解热镇痛药和中枢

关于解热镇痛药和中枢疼痛作用于身体的伤害性刺激,在脑内的反映保护性警觉机能许多疾病的常见症状剧烈疼痛使病人感觉痛苦危及生命血压降低，呼吸衰竭，甚至导致休克

第2页,共74页，2024年2月25日，星期天引言：解热镇痛药是一类使用较广的常见病、多发病用药。它们的化学结构类型虽不相同，但都具有类似的药理作用，除苯胺类外都具有消炎、抗风湿作用，这类药物的镇痛作用一般认为是在外周神经。第五章解热镇痛药和镇痛药第3页,共74页，2024年2月25日，星期天不影响意识不干扰神经冲动的传导不影响触觉及听觉等对锐痛作用强镇痛药是一类对痛觉中枢有选择性抑制作用，使疼痛减轻或消除的药物。副反应较严重：成瘾性、耐受性及呼吸抑制，故又称为麻醉性镇痛药，临床控制使用“连续使用后易产生身体依赖性、能成瘾癖的药品”联合国国际麻醉药品管理局列为管制药物毒品（吗啡、可卡因、大麻…）第4页,共74页，2024年2月25日，星期天

珍爱生命，拒绝毒品毒品可刺激大脑皮层产生欣快感及视、听、触等幻觉用药后极短时间，可产生“毒瘾”大剂量使用则可刺激脊髓造成惊厥整个神经系统抑制呼吸衰竭而死亡第5页,共74页，2024年2月25日，星期天第五章解热镇痛药和镇痛药第一节解热镇痛药与非甾体消炎药解热镇痛药非甾体抗炎药第二节镇痛药吗啡及其衍生物合成镇痛药第6页,共74页，2024年2月25日，星期天第一节解热镇痛药与非甾体消炎药解热镇痛药能使发热病人的体温恢复正常，但对正常人的体温没有影响，这类药物还具有中等程度的镇痛作用，但其强度不及吗啡及合成代用品。

解热镇痛抗炎药：一类具有解热、镇痛作用，绝大多数还兼有抗炎抗风湿作用的药物。消炎镇痛、抗风湿作用显著的药物列为非甾体抗炎药（non-steroidalandanti-inflammatorydrugs,NSAIDs）甾体类抗炎药:糖皮质激素第7页,共74页，2024年2月25日，星期天发热病理：

内生热原性刺激物(病原体及其毒素/异性蛋白等)在下丘脑引起前列腺素PGs合成释放增加，PGs作为发热介质使体温调定点升高，引起发热。发热是人体的保护反应，故是许多疾病常见症状之一，可以这样说，发热是人体健康状况的一盏：“警灯”第8页,共74页，2024年2月25日，星期天疼痛病理：游离神经末梢一般认为是痛觉感受器，它是一种化学感受器，一些内源或外源性化学物质如组胺、5-羟色胺、缓激肽、前列腺素、钾离子、酸性或碱性物质等涂布于神经末梢即可引起疼痛反应。在组织受伤、局部发炎或过敏反应时，组织细胞内可生成并释放上述物质并产生痛觉。第9页,共74页，2024年2月25日，星期天解热镇痛药协同作用（—）组织胺、缓激肽、5-HT等释放PGs合成增加炎症病灶扩张血管、毛细血管通透性增加致痛扩张血管、毛细血管通透性增加、增加白细胞趋化、痛觉增敏炎症（红、肿、热、痛）第10页,共74页，2024年2月25日，星期天一、解热、镇痛、抗炎作用机制非甾体消炎药细胞膜磷脂磷酸脂酶A2

花生四烯酸(AA)

