃，熔融时同时分解第26页,共153页，2024年2月25日，星期天27格列本脲Glibenclamide正常条件下比较稳定，但对湿度比较敏感，在醇溶液中能逐渐转化成(I)

和(Ⅱ)《中国药典》规定要对其进行检查第27页,共153页，2024年2月25日，星期天28格列本脲的合成第28页,共153页，2024年2月25日，星期天29格列本脲Glibenclamide为强效降糖药，是第二代磺酰胺类口服降血糖药的第一个代表药物，于1969年在欧洲首次上市降糖作用相当于同等剂量甲苯磺丁脲的200倍用于中、重度2型糖尿病患者口服吸收快速、完全，生物利用度高，服药后约lh起效，半衰期约为10~16h，药效持续16~24h第29页,共153页，2024年2月25日，星期天30格列本脲Glibenclamide主要在肝脏代谢反式-4-羟基格列本脲顺式-3-羟基格列本脲第30页,共153页，2024年2月25日，星期天31构效关系R1用β-芳酰胺乙基取代同时将R2用脂环或含氮脂环取代即成为第二代磺酰脲类降血糖药物（作用增强，毒性降低）R2应有一定的体积和亲脂性碳原子数为3~6个时较显著碳原子数大于12，则活性失去R1主要影响作用强度和时间：R1为CH3-、NH2-、CH3CO-、X-、CH3S-和F3C-等时可以增强降血糖活性CH3-易氧化成HOCH2-和-COOH而失去活性，半衰期较短R＝X时，不易代谢失活，半衰期较长第31页,共153页，2024年2月25日，星期天32格列吡嗪Glipizide5-甲基-N-[2-[4-[[[[环己氨基羰基]氨基]磺酰基]苯基]乙基]吡嗪甲酰胺N-[2-[4-[[[(cyclohexylamino)carbonyl]amino]sulfonyl]phenyl]ethyl]-5-methylpyrazinecarboxamide

第32页,共153页，2024年2月25日，星期天33格列吡嗪Glipizide白色或类白色的结晶性粉末，无臭，几乎无味在水中不溶，在乙醚和氯仿中略溶mp.203~206℃本品的代谢为环己烷环上的氧代和吡嗪环的裂解代谢产物均无活性第33页,共153页，2024年2月25日，星期天34格列吡嗪Glipizide第二代磺酰脲类口服降糖药作用于胰岛细胞，促进内源性胰岛素分泌抑制肝糖原分解、促进肌肉利用葡萄糖还可能改变胰岛素靶组织对胰岛素的敏感性用于非胰岛素依赖性糖尿病第34页,共153页，2024年2月25日，星期天35格列美脲Glimepiride1-[4-[2-(3-乙基-4-甲基-2-氧代-3-吡咯啉-1-甲酰氨基)乙基]苯磺酰基]-3-(反式-4-甲基环乙基)脲1-[4-[2-(3-ethyl-4-methyl-2-oxo-3-pyrroline-1-carboxamido)ethyl]phenylsulfonyl]-3-(trans-4-methylcyclohexyl)urea第35页,共153页，2024年2月25日，星期天36格列美脲Glimepiride第二代口服降血糖药显效快，作用时间长其降糖效果与格列本脲相似但用量较小，比后者更安全第36页,共153页，2024年2月25日，星期天372）苯丙氨酸衍生物许多氨基酸具有降血糖作用，苯丙氨酸为其中之一将苯丙氨酸作为电子等排体，用于磺酰脲类药物的衍生化

——新的一类苯丙氨酸衍生物第37页,共153页，2024年2月25日，星期天382）苯丙氨酸衍生物作用机理：和磺酰脲类相似点：都可剌激胰岛素的分泌——阻断胰腺β细胞上对ATP敏感的钾通道，引起钙通道开放，钙离子内流，使胞浆内钙离子浓度升高，从而刺激胰岛素分泌与磺酰脲类不同点：在胰腺β细胞上另有其结合位点第38页,共153页，2024年2月25日，星期天392）苯丙氨酸衍生物那格列奈瑞格列奈米格列奈第39页,共153页，2024年2月25日，星期天40那格列奈(-)-N-(反式-4-异丙基环己基-1-羰基)-D-苯丙氨酸(-)-N-(trans-4-isopropylcyclohexyl-1-carbonyl)-D-phenylalanine

