耐药管理和联合治疗

关于耐药管理和联合治疗HBV感染的转归急性HBV感染慢性HBV感染

成年期感染

5%~10%

肝硬化肝功能衰竭肝细胞癌

慢性乙型肝炎5年发生率12%~25%5年发生率5%~15%5年发生率20%~23%肝移植婴儿期感染85%~95%

第2页,共43页，2024年2月25日，星期天肝硬化发生的主要原因慢性乙肝（亚太地区的主要的原因）酒精性肝病及非酒精性脂肪性肝炎(NASH)慢性丙肝自身免疫性肝炎遗传性肝脏疾病药物、毒素和其他感染性疾病第3页,共43页，2024年2月25日，星期天

研究 国家/地区 样本量 随访 每年转化率 n (年) (%)

Kinoshita19811

日本 20

4.5 3.3Liaw19882

台湾 684

2.9 2.1HsuYS20023

台湾28392.6DeFranchis20034EASL————3慢性乙型肝炎进展至肝硬化的比例1.Kinoshitaetal.JInfectDis.1981Oct;144(4):303-62.LiawYFetal.Hepatology,1988,8:493-4963.HsuYSetal.Hepatology,2002,35:1522-15274.EASLInternationalConsensusConferenceonHepatitisBJHepatol.2003;39Suppl1:S3-25第4页,共43页，2024年2月25日，星期天慢性乙肝肝硬化发生的危险因素◆

HBVDNA负荷◆

HBeAg持续阳性◆

ALT水平高或反复波动◆嗜酒◆合并HDV、HCV、HIV感染◆性别第5页,共43页，2024年2月25日，星期天ChenCJetalJAMA2006;295:65IloejeUetalGastroenterology2006;130:678–686时序检验p<0.001N=3,774肝硬化累计发生率随访时间（年）基线HBVDNA水平，拷贝/毫升慢性乙肝肝硬化发生与血清HBVDNA水平密切相关第6页,共43页，2024年2月25日，星期天肝硬化疾病进展代偿肝硬化肝细胞癌死亡失代偿肝硬化5年病死率14-20%5年病死率70-86%每年发生率3%中国慢性乙肝防治指南2005EASLInternationalConsensusConferenceonHepatitisB.JHepatol，2003,39(Suppl):S3-S25第7页,共43页，2024年2月25日，星期天影响肝硬化恶化的因素年龄肝功能：白蛋白、胆红素门静脉高压：血小板、脾肿大HBVDNA载量RealdiG,etal.JHepatol,1994,21:656-66FattovichG,etal.AmJGastroenterol,2002,97:2886-95EvansAA,etal.JInfectDis,1997,176:845-50第8页,共43页，2024年2月25日，星期天MahmoodSetal.LiverInternational,2005;25:220-50.461HBV基因型0.334HBeAg(+)0.062ALT水平0.029HBVDAN水平与肝癌发生的相关性（P值）指标0.89Child’s分级一项对肝硬化患者随访7年的研究显示：

HBVDNA水平是乙肝肝硬化发生肝癌唯一的预测因子第9页,共43页，2024年2月25日，星期天

第10页,共43页，2024年2月25日，星期天关键是抗病毒治疗

!第11页,共43页，2024年2月25日，星期天SiAhmedetal.Hepatology2000;32:1078–88600500200150100500876543061218243036Lamivudine月数42病毒学突破PCRassayMMVMM/VVLMVL/MMVMM/VVLMVMVVCodon180Codon204Codon207MVVALT(U/L)HBVDNAlogcopies/mL临床学突破出现耐药的动态变化：基因型耐药、病毒学和临床学突破基因型耐药第12页,共43页，2024年2月25日，星期天贺普丁与安慰剂对照治疗慢性乙肝合并肝硬化患者3年:疾病进展情况YMDDmWildTypePlacebo5%13%21%LiawYFetal.NEnglJMed.2004;351:1521-1531第13页,共43页，2024年2月25日，星期天选用何种药物进行

挽救治疗?第14页,共43页，2024年2月25日，星期天HBV

抗病毒治疗:交叉耐药谱M204VV173LA181VM250V

L180MA184GS202IN236TM204ILAMADVETVLdTFTC第15页,共43页，2024年2月25日，星期天“换药”策略拉米夫定→阿德福韦第16页,共43页，2024年2月25日，星期天