环氧合酶甾体抗炎药解热、镇痛药环内过氧化物(PGG2)COX第11页,共74页，2024年2月25日，星期天前列腺素(PGs)降解致热、致痛、致炎前列腺素（PGs）+氧自由基异构酶第12页,共74页，2024年2月25日，星期天1．解热作用内生致热原在下丘脑引起PGs合成释放增加，PGs作为发热介质使体温调定点升高，引起发热。非甾体抗炎药抑制下丘脑COX，阻断PGs的合成，使体温调定点恢复正常。只能使发热者体温下降，但不能降至正常体温以下,另外对正常体温没有影响。解热镇痛药药理作用第13页,共74页，2024年2月25日，星期天2．镇痛作用组织损伤或炎症等引起致痛物质（缓激肽、组胺、5-HT、PGs等）释放增加，直接刺激痛觉感受器引起疼痛。PGs增敏痛觉，加重疼痛。非甾体抗炎药主要作用外周病变部位，抑制炎症时PGs的合成，减轻PGs的致痛作用及痛觉增敏作用。第14页,共74页，2024年2月25日，星期天3．抗炎作用PGs既是致痛物质，又是致炎物质，非甾体类抗炎药“NSAIDS”通过抑制PGs合成达到抗炎作用。各药的作用差异明显，苯胺类药物抗炎作用极弱。临床常用于风湿性和类风湿性骨关节的对症治疗，明显缓解炎症反应，不能根除病因。第15页,共74页，2024年2月25日，星期天※解热镇痛药药用机制选择性抑制了中枢花生四烯酸环氧酶的活性，阻断或减少前列腺素在丘脑下部的合成及抑制受损伤或发炎组织细胞前列腺素合成，降低由缓激肽一类物质引起的痛觉敏感性第16页,共74页，2024年2月25日，星期天※非甾体消炎药的药用机理主要针对胶原组织引发的感染，作用机理为选择性抑制花生四烯酸环氧酶来达到消炎抗风湿作用※镇痛药的药用机理作用于中枢神经系统，选择性抑制痛觉第17页,共74页，2024年2月25日，星期天2004年12月美国食品和药物管理局发表了一份关于慎重使用镇痛药的建议，其中包括选择性COX2抑制剂，因为有证据表明这类药物可诱发心血管事件。2004年9月，美国默沙东公司对外宣布将其治疗风湿性关节炎的王牌药物“万络”(罗非昔布）实施全球召回。第18页,共74页，2024年2月25日，星期天二、解热镇痛药分类：水杨酸类

乙酰苯胺类

吡唑酮类

第19页,共74页，2024年2月25日，星期天1、水杨酸类（1）水杨酸第20页,共74页，2024年2月25日，星期天1、解热镇痛作用较强，用于感冒发烧、肌肉痛等中度疼痛。2、抗炎抗风湿作用较强，抗风湿病的主要药物，但用药量已接近轻度中毒水平（每日口服3-5g），应监测血药浓度。控制急性风湿热疗效确切，是临床首选药之一。（2）※阿司匹林（乙酰水杨酸)

[药理作用及临床应用]第21页,共74页，2024年2月25日，星期天3．抗血栓小剂量阿司匹林，不可逆性抑制血小板COX，减少血小板中血栓素A2(TXA2)

合成而抑制血小板聚集。采用小剂量（75～150mg/d），预防血栓的形成，治疗心肌梗死等疾病。大剂量可能抑制血管壁中前列环素生成，易促进血小板聚集和血栓形成。第22页,共74页，2024年2月25日，星期天[不良反应]胃肠道反应上腹不适，恶心、呕吐及厌食。大剂量长期服用，可致胃溃疡或胃出血。口服诱发加重溃疡发作。餐后服用，同服抗酸药或选用阿司匹林肠溶片。第23页,共74页，2024年2月25日，星期天阿司匹林结构改造

在水杨酸结构中,羧酸基团是产生抗炎作用的重要基团,也是引起胃肠道刺激的主要官能团,降低羧酸的酸性,将它们制成盐的形式/酰胺形式/酯形式第24页,共74页，2024年2月25日，星期天赖氨匹林（冰速辛）

※阿司匹林铝解热镇痛作用与阿司匹林相似，但胃肠道刺激小。

※（卡巴匹林钙）阿司匹林钙脲1.成盐第25页,共74页，2024年2月25日，星期天※贝诺酯（扑炎痛）2.成酯第26页,共74页，2024年2月25日，星期天※可泰尔（阿司匹林愈创木酯）第27页,共74页，2024年2月25日，星期天乙水杨胺(止痛灵)