第40页,共153页，2024年2月25日，星期天41白色或类白色结晶或结晶性粉末，无臭，味苦在甲醇、乙醇、氯仿中易溶，在丙酮、乙醚中溶解在乙腈中微溶，在水中不溶为多晶型化合物，已经发现有三种晶型：

H型B型S型mp(℃)139.7131.8172.0常见的是B型和H型，目前认为H型为有效晶型具有手性，其R(-)异构体活性比S(+)异构体高100倍那格列奈第41页,共153页，2024年2月25日，星期天42那格列奈为D-苯丙氨酸衍生物，降糖作用是D-苯丙氨酸50倍体内代谢产生至少8种代谢产物——均为异丙基氧化产物除一种有微弱的活性外，其余代谢产物均无活性第42页,共153页，2024年2月25日，星期天43那格列奈的合成第43页,共153页，2024年2月25日，星期天44那格列奈餐前10min内服基本结构为氨基酸，所以毒性很低不良反应：

轻度低血糖，视觉异常，腹痛、腹泻、恶心、呕吐和便秘等胃肠道症状少见肝功酶异常及皮肤过敏反应第44页,共153页，2024年2月25日，星期天45瑞格列奈(repaglinide)第一个餐时血糖调节剂作用机制：与那格列奈类似作用强度：比格列本脲高3~5倍半衰期：较那格列奈长代谢：口服吸收迅速，大部分随胆汁排泄临床应用：2型糖尿病的治疗对胰腺B细胞K+-ATP通道的选择性低于那格列奈，因此心脏毒性较那格列奈高第45页,共153页，2024年2月25日，星期天46米格列奈(mitiglinide)继瑞格列奈、那格列奈后第三个上市的餐时血糖调节剂类药物起效更快，作用持续时间更短，疗效更强不良反应发生率几乎与安慰剂相同可作为早期及轻度糖尿病患者的一线治疗药物第46页,共153页，2024年2月25日，星期天472.胰岛素增敏剂胰岛素抵抗：胰岛素抗体与胰岛素结合后妨碍胰岛素的靶部位转运高胰岛素血症时靶细胞上的胰岛素受体减少酸中毒时受体和胰岛素的亲和力降低，靶细胞膜上葡萄糖转运系统及某些酶系统失常其结果是机体对胰岛素的敏感性下降是导致2型糖尿病的主要原因第47页,共153页，2024年2月25日，星期天48胰岛素增敏剂可改善胰岛素抵抗状态大致分为：双胍类噻唑烷二酮类第48页,共153页，2024年2月25日，星期天491)双胍类起源于中世纪时期，发现山羊豆能治疗糖尿病山羊豆中含有丰富的双胍类成分苯乙双胍丁福明第49页,共153页，2024年2月25日，星期天50双胍类的降糖机制作用于胰腺外组织增加葡萄糖的无氧酵解和利用增加骨骼肌和肪肪组织的葡萄糖氧化和代谢减少肠道对葡萄糖的吸收，有利于降低餐后血糖同时能抑制肝糖的产生和输出，有利于控制空腹血糖并能改善外周组织胰岛素与其受体的结合，改善胰岛素抵抗，增强胰岛素的作用第50页,共153页，2024年2月25日，星期天51双胍类的降糖机制为抗高血糖药，对正常人无降糖作用不会引起低血糖症，降低患者餐后血糖效果尤其明显可使体重超标的2型糖尿病患者体重减轻，或防止体重正常者体重增加不刺激胰岛素β细胞分泌胰岛素避免已经受损的细胞进一步受损坏不增加血清胰岛素浓度并纠正高胰岛素血症成为肥胖伴胰岛素抵抗的2型糖尿病患者的首选药第51页,共153页，2024年2月25日，星期天52盐酸二甲双胍Metforminhydrochloride1,1-二甲基双胍盐酸盐N,N-dimethylimidodicarbonimidicdiamidehydrochloride

