肿瘤总体治疗新概念课件

胃肠肿瘤总体治疗

的概念与原那么

江苏省中医院消化系肿瘤外科

刘福坤

联合治疗的理论根底

肿瘤能否彻底治疗在于能否通过各种治疗方法成功地把残存的癌细胞完全切除或消灭从肿瘤的生物学特性和现代肿瘤外科的概念，除非很早期的癌，否那么难以到达此目的转移和复发是治疗失败的主要原因转移是肿瘤恶性的特点和本质，播散与转移是患者常见的致死原因所有的治疗手段未能杀灭全部的肿瘤细胞，或者已发生了转移实体癌中2/3患者在初诊时已发生了癌转移原发癌在形成的早期就会进入血液根治失败者，因原发灶不能控制者占40％微小转移灶不能控制者占60％癌症患者在诊断时约50％的病例存在微小转移灶，有的病种达100％我们的研究，大肠癌的阳性率为50％(40例)，胃癌阳性率达76％(80例)表1肿瘤开展过程与治疗

2.1肿瘤外科的生物学概念

①近远断端无癌残留②去除的淋巴结数应超过阳性淋巴结站数(D>n)③邻近结构中无肿瘤残留④完全杀灭脱落的癌细胞各种治疗方法的局限性

治疗方法的局限性免疫治疗通过提高机体免疫功能来抑制癌细胞的生长或杀灭癌细胞，只有残存癌细胞的量很少时才有效只有将各种治疗方法有机地结合起来，发挥各自的特长，建立有效的综合治疗措施，是提高疗效的关键临床上以外科为主的综合治疗方法，有外科与放疗、外科与化疗、外科与免疫化疗等联合治疗方法癌瘤的外科治疗可以认为是最常用的免疫治疗形式病人对肿瘤的免疫防御能力是有限的肿瘤在其生长中通过产生特异与非特异的免疫抑制，能逃防止疫攻击并促进其生长肿瘤不断脱落可溶性肿瘤相关抗原至血循环中，能够抑制淋巴细胞对癌细胞的破坏作用

一旦主要癌块被切除，机体免疫能力就可处理微小转移灶宿主防御能力能够破坏100万(106-107)到1000万个癌细胞，但对1亿(108)或更多的癌块那么作用不大癌细胞“工厂”免疫抑制因子免疫应答↓助长肿瘤生长对感染的敏感性↑脱落肿瘤抗原与抗肿瘤抗体结合抗原抗体复合物或游离抗原过剩淋巴细胞细胞毒性↓促进肿瘤生长封闭因子3.化疗在联合治疗中应用和进展

3.1肿瘤化学治疗的局限性

除细胞周期非特异性药物外，其他化疗药物对静止状态(dormantcells)或G0期细胞杀伤不大由于肿瘤细胞增殖期并不同步，因此在一个肿瘤群体内有不同增殖期的肿瘤细胞肿瘤生长呈Gompertzian曲线生长，开始肿瘤增殖细胞多呈指数生长，肿瘤到达一定体积，引起缺氧、缺血、坏死，增殖细胞数减少，倍增时间延长,曲线趋于平坦肿瘤呈指数生长时，较多细胞处于Ｓ期。生长缓慢时，较多细胞处于G1甚至G0期，对化疗更不敏感肿瘤越大，处于增殖期细胞比例越少，倍增时间越长，化疗效果也越差

化疗可使肿瘤细胞发生变异产生抗药性肿瘤越大，抗药细胞数也越多肿瘤细胞还具有产生交叉抗药性的能力由于一个实体瘤内细胞存在异质性，单一化疗药物或治疗手段只对其中某一亚群细胞有效，而对另一些细胞群体无效还有不同的转移癌可能对药物的敏感性不同，很多甚至对化疗全无反响

化疗药物的动力学遵循一级杀伤动力学规律，即某药每次杀伤细胞有一定百分比肿瘤的负荷量与化疗效果呈负相关1克(1cm3)实体瘤或109细胞，常用药物只能杀灭2-3个对数级(99%-99.9％)的细胞,此时体内仍残存106-107个细胞化疗在多数实体瘤中，只能使肿瘤缩小，而不能完全消灭，也即化疗可以延长病人的生存而一般不能获得治愈新辅助化疗的优点新辅助化疗优点

我们的治疗模式

静脉动脉口服门静脉体静脉局部或化疗介入化疗化疗化疗腹腔1周内1~2周

2—3周

3---4周内

确诊癌肿新辅助化疗重复化疗+生物治疗×6~8次图5箭头示贲门下高位小弯癌肿与图6经皮腹腔动脉DSA示胃左动脉分布异巨大溃疡常，肿瘤区血管染色明显新辅助治疗病例介绍1

图示介入治疗前胃体和胃窦部巨大癌肿，箭头所示为大的转移淋巴结图2次介入治疗后，CT平扫和增强扫描转移淋巴结明显，箭头示转移淋巴结和胃肿瘤明显缩小图切除全胃的标本，箭头图剖开的胃标本，箭头所所指处为去除下来淋巴结示为癌溃疡病例2切除之标本左图为介入治疗前胃体贲门部右图为二次介入治疗后肿瘤明缩小巨大肿瘤，腹主动脉前界限不清介入前介入前二次介入后第6天介入前二次介入后第6天贲门胃体示慢性溃疡伴坏死和周围粘膜水肿、纤维增生变性及炎细胞反响，上下切缘及切圈未见癌组织，小弯侧淋巴结〔0/2〕、大弯侧淋巴结〔0/5〕未见癌转移。化疗前后CT比较化疗后化疗前胃癌治疗临床结果