PetersMGetal,

Gastroenterology2004;126:91-101贺维力单用或联用有效治疗YMDD变异患者*与lamivudine相比p<0.001ADV+LAM*(n=20)ADV(n=19)*LAM(n=19)治疗周数081624324048HBVDNA的改变(log10copies/mL)0.0-3.6-4.0第17页,共43页，2024年2月25日，星期天在拉米夫定耐药病人中贺维力单药治疗：ADV基因型耐药01020304048周96周18%Leeetal(n=57)25%Yeonetal(n=67)22%Fungetal(n=43)%ADV耐药病人50Fungetal,JHepatol2006,Yeonetal,Gut2006;

Leeetal,Hepatology2006;Chenetal,AntiviralTherapy200638%Chenetal(n=46)6.4%6.5%0%第18页,共43页，2024年2月25日，星期天“加药”策略拉米夫定+阿德福韦第19页,共43页，2024年2月25日，星期天拉米夫定耐药患者的管理:

加药还是换药?病例报告

(1)

Gilead数据库换药的人群前瞻性研究

(2)加药的人群前瞻性研究

(3)大规模的多中心研究

(4)随机对照研究

(5)1)Angusetal,Gastroenteroloy2003,Villeneuveetal,JHepatol2003;2)Fungetal,JHepatol2006,Yeonetal,Gut2006;Leeetal,Hepatology2006,Chenetal,AntiviralTherapy2006;3)Benhamouetal,JHepatol2006,Lamperticoetal,Hepatology2005;4)ADV-AISFmulticenterstudyAASLD2006;5)Raptietal,Hepatology2007第20页,共43页，2024年2月25日，星期天MonthsADV单药出现病毒学突破的病人2732682562252011586130%6%P<0.001ADV+LAM255238223213200177103ADV耐药病人2292252171941791465716%0%P<0.001ADV单药ADV+LAM242227214205200174923年中病毒学突破*和阿德福韦耐药**的累积可能性与治疗期间最低点相比HBVDNA反弹>1log**出现病毒学突破病人中N236T或A181T-V的情况Patientsstillatrisk病毒学突破*病毒学突破*和ADV耐药**LamperticoPfortheAISFADVStudyGroup,AASLD2006第21页,共43页，2024年2月25日，星期天治疗年份

(1)

病毒学应答 1 2 3 4 (n=145) (n=112) (n=78) (n=39) HBV-DNA检测阴性

(2) 86(61%) 78(70%) 62(79%) 32(82%)

病毒学突破

(3) 0 0 0 0 ADV基因型耐药

(4) 0 0 0 0

Lamperticoetal,Gastroenterology2007,inpress(1)Medianfollow-up:42months(range12-76)(2)LLQ:1.5logcopies/ml(35cp/ml)(3)>1logHBV-DNAcomparedtoontreatmentnadir,testedevery3months(4)rtN236TandrtA181VbyINNOLiPAV2assay贺普丁+贺维力联合治疗145例拉米夫定耐药患者3-4年:病毒学应答和ADV耐药第22页,共43页，2024年2月25日，星期天拉米夫定耐药患者的管理:

加药还是换药?病例报告

(1)

Gilead数据库换药的人群前瞻性研究

(2)加药的人群前瞻性研究

(3)大规模的多中心研究

(4)随机对照研究

(5)1)Angusetal,Gastroenteroloy2003,Villeneuveetal,JHepatol2003;2)Fungetal,JHepatol2006,Yeonetal,Gut2006;Leeetal,Hepatology2006,Chenetal,AntiviralTherapy2006;3)Benhamouetal,JHepatol2006,Lamperticoetal,Hepatology2005;4)ADV-AISFmulticenterstudyAASLD2006;5)Raptietal,Hepatology2007贺普丁+贺维力策略第23页,共43页，2024年2月25日，星期天挽救性治疗的时机?第24页,共43页，2024年2月25日，星期天PCR杂交ALTHBVDNA病毒学突破临床耐药突破病毒学生化学612月数病毒学突破早于临床耐药Santantonioetal,2002第25页,共43页，2024年2月25日，星期天贺普丁加用贺维力治疗拉米夫定耐药患者:

基线低的应答好于基线高的应答LamperticoPetal.