白色结晶或结晶性粉末；无臭在水中易溶，在甲醇中溶解，在乙醇中微溶在丙酮、乙醚和氯仿中不溶mp.220~225℃第52页,共153页，2024年2月25日，星期天53二甲双胍具有高于一般脂肪胺的强碱性，其pKa值为12.4其盐酸盐的1%水溶液的pH为6.68,呈近中性盐酸二甲双胍水溶液显氯化物的鉴别反应盐酸二甲双胍水溶液加10%亚硝基铁氰化钠溶液-铁氰化钾试液-10%氢氧化钠溶液，3分钟内溶液呈红色第53页,共153页，2024年2月25日，星期天54盐酸二甲双胍的合成第54页,共153页，2024年2月25日，星期天55二甲双胍吸收快，半衰期短(1.5~2.8h)很少在肝脏代谢也不与血浆蛋白结合几乎全部以原形由尿排出因此肾功能损害者禁用，老年人慎用副作用小，使用安全第55页,共153页，2024年2月25日，星期天562)噻唑烷二酮类结构上具有噻唑烷二酮也可看作是苯丙酸的衍生物不刺激胰岛素分泌通过减少胰岛素抵抗起作用马来酸罗格列酮吡格列酮第56页,共153页，2024年2月25日，星期天57马来酸罗格列酮RosiglitazoneMaleate5-[[4-[2-(甲基-2-吡啶氨基)乙氧基]苯基]甲基]-2,4-噻唑烷二酮马来酸盐5-[[4-[2-(methyl-2-pyridinylamino)ethoxy]phenyl]methyl]-2,4-thiazolidinedionemaleate白色或类白色粉末在乙醇和pH2.3的水性缓冲液中溶解在生理pH范围内溶解性随pH升高而降低mp.122~123℃。pKa6.1~6.8第57页,共153页，2024年2月25日，星期天58作用机制激动过氧化物酶体-增殖体活化受体γ增加脂肪细胞、肝细胞及骨骼肌细胞对胰岛素的敏感性促进胰岛素靶细胞对血糖的摄取、转运和氧化利用能改善胰岛素抵抗，降低甘油三酯，提高高密度脂蛋白的水平还可增强葡萄糖转运子1和葡萄糖转运子4对葡萄糖的摄取第58页,共153页，2024年2月25日，星期天59马来酸罗格列酮的合成ΔΔ第59页,共153页，2024年2月25日，星期天60马来酸罗格列酮临床应用：适用于饮食管理和运动治疗未能满意控制血糖水平或对其他口服抗糖尿病药物或胰岛素疗效欠佳的2型糖尿病患者不良反应：引起肝脏转氨酶水平升高、轻度水肿及贫血第60页,共153页，2024年2月25日，星期天61吡格列酮(pioglitazone)降低血糖作用与罗格列酮无明显差异降脂作用较好第61页,共153页，2024年2月25日，星期天623.α-葡萄糖苷酶抑制剂阿卡波糖acarbose米格列醇miglitol伏格列波糖voglibose竞争性地与α-葡萄糖苷酶结合，抑制该酶的活性减慢淀粉和蔗糖水解速度，减缓了糖的吸收，降低餐后血糖不增加胰岛素分泌对Ⅰ、Ⅱ型糖尿病均适用

第62页,共153页，2024年2月25日，星期天63三、其他降血糖药醛糖还原酶抑制剂——治疗糖尿病并发症醛糖还原酶——多羟基化合物代谢途径中的一个重要酶，与糖尿病及其并发症的发病机理及体内葡萄糖代谢有关糖尿病患者由于过度利用糖激活醛糖还原酶催化山梨醇途径，使大量多元醇在组织中堆积，渗透压增加，产生血管、神经、肾、视网膜和晶状体等组织的水肿，从而引起并发症抑制醛糖还原酶活性，可减少组织中山梨醇的积累第63页,共153页，2024年2月25日，星期天64第十八章降血糖药、激素降血糖药甾体激素前列腺素肽类激素第64页,共153页，2024年2月25日，星期天65激素养大的豆芽

第65页,共153页，2024年2月25日，星期天66第二节甾体激素一、概述含有甾体母核的激素类物质是一类维持生命活动，调节机体代谢、细胞发育分化、促进性器官生长以及维持生殖功能的重要生物活性物质甾烷

