阿莫西林克拉维酸钾薄膜衣片的研制

阿莫西林克拉维酸钾薄膜衣片的研制阿莫西林克拉维酸钾（AMC）为广谱抗生素与酶抑制剂的复合制剂,临床广泛应用于敏感菌引发的上、下呼吸道感染、泌尿系统感染以及皮肤和软组织感染等。本课题所用参比制剂是由英国葛兰素史克（GSK）公司研制开发的阿莫西林克拉维酸钾片（2:1）,规格为0.375g,该产品非常稳定,在生产和储存过程中杂质含量并未明显增加,目前在国外临床上广泛应用。目前该原研制剂未在中国上市,而国内大部分厂家生产的同种药品稳定性差,储存一段时间后杂质含量明显增加,药品质量有待提高。本课题旨在研究不同处方和工艺,制备一种阿莫西林克拉维酸钾薄膜衣片,进行体内外试验和质量考察,以期符合质量控制要求并在体内外和参比制剂一致。第一部分阿莫西林克拉维酸钾薄膜衣片处方工艺研究目的:筛选阿莫西林克拉维酸钾薄膜衣片的最优处方和工艺,使其体外溶出曲线与原研相似。方法:将阿莫西林、克拉维酸钾的原料药与适宜辅料混合均匀,经干法制粒后,压制阿莫西林克拉维酸钾片芯。在已有片芯基础上,使用高效包衣机包备一层薄膜衣,最终得到成品片剂。以溶出度为评价指标,筛选最优的处方,并确定最优的包衣增重。结果:根据处方筛选,确定阿莫西林克拉维酸钾片芯的最优处方为:阿莫西林250mg克拉维酸125mg微晶纤维素230mg交联聚维酮30mg微粉硅胶（内加）10mg硬脂酸镁（外加）2mg干法制粒最佳参数:挤压压力为15kg/cm²,送料速度为9¹0rpm,挤压转速为12rpm,过16目筛网,取16⁴0目之间的颗粒进行压片。压片参数:理论片重为695mg,控制在680⁷10mg,采用Φ16*8mm胶囊型冲压制,硬度为17²3kg/cm²。薄膜层包衣处方:片芯200g欧巴代10g以100mL水为溶剂,包衣增重约为3%包衣工艺的最佳参数:进风温度65oC锅体温度35⁴0oC锅体转速7rpm包衣液泵速2⁴rpm喷雾压力1kg风机转速1800rpm结论:阿莫西林克拉维酸钾薄膜衣片的制备过程工艺简单可行,重现性良好,自制制剂体外溶出曲线与参比制剂具有相似性。第二部分阿莫西林克拉维酸钾薄膜衣片的质量研究目的:对自制阿莫西林克拉维酸钾薄膜衣片进行质量控制研究,确保其安全有效和质量可控。方法:建立HPLC法测定自制阿莫西林克拉维酸钾薄膜衣片含量的方法,用HPLC法、荧光分光光度法和GC法等测定自制制剂中聚合物、脂肪胺杂质以及有关物质的含量。结果:建立了HPLC法测定阿莫西林克拉维酸钾薄膜衣片中主药的含量,方法学考察结果显示专属性、线性关系、精密度、重复性和回收率均良好。对制剂中的聚合物、脂肪胺杂质以及有关物质进行考察,结果均符合限定要求。结论:建立的阿莫西林和克拉维酸含量测定方法操作简便,耐用性好,三批自制制剂的含量测定均符合要求并且含量均匀。自制制剂中聚合物、脂肪胺杂质以及有关物质质量可控,符合规定限度。第三部分阿莫西林克拉维酸钾薄膜衣片的稳定性研究目的:研究自制制剂在温度、湿度和光线的影响下随时间的变化规律,为药品的生产、包装形式及贮存条件等提供依据。方法:以制剂外观、主药含量和有关物质含量为考察指标,进行影响因素试验和加速试验来考察制剂的稳定性。结果:制剂于高温60oC下放置10天时不稳定,而在40oC条件下各考察项目符合要求;制剂在90%和75%的高湿环境下放置10天均不稳定,说明本品对湿度非常敏感;制剂在强光4500Lx条件下放置10天,各考察项目均符合要求。加速试验六个月测定结果表明按原研制剂包装条件包装,自制制剂的各项考察项目比较稳定。结论:制剂容易受高湿和高温影响,因此在储存样品时要注意防潮,避免置于高温环境中。第四部分阿莫西林克拉维酸钾薄膜衣片体内药动学研究目的:研究阿莫西林克拉维酸钾薄膜衣片自制制剂与参比制剂在Beagle犬中的生物等效性。方法:以Beagle犬为试验动物,建立HPLC法测定血浆中阿莫西林和克拉维酸的含量方法学。采用两制剂双周期交叉设计进行药物动力学试验,记录并绘制两种制剂的药-时曲线。最后利用DAS软件计算药动学参数,利用3P97软件进行生物等效性分析。结果:建立了HPLC法测定血浆中阿莫西林克拉维酸钾含量方法学,血样预处理简单,具有很好的可行性。自制制剂和参比制剂中阿莫西林的AUC_0→∞分别为（30.422±1.347）和（31.526±1.181）mg/L*h,C_max分别为（11.425±0.568）和（11.6±0.517）μg/mL,T_max分别为（1.417±0.204）和（1.583±0.204）h;克拉维酸的AUC_0→∞分别为（24.881±0.673）和（26.688±0.949）mg/L*h,C_max分别为（11.31±0.584）和（11.093±0.514）μg/mL,T_max分别为（1.167±0.258）和（1.083±0.204）h。参比制剂与供试制剂中阿莫西林和克拉维酸的AUC_0-∞和C_max对数比值的90%可信区间均在80%¹25%置信区间内;ln(AUC_0-∞)和ln(C<sub