肺癌骨转移专家共识

关于肺癌骨转移专家共识肺癌骨转移概述肺癌骨转移的发病率：30%~40%。预后：未经治疗的患者中位生存期4-5月，经过治疗的患者1年存活率为40%~50%。分类：溶骨性、成骨性、混合性。病因：肺癌细胞转移到骨释放出可溶介质，激活破骨细胞和成骨细胞。破骨细胞释放的细胞因子又进一步促进肿瘤细胞分泌骨溶解的介质，从而形成了恶性循环。第2页,共36页，2024年2月25日，星期天肺癌骨转移的诊断Ichinose等对早期（I期和II期）非小细胞肺癌的研究发现1：在所有病人中常规进行骨ECT检查对无症状（骨痛）骨转移的诊断率提高不超过3%确诊骨转移且ECT扫描阳性（真阳性）的患者94%都有骨痛症状或血清学指标的升高ECT检查推荐人群2-3高钙血症血清碱性膦酸酶升高血清乳酸脱氢酶升高病理性骨折或骨痛IchinoseY,HaraN,OhtaM,etal.Chest,1989,96(5):1104–9.MichelF,SolerM,ImhofE,etal.Thorax,1991,46(7):469-73.ASCO:Clinicalpracticeguidelinesforthetreatmentofunresectablenon-small-celllungcancer.JClinOncol,1997,15(8):2996-3018.第3页,共36页，2024年2月25日，星期天肺癌骨转移的诊断放射性核素骨扫描：敏感性高（62%-89%），特异性较差（假阳性率约40%）1主要用于骨转移癌的筛查，帮助确认转移的范围和转移灶数量，但单纯放射性核素骨扫描检查阳性不能确诊ECT阳性的部位经X线、CT或MRI检查之一阳性方能诊断有大约1/3的患者出现骨转移但是不伴有骨痛，对于这类患者应该定期进行X线/CT/MR筛查。CrippaF,SeregniE,AgrestiR,etal.JNuclBiolMed,1993,37(2):57-61.第4页,共36页，2024年2月25日，星期天肺癌骨转移的诊断对怀疑有骨转移的肺癌患者推荐进行以下的检查，以帮助明确诊断放射性核素骨显像扫描检查对有条件的患者可以考虑推荐PET-CT，对有症状但PET-CT阴性的患者再行ECT检查X线/CT/MRI检查患者还应该进行全血细胞计数、肌酐、电解质、肝功能、血清钙等生化指标检查证据级别：Ⅱ推荐级别：B第5页,共36页，2024年2月25日，星期天肺癌骨转移治疗的基本目标缓解疼痛，恢复功能，改善生活质量预防或延缓骨相关事件（SkeletalRelatedEvent，SREs）的发生证据级别：专家共识；推荐级别：专家共识第6页,共36页，2024年2月25日，星期天肺癌骨转移的治疗手段全身性抗肿瘤治疗（化疗、生物靶向治疗等）手术治疗放射治疗（包括放射性同位素的内照射治疗）镇痛治疗双膦酸盐治疗这几种治疗方法均可治疗骨转移、治疗和预防骨相关事件的发生、提高生存质量第7页,共36页，2024年2月25日，星期天唑来膦酸治疗NSCLC骨转移的III期临床研究

011研究随机分组09个月

核心分析21个月最终分析唑来膦酸4mg，1次/3周+每日口服维生素D400IU和钙剂500mg安慰剂，1次/3周+每日口服维生素D400IU和钙剂500mgn=257n=250根据非小细胞肺癌（NSCLC）和其他实体肿瘤相比进行分层LeeS.Rosen.etal.cancer2004;100:2613-21第8页,共36页，2024年2月25日，星期天

中位时间（天）

P

值唑来膦酸

4mg 236 .009安慰剂

155时间（天）无事件生存率（%）81

天唑来膦酸显著延迟SRE出现唑来膦酸较安慰剂相比，延迟SRE出现＞2个月

SRE包含恶性高钙血症

LeeS.Rosen.etal.cancer2004;100:2613-21第9页,共36页，2024年2月25日，星期天多事件分析：唑来膦酸显著降低SRE风险有利于唑来膦酸有利于安慰剂P

值风险比（唑来膦酸vs安慰剂).003.016所有患者1

非小细胞肺癌200.20.40.60.811.21.41.61.82风险降低31%32%0.6930.675.01058%肾癌20.418SRE包含恶性高钙血症

1.Rosenetal.cancer.2004,100:2613-212.LiptonA.cancer.2003;98:962-969第10页,共36页，2024年2月25日，星期天