第66页,共153页，2024年2月25日，星期天67甾体激素的立体结构A/B、B/C、C/D的全反式A/B顺式稠合、B/C、C/D反式稠合第67页,共153页，2024年2月25日，星期天68甾体激素的分类按照药理作用可分为：性激素肾上腺皮质激素雄性激素雌性激素卵泡激素(雌激素)孕激素(黄体激素)第68页,共153页，2024年2月25日，星期天69按照化学结构可分为：雌甾烷雄甾烷孕甾烷第69页,共153页，2024年2月25日，星期天70甾体药物的命名雌二醇(Estradiol)雌甾-1,3,5(10)-三烯-3,17β-二醇睾酮(Testosterone)17β-羟基雄甾-4-烯-3-酮黄体酮(Progesterone)孕甾-4-烯-3,20-二酮第70页,共153页，2024年2月25日，星期天71二、雌激素与抗雌激素雌甾烷的衍生物A环为苯环，3位有酚羟基，17位有羟基或酮基酚羟基或醇羟基常与羧酸形成酯雌二醇雌酮雌三醇第71页,共153页，2024年2月25日，星期天721.甾体雌激素三种天然雌激素中：活性：雌二醇>雌酮>雌三醇

1:0.3:0.1雌二醇、雌酮直接从卵巢分泌雌三醇是它们的代谢产物第72页,共153页，2024年2月25日，星期天73在酶的作用下三者可互相转化雌二醇脱氢酶16α-羟化酶16α-羟化酶雌二醇脱氢酶第73页,共153页，2024年2月25日，星期天74雌二醇Estradiol雌甾-1,3,5(10)-三烯-3,17β-二醇(17β)-estra-1,3,5(10)-triene-3,17-diol白色或乳白色结晶性粉末；有吸湿性在乙醇、氯仿及二氧六环中溶解，在乙醇中略溶，在水中不溶在碱性水溶液中可溶解，在植物油中亦可部分溶解mp.175～180℃，比旋度75°～82°(二氧六环)第74页,共153页，2024年2月25日，星期天75雌二醇Estradiol雌甾-1,3,5(10)-三烯-3,17β-二醇(17β)-estra-1,3,5(10)-triene-3,17-diol本品与硫酸作用显黄绿色荧光,加三氯化铁呈草绿色,再加水稀释,则变为红色。本品的氢氧化钠溶液与苯甲酰氯反应生成苯甲酸酯。第75页,共153页，2024年2月25日，星期天76雌二醇Estradiol是活性最强的内源性雌激素，与雌激素受体有很强的亲和力10-8～10-10mol·L-1的浓度即能表现出活性与C-17的β羟基保持同平面及0.855nm的距离雌二醇成酯或成醚后活性减弱，在体内经代谢为羟基形式起效第76页,共153页，2024年2月25日，星期天77雌二醇的代谢B=HSO4-

或葡萄糖醛酸基从皮肤、黏膜、肌肉和胃肠道等途径吸收经肝和肠迅速代谢为活性较弱的雌酮和雌三醇其3-位或17-位的羟基形成硫酸酯或葡萄糖醛酸酯的钠盐，从尿中排出第77页,共153页，2024年2月25日，星期天78雌二醇的生物合成睾酮第78页,共153页，2024年2月25日，星期天79雌二醇的合成第79页,共153页，2024年2月25日，星期天80雌二醇的应用雌二醇为长效药口服易被破坏，临床上多采用肌注或外用给药主要用于卵巢功能不全或雌激素不足引起的各种症状，如更年期障碍、子宫发育不全及月经失调等疾病的治疗第80页,共153页，2024年2月25日，星期天81炔雌醇Ethinylestradiol在雌二醇17α-位引人乙炔基因增大了空间位阻，减少了代谢，活性很强可口服19-去甲-17α-孕甾-1,3,5(10)-三烯-20-炔-3,17-二醇又名乙炔雌二醇