解热镇痛作用比阿司匹林强3.成酰胺第28页,共74页，2024年2月25日，星期天（3）其它

氟苯栁

二氟尼栁第29页,共74页，2024年2月25日，星期天水杨酸类构效关系：第30页,共74页，2024年2月25日，星期天2、苯胺类（退热冰）类退热冰※非那西丁※第31页,共74页，2024年2月25日，星期天3、吡唑酮类5-吡唑酮3，5-吡唑二酮

第32页,共74页，2024年2月25日，星期天5-吡唑酮类安替比林毒性大,停用氨基比林※安乃近

脑清片：氨基比林+咖啡因安痛定：氨基比林+非那西丁+苯巴比妥※为增大水溶性,在氨基比林分子中加入亚甲基磺酸钠第33页,共74页，2024年2月25日，星期天目前“重磅炸弹”级超级镇痛药：西乐葆（塞来可昔布）。COX-2抑制剂第34页,共74页，2024年2月25日，星期天三、解热镇痛药的合成※阿司匹林第35页,共74页，2024年2月25日，星期天※扑热息痛的合成[还原][重排]第36页,共74页，2024年2月25日，星期天※贝诺酯（扑炎痛）

＋第37页,共74页，2024年2月25日，星期天一、分类酸性药物：镇痛解热/抗风湿,适用范围广(1)3，5-吡唑烷二酮类

(3)邻氨基苯甲酸类衍生物(4)芳基烷酸衍生物碱性药物：镇痛,适用范围小炎痛喜康三、非甾体抗炎药(2)吲哚乙酸类(5)其它类型第38页,共74页，2024年2月25日，星期天3，5-吡唑二酮

㈠3，5-吡唑烷二酮类第39页,共74页，2024年2月25日，星期天保泰松具有良好的消炎镇痛作用，但其毒副作用较大。

第40页,共74页，2024年2月25日，星期天羟基保泰松（羟布宗）

为保泰松的代谢产物，也具有消炎抗风湿作用，且毒性较低，副作用小。第41页,共74页，2024年2月25日，星期天磺砒酮消炎抗风湿作用比保泰松弱，但具有较强的排除尿酸作用，用于治疗痛风及风湿性关节炎。γ-酮基保泰松既有消炎镇痛作用，也具有较好的尿酸排泄作用。第42页,共74页，2024年2月25日，星期天烯醇式是3，5-吡唑烷二酮抗炎的必要结构，即4位必须有一个H原子。

第43页,共74页，2024年2月25日，星期天（二）吲哚乙酸类1、药物的发展5-羟色胺（5-HT）（炎症致痛物质之一）

吲哚美辛（消炎痛）阿西美辛第44页,共74页，2024年2月25日，星期天舒林酸（前体药物）无活性代谢物（有活性）（长效消炎镇痛药）

顺式有效第45页,共74页，2024年2月25日，星期天2、吲哚乙酸类构效关系第46页,共74页，2024年2月25日，星期天（三）邻氨基苯甲酸类(灭酸类）衍生物

甲芬那酸（甲灭酸）氯芬那酸（抗风湿灵）：我国研制氟芬那酸（氟灭酸）甲氯芬那酸（氯灭酸）甲芬那酸、氯芬那酸解热镇痛抗炎作用不优于其他NSAIDs，且毒副作用明显，因此不作首选药。临床主要用作类风湿性关节炎、骨性关节炎的二线药物。第47页,共74页，2024年2月25日，星期天（四）芳基烷酸衍生物芳基乙酸类Ar=芳基或杂环芳基芳基丙酸类第48页,共74页，2024年2月25日，星期天1、药物发展4-异丁基苯乙酸

※布洛芬

第49页,共74页，2024年2月25日，星期天萘普生双氯芬酸（双氯灭痛）P474表19-1芳基丙酸类抗炎药第50页,共74页，2024年2月25日，星期天※布洛芬（ibuprofen）较强的解热、镇痛、抗炎作用，毒性低，故应用十分普遍。主要用于风湿及类风湿性关节炎，骨关节炎、强直性脊椎炎，神经炎、红斑狼疮、咽炎等。第51页,共74页，2024年2月25日，星期天乙酰氯Friedel-Crafts氯乙酸乙酯Darzen4-异丁基苯乙酮3-(4/-异丁基）-2,3-环氧丁酸乙酯2-(4/-异丁苯基）丙醛水解、脱羧重排第52页,共74页，2024年2月25日，星期天