=欧盟认证

=全球认证双膦酸盐的适应症第11页,共36页，2024年2月25日，星期天双膦酸盐治疗骨转移引起的骨相关事件唑来膦酸能有效预防或延缓肺癌骨转移（包括溶骨和成骨）引起的骨相关事件的发生。治疗肺癌骨转移引起的骨相关事件，推荐静脉注射唑来膦酸4mg（不小于15分钟），每3～4周重复一次。证据级别：II 推荐级别：B第12页,共36页，2024年2月25日，星期天SeminOncol2007；34(suppl4):S17-S23恶性肿瘤骨转移SRE的构成第13页,共36页，2024年2月25日，星期天专家组对骨痛需要放疗的SRE定义非承重骨的骨转移，伴骨痛（VAS≥4分），经中度止痛药治疗无效而接受放疗属于SREs承重骨骨转移，伴疼痛（VAS≥4分），接受放疗属于SREs承重骨骨转移无疼痛，但有明显骨质破坏而接受放疗属于伴随治疗统一骨痛需要放疗的定义，避免放疗不当第14页,共36页，2024年2月25日，星期天骨标记物在双膦酸盐治疗肺癌骨转移中的应用第15页,共36页，2024年2月25日，星期天用NTX和BALP水平判断肺癌BMD的临床获益ASCO2008Ab19003,JTO2009;Vol4:251-259第16页,共36页，2024年2月25日，星期天患者,%0102030405060708090E-NE-E唑来膦酸可延长NTX正常化NSCLC患者生存10080604020031215182169E-NE-EP=.012时间，月(startingatmonth3)ASCO2007;Abstract9013.第17页,共36页，2024年2月25日，星期天用骨标记物水平判断肺癌BMD的临床获益在基线高NTX患者中，SRE的发生较多，唑来膦酸可使多数（81%）患者NTX在3个月内降至正常。唑来膦酸治疗3个月NTX水平恢复正常可：显著降低肺癌患者发生首次SRE的风险显著降低肺癌患者的死亡风险3个月内NTX正常化的患者生存期延长进一步期待前瞻性、随机临床试验证实上述临床观察的结果第18页,共36页，2024年2月25日，星期天双膦酸盐在肺癌骨转移中的治疗指引生化指标（Ⅱ/B）尽管现有的资料显示骨生化指标对双膦酸盐治疗的病人选择监测有一定帮助，但目前不推荐使用骨溶解的生化指标来监测使用双膦酸盐第19页,共36页，2024年2月25日，星期天NSCLC:BLEST和ZEST登记研究(中国)治疗/随访24个月骨转移患者4mgZOLq3-4weeksX3个月N=135骨转移—NTX正常，4mgZOLq3–4w骨转移—NTX持续增高，4mgZOLq3–4w

n=560不可切除的stageIIIB/IVNSCLCZESTBLEST第20页,共36页，2024年2月25日，星期天BLEST/ZEST研究国内目前正在开展的多中心BLEST和ZEST试验旨在收集中国非小细胞肺癌骨转移患者的双膦酸盐治疗现状和NTX检测数据并且前瞻性地研究双膦酸盐治疗3个月时NTX水平下降者与继续升高者之间SRE发生和预后的比较其结果将会进一步评估骨标记物的临床应用价值第21页,共36页，2024年2月25日，星期天小结肺癌骨转移研究进展肺癌病人的SRE的构成：肺癌特色（骨痛放疗）骨标记物的应用价值探讨：逐渐成熟，有待新的证据肺癌骨转移临床诊疗专家共识2008年更新肺癌病人的SRE的构成明确定义，为下一步临床研究提供了依据肺癌骨转移治疗：注重效果（扬帆计划）第22页,共36页，2024年2月25日，星期天扬帆计划——2009年骨转移病人诊疗情况调查项目第23页,共36页，2024年2月25日，星期天Cancer2008;Vol113:1438-45.唑来膦酸用于实体瘤骨转移的临床应用分析第24页,共36页，2024年2月25日，星期天调查方法患者入选标准：