第81页,共153页，2024年2月25日，星期天82炔雌醇Ethinylestradiol白色或类白色结晶性粉未在乙醇、丙酮、二氧六环和乙醚中易溶在氯仿中溶解在水中不溶可溶于氢氧化钠水溶液中mp.182～184℃比旋度-26°～－31°第82页,共153页，2024年2月25日，星期天83炔雌醇Ethinylestradiol本品在硫酸中显橙红色，在反射光照射下出现黄绿色荧光，加水稀释后呈现玫瑰红色絮状沉淀与硝酸银试液产生白色的炔雌醇银沉淀第83页,共153页，2024年2月25日，星期天84炔雌醇的代谢口服有效活性是雌二醇的7～8倍，己烯雌酚的20倍由于乙炔基的引入，17β-羟基的氧化代谢被避免，且17β-羟基的硫酸酯结合受阻，失活变慢口服吸收好，生物利用度约40～50%，消除半衰期为6～14h第84页,共153页，2024年2月25日，星期天85炔雌醇的应用为口服避孕药中最常用的雌激素临床上主要用于治疗月经紊乱、功能性子宫出血、绝经综合征、子宫发育不全等症与孕激素合用有抑制排卵协同作用，能增强避孕效果可与炔诺酮或甲地孕酮配伍制成口服避孕药第85页,共153页，2024年2月25日，星期天862.非甾体雌激素(E)-4,4’-(1,2-二乙基-1,2-亚乙烯基)双苯酚4,4-(1E)-(1,2-diethyl-l,2-ethenediyl)bisphenol白色结晶或结晶性粉末；几乎无臭在乙醇、氯仿、乙醚或脂肪油中溶解水中几乎不溶，稀氢氧化钠溶液中溶解mp.169～172℃(顺式异构体mp.79℃，不作药用)

第86页,共153页，2024年2月25日，星期天872.非甾体雌激素酚羟基，遇光易氧化变质，故应遮光、密封保存加硫酸溶解后显橙黄色，加水稀释颜色即消失与三氯化铁溶液生成绿色配合物缓缓变成黄色与吡啶、醋酐加热，生成二乙酰己烯雌酚沉淀（重量法含量测定）第87页,共153页，2024年2月25日，星期天88己烯雌酚药理作用与雌二醇相同，但活性更强可以很快从胃肠道吸收在肝中失活很慢口服有效多制成口服片剂或油针剂应用第88页,共153页，2024年2月25日，星期天89己烯雌酚的合成第89页,共153页，2024年2月25日，星期天90己烯雌酚的应用为人工合成的非甾类雌激素作用为雌二醇的2～3倍临床用途与雌二醇相同，但口服有效临床用于治疗闭经、更年期综合征、阴道炎及减少乳汁分泌大剂量可用于前列腺癌还可作为应急事后避孕药第90页,共153页，2024年2月25日，星期天913.抗雌激素三苯乙烯类化合物结构与二苯乙烯类差别不大，但生理活性却有较大的差别与雌激素受体产生较强且持久的结合弱的雌激素活性，明显的抗雌激素活性氯米芬(Clomifen)、他莫昔芬(Tamoxifen)

、雷洛昔芬(Raloxifene)

第91页,共153页，2024年2月25日，星期天92第92页,共153页，2024年2月25日，星期天93枸橼酸氯米芬ClomifenCitrateN,N-二乙基-2-[4-(1,2-二苯基-2-氯乙烯基)苯氧基]乙胺枸橼酸盐2-[4-(2-chloro-1,2-diphenylethenyl)phenoxy]-N,N-diethylethammineCitrate白色或类白色粉末在乙醇中略溶，在水或氯仿中微溶第93页,共153页，2024年2月25日，星期天94氯米芬有顺、反两种几何异构体顺式异构体具有雌激素样活性反式异构体则具有抗雌激素活性药用氯米芬为两者的混合物反式异构体占30%～50%第94页,共153页，2024年2月25日，星期天95氯米芬对卵巢的雌激素受体具有较强的亲和力与受体的竞争结合，阻断雌激素的负反馈，引起黄体化激素(LH)及促卵泡成熟激素(FSH)分泌，促进排卵诱发排卵成功率达20%～80%临床用于不孕症的治疗第95页,共153页，2024年2月25日，星期天96枸橼酸他莫昔芬TamoxifenCitrate(Z)-N,N-二甲基-2-[4-(1,2-二苯基-1-丁烯基)苯氧基]乙胺枸橼酸盐(Z)-2-[4-(1,2-diphenyl-1-butenyl)phenoxyl]-N,N-dimethylethanaminecitrate