Hepatology

2005;42:1414–19.月数无法检测到HBVDNA的病人数3-6logHBV-DNA6-8logHBV-DNA>8logHBVDNAp<0.0001仍有危险的病人数2831322214106131211914000561009440230临床学耐药病毒学突破第26页,共43页，2024年2月25日，星期天******治疗的月数ALT正常的病人(%)*p<0.001,**p<0.01Lamperticoetal.,Hepatology

2005;42:1414-1419贺普丁加用贺维力治疗拉米夫定耐药患者:生化学应答第27页,共43页，2024年2月25日，星期天ADV10mg/天月HBV-DNA(log)ALT 150 4025272522 30252026IgManti-HBc0.350.150.050.050.050.050.050.05LLQLAM100mg/天拉米夫定耐药的管理:早期“加药”

策略Lamperticoetal,AASLD2005第28页,共43页，2024年2月25日，星期天020406080100LAM±ADV治疗LAM耐药cli(2001-2003)LAM±ADV治疗LAM耐药vbk(2004-2005)35%LAM单药(1996-2001)对LAM+ADV治疗反应者LAM单药治疗反应者100%HBVDNA<3.3logcp/ml的病人比例治疗失败83%LamperticoP.EASL2006,Abstract85.贺普丁+贺维力按需联合治疗HBeAg(-)患者

5年HBVDNA检测阴性比例

第29页,共43页，2024年2月25日，星期天过去:晚期挽救对出现临床学突破的病人采取序贯单药治疗的挽救性治疗方案目前策略：早期挽救对出现病毒学突破的病人采用“加药”的挽救性方案（使用没有交叉耐药性的药物）:3年的贺普丁和贺维力联合治疗可控制大多数患者的病毒复制未来策略：预防/延迟耐药的出现很早期的加药治疗vs

初治联合治疗治疗成本VS耐药成本

VS顺应性长期终点（疗效和安全性）拉米夫定耐药的管理结论第30页,共43页，2024年2月25日，星期天拉米夫定耐药的失代偿性肝硬化

患者的贺维力挽救性治疗第31页,共43页，2024年2月25日，星期天在等候名单上的移植前病人n=226

移植后复发病人n=245LAM-耐药n=461Schiff,2007.移植(43%)恶化从名单中去除(18%)Rescued(39%)拉米夫定耐药失代偿性肝硬化病人贺维力国际研究GS-98-435移植前ADV挽救性治疗第32页,共43页，2024年2月25日，星期天RocheAmplicorMonitorPCRLLQ<1,000copies/mL贺维力用于拉米夫定耐药失代偿慢性乙肝病人的挽救治疗

贺维力国际研究GS-98-435Schiff,2007.第33页,共43页，2024年2月25日，星期天

原位肝移植前

累积病人比例a周:基线12243648607284961081201321440.00.10.20.30.40.50.60.70.80.91.0累积病人比例0.00.10.20.30.40.50.60.70.80.91.0Schiff,2007.未经治疗的历史对照DeJonghetal,199214%贺维力用于拉米夫定耐药失代偿慢性乙肝病人的挽救治疗

生存率的改善第34页,共43页，2024年2月25日，星期天等候名单上的移植前病人N=226

移植后复发N=245拉米夫定耐药N=461Schiff,2007移植(43%)恶化

从名单中去除(18%)挽救性治疗(39%)移植后ADV挽救性治疗移植后拉米夫定耐药慢性乙肝的治疗国际研究GS-98-435第35页,共43页，2024年2月25日，星期天(1)病毒学应答Schiff,EASL,2006.移植后拉米夫定耐药慢性乙肝的治疗贺维力挽救治疗研究

GS-98-435第36页,共43页，2024年2月25日，星期天21％的病人肌酐上升>0.5mg/dL所有人都同时使用其它肾毒性药物ADV

减量仅一名病人停药

a.Kaplan-MeierEstimates

累积病人比例a周数:基线12243648607284961081201321440.00.10.20.30.40.50.60.70.80.91