2008年1月以来愿意接受调研随访并接受过双膦酸治疗的肿瘤骨转移患者

在全国范围内选50余家医院，原则上所属城市大、小各占50％由相关科室医师对病人进行诊断分析并治疗，然后填写《骨转移病人诊疗情况调查表》，每家中心共收集100例有效调研问卷起止日期：2009年1月1日－8月30日如果在规定时间前入选患者已满100例，项目结束如果在规定时间内入选患者未满100例，项目按期结束第25页,共36页，2024年2月25日，星期天调查小结覆盖全国30多个一、二级城市共有53家中心和120家分中心参与截止到2009年8月底，共完成3223例肿瘤骨转移患者调研表26第26页,共36页，2024年2月25日，星期天患者基本情况*数据缺失(N=232)男，47%女，53%>50Y,71%30-50Y,28%<30Y,1%年龄分析（N=2991*）性别分析（N=3223）第27页,共36页，2024年2月25日，星期天小结-1、多种类型原发肿瘤骨转移是恶性肿瘤最常见的并发症之一，本次调查的肿瘤骨转移患者中，主要涉及的瘤种是肺癌，乳腺癌和前列腺癌，分别为肺癌37%、乳腺癌31%、前列腺癌9%37%31%9%6%3%3%7%5%0%20%40%60%肺癌乳腺癌前列腺癌胃肠道癌骨髓瘤肝/肾癌其他肿瘤原发肿瘤不明第28页,共36页，2024年2月25日，星期天小结-2、规范骨转移诊断方法《专家共识》中明确对ECT全身骨显像出现异常的患者再针对骨转移灶的可疑部位进行X线、CT或MRI检查，以确诊骨转移。本次调查发现，有83%的肿瘤骨转移患者是遵循共识进行明确诊断，说明应该进一步加强和规范化肿瘤骨转移的筛查和诊断方法。60%23%16%1%0%50%100%ECT+X线/CT/MRI+其他X线/CT/MRI+其他单用ECT其它第29页,共36页，2024年2月25日，星期天小结-3、不同肿瘤SRE构成比不同受治疗窗不同的影响，不同肿瘤SRE的构成比不同。据国外文献报道，乳腺癌的SRE发生率较高，主要是病理性骨折和放疗。而在肺癌和前列腺癌的SRE中，放疗占第一位，其次是病理性骨折。和国外报道略有差别，本次调查发现，中国乳腺癌和肺癌患者的SRE则主要都是是放射治疗。另外，可能由于中国医生对脊髓压迫的认识和治疗不充分，所以，相比国外而言，出现了很多脊髓压迫的病例。36.3%22.0%20.3%45.3%48.0%58.0%18.4%18.0%23.6%32.3%26.0%35.4%23.4%18.0%11.1%0%20%40%60%80%乳腺癌前列腺癌肺癌病理学骨折因严重疼痛而进行放疗骨手术脊髓压迫高钙血症SeminOncol2007;34(suppl4):s17-s23第30页,共36页，2024年2月25日，星期天小结-4、规范化双膦酸盐治疗BPSRE(N=55)肿瘤骨转移患者(N=3223)至少有1次SRE患者(N=745)没有SRE患者(N=2478)SREBP(N=690)骨转移BP(N=839)骨转移/BP同日(N=1410)SRE促使BPBP延迟使用数据缺失(N=229)本次调查发现，在已经发生SRE的这部分患者中，

93%的患者都是由于发生了SRE才促使使用双膦酸盐治疗。在没有发生SRE的这部分患者中，37%的患者在骨转移确诊后延迟使用了双膦酸盐（平均延迟3个月以上）．在《专家共识》以后的推广中，应着重强调骨转移确诊后立即使用双膦酸盐，不要陷入出现SRE或者骨痛等症状才进行双膦酸盐治疗的误区。第31页,共36页，2024年2月25日，星期天32小结-5、双膦酸盐有效延缓SRE根据《专家共识》介绍，随着双膦酸盐用药时间的延长，能够有效减少SRE事件的发生，以及延缓SRE的发生时间。本次调查同样验证了这一点，随着双膦酸盐治疗时间的延长，患者SRE的发生时间也越长．SRE发生时间（月）N=533N=36N=18N=50-5月5-10月10-15月＞15月3.45.37.021.10102030第32页,共36页，2024年2月25日，星期天小结-6、双膦酸盐药物的选择本次调研发现，相对于其他双膦酸来说，目前临床上绝大多数患者都会选择使用最新的第三代双膦酸盐药物。肿瘤骨转移病人(N=3223)双膦酸盐治疗

(N=3223)其他药物治疗(N=0)氯屈膦酸

(N=11)帕米膦酸(N=629)唑来膦酸/伊班膦酸(N=2583)第33页,共36页，2024年2月25日，星期天34Alarge,multicenter,retrospectiveepidemiologicalsurveytheincidenceandtreatmentofbonemetastaticdiseaseinChinesecancerpatientsBACKGROUNDBonemetastases(BM)arecommoninpatientswithadvancedcancer.Bisphosphonates(BPs)hadbeenusedforthosepatientstopreventordelaythedevelopmentofskeletalrelatedevents(SRE).TheobjectiveofthissurveywastoidentifyclinicalfeaturesandtreatmentstrategiesinChinesecancerpatientswithBMaswellasSREs.METHODSThissurveyincludedconsecutivepatientswithsolidtumoranddiagnosedwithBMenrolledin5monthsonaverage,andwhoweretreatedwithBPsfromJanuary2008.Dataincludeddemographics,tumortype,sitesofBM,incidenceandproportionofSREindifferenttumortype,typeanddurationofBPstreatments,theassociationbetweenBPsuseandchangeinthesubsequentratesofSRE;therelationbetweenBPstreatmentpersistencyandtherateofSRE.RESULTSTotally,3,223cancerpatientswereincludedfrom53hospitalslocated30provincesthroughoutchina.Thecommontumortypeswerelung(37%),breast(31%),prostate(9%)andGItumor(5%).ThesitesofBMincludedthoracicspine(56%),lumberspine(47%),ribs(33%),Ilium+sacrum(23%),femur(18%).TheincidenceofSREwas23.1%andSREoccurin26%,20%and18%ofpatientswithlung,breast,andprostatecancerrespectively.TheProportionofSREdefinedasradiationtotheboneandspinalcordcompressionwerehigherthanothertypeofSREinthepatientswithlung(58%,35%)andprostatecancer(48%,26%).Butinbreastcancer,radiationtotheboneandpathologicfracturewerehigher(45%,36%).80%ofpatientsweretreate