第96页,共153页，2024年2月25日，星期天97枸橼酸他莫昔芬TamoxifenCitrate白色结晶性粉末；无臭在水中微溶，在乙醇、甲醇及丙酮中溶解mp.140～142℃遇光不稳定，光解生成E型异构体和环合而成菲第97页,共153页，2024年2月25日，星期天98枸橼酸他莫昔芬TamoxifenCitrate遇光不稳定，光解生成E型异构体和两种异构体环合而成的菲第98页,共153页，2024年2月25日，星期天99对乳腺中的雌激素受体具有较大亲和力对卵巢中的雌激素受体亲和力很小用于雌激素依赖性乳腺癌的治疗各期乳腺癌、卵巢癌、子宫内膜癌和不育症的治疗无严重不良反应枸橼酸他莫昔芬TamoxifenCitrate第99页,共153页，2024年2月25日，星期天100雷洛昔芬(Raloxifene)乳腺和子宫细胞中：雌激素受体拮抗剂骨细胞、心血管系统中：雌激素受体激动剂用于骨质疏松症的治疗对心血管系统有良好作用，可降低冠心病的发生率不良反应：热潮红、腿部抽筋、头疼和体质量增加

将烯键引入环内更好的刚性，无几何异构体第100页,共153页，2024年2月25日，星期天101三、雄激素、蛋白同化激素和抗雄激素雄性激素：促进雄性及副性征发育的激素，用于内源性激素分泌不足的补充疗法蛋白同化激素：促进蛋白质合成和骨质形成、刺激骨髓造血功能以及蛋白质代谢，使肌肉增长，体重增加，用于治疗病后虚弱和营养不良两者无法完全分开：雄性激素同时具有蛋白同化作用蛋白同化激素也具有雄性作用第101页,共153页，2024年2月25日，星期天1021.雄性激素睾酮口服后，经肝脏的首过效应，绝大部分因代谢而失活将其制成丙酸酯,做成油溶液用于肌肉注射17β-羟基雄甾-4-烯-3-酮丙酸酯(17β)-hydroxyandrost-4-en-3-onepropionate又名丙酸睾丸素为睾酮的前药第102页,共153页，2024年2月25日，星期天103睾酮在体内的生物转化第103页,共153页，2024年2月25日，星期天1042.同化激素苯丙酸诺龙NandrolonePhenylpropionate

17β-羟基雌甾-4-烯-3-酮苯丙酸酯(17β)-hydroxyestr-4-en-3-onephenylpropionate又名苯丙酸去甲睾酮第104页,共153页，2024年2月25日，星期天105苯丙酸诺龙19-位失碳雄激素类衍生物19-位失碳后，雄激素活性降低，蛋白同化活性增强为最早使用的同化激素类药物。第105页,共153页，2024年2月25日，星期天106苯丙酸诺龙常制成注射剂供肌注使用作用时间长，可达1～2周临床应用：营养不良、慢性消耗性疾病、烫伤、恶性肿瘤手术前后、骨折后不愈合、严重骨质疏松症、早产儿、侏儒症及儿童发育不良等疾病的治疗副作用：男性化及对肝脏的毒性长期使用可引起黄疸及肝功能障碍第106页,共153页，2024年2月25日，星期天1073.雄性激素拮抗剂根据作用机制：雄性激素受体拮抗剂（抗雄激素）雄性激素生物合成抑制剂（5α-还原酶抑制剂）第107页,共153页，2024年2月25日，星期天1081)雄性激素受体拮抗剂竞争性地与二氢睾酮受体结合阻断或减弱雄激素在其敏感组织的效应临床上用于治疗痤疮、女子男性化、前列腺增生和前列腺癌氟他胺(flutamide)尼鲁米特(nillutamide)比卡鲁胺(bicalutamide)第108页,共153页，2024年2月25日，星期天1092）雄性激素生物合成抑制剂5α-还原酶——使睾酮转化二氢睾酮非那雄胺(finasteride)可抑制二氢睾酮的生成降低血浆和前列腺组织中二氢睾酮的浓度产生雄性激素拮抗作用临床上用于治疗良性的前列腺增生第109页,共153页，2024年2月25日，星期天110四、孕激素与抗孕激素1.孕激素雌性动物卵泡排卵后形成的黄体所分泌的激素生理作用：准备和维持妊娠和抑制排卵应用：与雌激素配伍用作口服避孕药也用于雌激素替补疗法作为抵消副作用的用药第110页,共153页，2024年2月25日，星期天111合成孕激素的分类按化学结构：孕酮类（黄体酮）睾酮类（炔诺酮