1诱导癌细胞凋亡2抑制癌细胞增殖3促进癌细胞的病理性坏死胃癌介入治疗后病理变化

图3胃癌介入治疗后示小动脉痉挛，血图4胃癌介入化疗后小血管内血栓管壁水肿，内增增厚，管腔狭窄形成，血管周围癌细胞变性、〔HE*200〕坏死〔HE*400〕

4联合免疫治疗的根底与原那么本世纪初Ehrlich提出免疫系统具有抗肿瘤作用.1971年Burnet正式提出免疫监视概念，认为机体免疫系统能够识别并通过细胞免疫机制破坏肿瘤细胞据估计正常人每天1014以上的细胞在复制，细胞突变率约10-7～10-5，这样推算每天每人有107～109细胞发生突变如果机体没有识别和去除这些细胞的能力，那么肿瘤的发生不堪设想

4.1肿瘤与免疫的关系肿瘤的发生、开展与机体免疫功能低下或受抑制相互因果。外科、放疗或(和)化疗不可能杀死每一个肿瘤细胞1983年Oldham提出生物反响调节治疗(biologicalresponsemodifier,BRM),肿瘤治疗的突破,只能依靠深入研究控制细胞生长的分子调控机制和基因治疗.

临床有许多现象说明肿瘤与免疫之间关系甚为密切先天性免疫缺陷或器官移植后长期应用免疫抑制剂者肿瘤发生率会增高儿童期免疫系统发育不够成熟，或老年期免疫功能减退者，肿瘤发生率也较其他年龄组高有些患者应用化疗药物后抑制免疫功能，并出现致突变和致癌作用，有时可诱发第二肿瘤

我们应用LAK、CD3AK细胞治疗，结果说明免疫化疗者CD3+、CD4+(T辅助细胞)明显增高，免疫功能改善明显。CD4+／CD8+比值增高，淋转率也由57.2±5.7％增至65.1±3.2％，T细胞克隆形成率由59±8.1升％至91±8.6％骨髓抑制现象不明显，未出现因血象低而影响化疗的现象

免疫治疗两种情况效果较好，①肿块很小的亚临床病人；②治疗时无明显病症的患者免疫治疗用于早期肿瘤，由于观察时间太长难以作出明确的结论晚期肿瘤应用免疫治疗荷瘤量大，可以暂时缓解一下病症，如消除胸腹水，提高精神状态，但难以产生明显的治疗效果单用免疫治疗只有少数敏感的肿瘤如肾癌、恶性黑色素等局部病人获得较好的缓解率。生物学疗法的剂量－效应曲线常呈钟型，剂量过高和过低均为降低效果

免疫活性细胞对癌细胞的杀伤是遵循0级动力学原那么，那么一定数量的免疫活性细胞可以杀灭一定数量的肿瘤细胞免疫疗法缺乏以控制较大量的癌细胞，而且一种免疫治疗不能对所有的癌细胞起作用目前尚缺乏明确判断免疫治疗疗效的可靠方法，肿瘤的免疫治疗仍有待深入研究4.2肿瘤免疫治疗的局限性

肿瘤与宿主相互影响，相互作用一方面肿瘤细胞具有抗原性、浸润性和转移性肿瘤为弱抗原，可产生大量肿瘤抗原抗体复合物和封闭因子，影响其治疗另一方面宿主具有综合免疫能力，应用治疗手段的及时性和合理性双方在较量中可以导致肿瘤的开展〔扩大、转移、死亡〕，相持〔稳定、带瘤生存〕或消灭〔治愈、自然消退〕的不同结局④对肿瘤不能切除或广泛转移者，滥用BMR并无益处⑤将BMR直接局部注入癌灶，邻近体腔其淋巴引流区，副作用小，疗效好⑥应用时必须因人因病选择治疗方案，严密观察临床反响和监测免疫指标，防止肿瘤的免疫促进和免疫抑制的副作用4.3肿瘤的免疫治疗肿瘤的免疫治疗是应用免疫学原理和方法,提高肿瘤细胞的免疫原性和对应细胞的敏感性激发、增强机体抗肿瘤免疫应答应用免疫效应细胞和分子配合机体免疫系统到达杀伤肿瘤、抑制肿瘤生长中医的“扶正〞治疗是免疫治疗的重要内容免疫治疗分主动和被动免疫疗法两类〔1〕特异性主动免疫：采用肿瘤细胞或其特异性抗原来免疫病人，使其产生或异性细胞免疫活性由于胃肠道肿瘤抗原有明显的异质性，使胃癌、肠癌疫苗应用陷入困境。⑵特异性被动免疫：是用人癌细胞免疫动物〔羊、马、牛等〕然后用产生的抗血清治疗癌症患者应用单抗使化疗药物偶联作为治疗肿瘤的生物导弹的研究下方兴未艾,但尚未有实用价值。(3)过继免疫治疗:给肿瘤患者输入大量抗肿瘤的免疫效应细胞和细胞因子,如CD3AK,DC,LAK细胞,TIL细胞,骨髓干细胞等(4)肿瘤非特异性免治疗:通过增强肿瘤病人总体免功能来到达治疗目的第一代生物疗法第二代生物疗法第三代生物疗法化脓性链球菌及灵杆菌滤液治疗短小棒状杆菌、卡介苗、转移因子、免疫核糖核酸疗法抗肿瘤细胞素疗法抗肿瘤抗体疗法瘤苗疗