吡罗昔康（炎痛喜康）：长效抗炎药解热、镇痛、抗炎抗风湿作用强。临床用于风湿性及类风湿性关节炎。主要优点是血浆t1/2长，可每日1次给药。主要不良反应是胃肠道反应，低剂量时发生率为20%，其无活性前体安吡昔康应用前景较好。（五）其它类第53页,共74页，2024年2月25日，星期天尼美舒利很强的解热镇痛抗炎作用，抗过敏、抗血小板聚集和抑制金属蛋白酶合成等作用。适用于“阿司匹林哮喘”者。可致肝损伤，限制了其使用。芬布芬：是以前体药物，具酮酸型结构，在体内代谢生产联苯乙酸而发挥药效，后者也是环氧酶的抑制剂。长效消炎药。抗炎作用介于吲哚美辛和阿司匹林之间。副作用较小，尤其胃肠道反应小。萘丁美酮：疗效与萘普生相同而胃肠道副反应小，是一长效药物。替尼达普：是近年来新上市的非甾类抗炎药，发展前景较好。酮咯酸：镇痛作用是阿司匹林的800倍。抗炎活性高于萘普生。无中枢神经系统和成瘾的毒性作用。可代替吗啡类麻醉性镇痛药，可治疗中度及剧烈疼痛。酮咯酸氨丁三醇(痛立克)。第54页,共74页，2024年2月25日，星期天抗痛风药痛风是体内嘌呤代谢紊乱所引起的一种疾病，由于血中尿酸过多，尿酸盐沉积于关节、结缔组织及肾脏，引起粒细胞浸润造成局部炎症和疼痛。次黄嘌呤黄嘌呤尿酸黄嘌呤氧化酶黄嘌呤氧化酶痛风与遗传因素有关，也与日常饮食环境有关，如植物蛋白摄入不足，海产品，动物蛋白摄入过多，啤酒过量等。第55页,共74页，2024年2月25日，星期天（一）抗痛风发作药：秋水仙碱、保泰松、吲哚美辛

痛风急性发作

（二）尿酸排泄剂：丙磺舒、黄吡酮、

Υ-酮基保泰松（三）尿酸合成阻断剂：别嘌醇（痛风宁）治本

主要药物治标，慢性痛风第56页,共74页，2024年2月25日，星期天别嘌醇使尿酸生成及排泄都减少。临床用于痛风和痛风性肾病。第57页,共74页，2024年2月25日，星期天丙磺舒丙磺舒抑制肾小管对尿酸的再吸收，增加尿酸排泄，可用于治疗慢性痛风。因无镇痛及消炎作用，故不适用于急性痛风。治疗初期，加重痛风，可多饮水并碱化尿液促进尿酸排泄。第58页,共74页，2024年2月25日，星期天秋水仙碱抑制急性发作时的粒细胞浸润，对急性痛风性关节炎有选择性消炎作用。对血中尿酸浓度及尿酸的排泄没有影响，对慢性痛风、一般性疼痛及其他类型关节炎无作用。第59页,共74页，2024年2月25日，星期天第二节镇痛药一、作用机制二、分类㈠吗啡及其衍生物㈡合成镇痛药三、阿片受体与阿片样物质

四、构效关系第60页,共74页，2024年2月25日，星期天一、作用机理神经中枢内的阿片受体；阿片受体至少包括μ、κ、δ三种亚型；强度μ>κ>δ吗啡为μ受体选择性激动剂；※阿片样物质定义：阿片生物碱类及其合成代用品等中枢作用镇痛药总称为阿片类药物第61页,共74页，2024年2月25日，星期天二、分类

㈠、吗啡及其衍生物阿片含吗啡9~17%

可待因0.3~4%蒂巴因0.1~0.8%都属于生物碱类第62页,共74页，2024年2月25日