）第111页,共153页，2024年2月25日，星期天1121）孕酮类黄体酮Progesterone孕甾-4-烯-3,20-二酮又名孕酮天然孕激素能单独维持动物的妊娠皮质激素、雄激素和雌激素的前体第112页,共153页，2024年2月25日，星期天113黄体酮ProgesteroneC17位的甲基酮在碳酸钠及醋酸铵的存在下，能与亚硝基铁氰化钠反应生成蓝紫色复合物——黄体酮的专属性反应（其它甾体药物呈浅橙色或无色）与异烟肼反应缩合生成黄色的异烟腙能与盐酸羟胺反应生成黄体酮二肟（C＝O）第113页,共153页，2024年2月25日，星期天114黄体酮Progesterone口服无效，仅能肌肉注射给药具有保胎作用常用于先兆流产、习惯性流产、子宫功能性出血、月经失调及痛经等与雌激素类药物合用能抑制排卵，可作避孕药第114页,共153页，2024年2月25日，星期天115醋酸甲地孕酮MegestrolAcetate6-甲基-17α-羟基孕甾-4,6-二烯-3,20-二酮-17-醋酸酯17-hydroxy-6-methylpregna-4,6-diene-3,20-dioneacetate

第115页,共153页，2024年2月25日，星期天116醋酸甲地孕酮MegestrolAcetate加乙醇制成氢氧化钾试液，水浴加热，冷却，加硫酸煮沸，即产生醋酸乙酯的香气本品遇硫酸铁铵溶液呈黄绿色至绿色第116页,共153页，2024年2月25日，星期天117醋酸甲地孕酮MegestrolAcetate为高效口服孕激素，注射也有效可通过皮肤、黏膜吸收是各种长效、缓释、局部使用的避孕药的主药第117页,共153页，2024年2月25日，星期天1182)睾酮类17β-羟基-19-去甲-17α-孕甾-4-烯-20-炔-3-酮17β-hydroxy-19-nor-17α-prepgn-4-en-20-yn-3-one睾丸素的C17α位引人乙炔基再去掉分子中C-10位的甲基炔诺酮Norethisterorle第118页,共153页，2024年2月25日，星期天119炔诺酮Norethisterorle乙醇溶液遇硝酸银试液，产生白色炔诺酮银盐沉淀与盐酸羟胺及醋酸钠共热生成炔诺酮肟，mp.115℃第119页,共153页，2024年2月25日，星期天120炔诺酮Norethisterorle口服强效的C19去甲基睾酮的衍生物抑制排卵作用比黄体酮、妊娠素都强有轻度雄激素和雌激素活性临床应用：治疗功能性子宫出血、妇女不育症、子宫内膜异位等与炔雌醇合用作为短效口服避孕药第120页,共153页，2024年2月25日，星期天1212.抗孕激素作用靶点：孕激素受体故也称孕激素拮抗剂终止早孕的重要药物米非司嗣（Mifepristone)第121页,共153页，2024年2月25日，星期天122米非司嗣（Mifepristone)基本母核：

19-去甲炔诺酮11β位接上二甲氨基苯基增加了与孕激素受体的亲和力提高了稳定性17α位引入丙炔基增加其化学稳定性也增加其与受体的亲和力Δ9的引入减弱了孕激素活性并具有独特的药代动力学性质成为甾体药物新类型。第122页,共153页，2024年2月25日，星期天123五、肾上腺皮质激素——肾上腺皮质所分泌的甾体激素的总称按其主要生理作用：盐皮质激素（调节机体的水、盐代谢和维持电解质平衡）糖皮质激素（与糖、脂肪、蛋白质的代谢及生长发育有关；大剂量应用时，可产生抗炎、抗毒、抗休克及抗过敏等作用，故又称为抗炎激素）第123页,共153页，2024年2月25日，星期天124结构区别糖皮质激素盐皮质激素具有17α-羟基和11-氧(羟基或氧代)两者均无临床用途很少效果非常明显，用途极广泛由于皮质激素具有钠潴留的副作用，所以临床使用时应谨慎！第124页,共153页，2024年2月25日，星期天125构效关系A、B、C、D环的全反式并合对于活性是必要的其中C/D环与受体结合的重要性大于A/B环糖皮质激素和盐皮质激素都具有△4-3-酮和17β-羟基酮侧链的基本结构11β-OH(或羰基)和17α-OH是糖皮质激素不可缺少11α-OH则表现出钠潴留活性第125页,共153页，2024年2月25日，星期天126构效关系C1，C2引入双键糖皮质激素活性增加不增加盐皮质激素的活性引入9α-F糖皮质激素活性和盐皮质激素活性同时增加引人16α-OH糖皮质激素活性和盐皮质激素活性同时降低同时引入9α-F和16α-OH可消除钠潴留的副作用6α-位进行取代(如引人F或CH3)阻滞C-6氧化失活增强糖皮质激素活性16α-OH、16-CH3和17α-OH、17-CH3能减弱钠潴留活性第126页,共153页，2024年2月25日，星期天127氢化可的松Hydrocortisone为皮质激素类药物的基本活性结构可被看成是黄体酮的衍生物是黄体酮11β,17α及21位的三羟基取代物第127页,共153页，2024年2月25日，星期天128氢化可的松的生物转化胆固醇17α-羟基黄体酮第128页,共153页，2024年2月25日，星期天129醋酸氢化可的松(hydrocortisoneacetate

增加了其稳定性作用时间延长临床主要用于治疗风湿病、类风湿关节炎和红斑狼疮等结缔组织病第129页,共153页，2024年2月25日，星期天130地塞米松(dexamethasone)引人C1,2-双键、9α-氟，16-甲基抗炎活性增加，钠潴留作用减少目前临床上应用最广泛的强效皮质激素第130页,共153页，2024年2月25日，星期天131醋酸地塞米松DexamethasoneAcetate21-OH醋酸酯化作用时间延长，溶解性和口服吸收率均增加适应了制剂的需要，可制备外用软膏剂等第131页,共153页，2024年2月25日，星期天132醋酸地塞米松DexamethasoneAcetate具有α-羟基酮结构可用于鉴定橙红色第132页,共153页，2024年2月25日，星期天133醋酸地塞米松DexamethasoneAcetate抗炎活性比可的松强30倍糖代谢作用强20～25倍基本不引起钠水潴留可口服和外用口服主要用于治疗肾上腺皮质功能减退症、风湿热、类风湿性关节炎、红斑狼疮和白血病等疾病外用主要用于湿疹、皮炎等皮肤病第133页,共153页，2024年2月25日，星期天134第十八章降血糖药、激素降血糖药甾体激素前列腺素肽类激素第134页,共153页，2024年2月25日，星期天135第三节前列腺素Prostaglandins一类化学结构近似的生物活性物质的总称(简称PG)最初从是人的精液和羊的精囊腺中发现，被误认为由前列腺所分泌，命名为前列腺素后来发现在动物的脑、肾上腺、胸腺、虹膜及体液中广泛存在，并在葱、蒜等植物中也存在第135页,共153页，2024年2月25日，星期天136前列腺素的结构基本结构为前列腺烷酸含一个五元脂环和两个侧链，分别为7个碳原子的羧基链和8个碳原子的烃基链第136页,共153页，2024年2月25日，星期天137前列腺素的命名根据五元脂环上基团(羰基、羟基、双键)及立体构型的不同PGAPGBPGCPGDPGEPGF第137页,共153页，2024年2月25日，星期天138前列腺素的命名数字则表示侧链上双键的总数如PGE1

或PGE2即表示侧链有一个或两个双键PGE1