(2)-1.2 药物化学的起源和发展

第二节药物化学的起源与发展

人类应用动物、植物和矿物等天然产品防治疾病的历史，可追溯至数千年前。但作为一门科学，却始于19世纪，当时统称作药物学，包罗了现今的药物化学、药理学和药剂学等内容。百多年来，随着人类社会的进步和自然科学的发展，上述的内容逐渐从药物学中独立出来，药物化学成为一门独立的、有特定研究范围的基础应用学科。药物研究与开发的历史，是一个由粗到精、由盲目到自觉、由经验性的试验到科学的合理设计的过程。大致可区分为3个阶段：发现阶段（discovery)，发展阶段(development)和设计阶段(design)。药物化学发展的3个阶段发现阶段发展阶段设计阶段Discovery(---1930)Development(1932---1960)Design(1960---)发现阶段—Discovery(---1930)1公元1～2世纪，神农尝百草神农氏，也就是炎帝，系传说中的农业和医药的发明者。炎帝神农氏跋山涉水，行遍三湘大地，尝遍百草，了解百草之平毒寒温之药性。神农在尝百草的过程中，识别了百草，发现了具有攻毒祛病、养生保健的中药。神农本草经记载了365味中药，大多数至今仍在习用。相传神农氏最终因误尝断肠草而死。李时珍本草纲目是明朝伟大医药学家李时珍︿1518－1593年﹀以毕生精力，亲历实践，广收博采，实地考察，对本草学进行了全面的整理总结，历时27年编成。本草纲目共有52卷，载有药物1892种，其中载有新药374种，收集医方11096个，书中还绘制了1111幅精美的插图，是我国医药宝库中的一份珍贵遗产。是对16世纪以前中医药学的系统总结,被誉为“东方药物巨典”.对人类近代科学影响巨大。.

以天然产物为主的发现阶段

在欧洲，1769年，瑞典药师、化学家KWSchheels将酒石酸（酒石酸氢钾）转化为钙盐，再用硫酸水解制备成酒石酸，拉开了天然有机化学学的序幕。

1804~1806年，法国药师Derosne和德国药师FAWSerturner从鸦片中分离出吗啡，成为药物化学的开端。

20世纪50年代，从印度民间草药萝芙木中发现降血压活性成分利血平以及从降血糖草药长春花中发现抗癌成分长春花碱，兴起国际科学家从民间草药中研究生理活性成分的热潮。19世纪发现的具有药效的生物碱有10余种1817年，从吐根中提得吐根碱;1818年，从番木鳖中得到番木鳖碱;1820年，从金鸡纳树皮中分离出奎宁、辛可宁;从秋水仙种子中分离出秋水仙碱1821年，从咖啡豆中得到咖啡因;1828年，从烟草中提取出尼古丁;1832年，从鸦片中分离出那塞因与可待因;1856年，从古柯树叶中得到古柯碱;1871年，从山道年篙中得到山道年碱;1885年，从麻黄中提取出麻黄素和伪麻黄素。

发现阶段——合成药物的开始

19世纪，有机化学工业从无到有发展很快。人们在煤焦油中分离出苯、萘、蒽、甲苯、苯胺等一系列新的化合物。1856年，化学家帕金(W.H.Parkin1838-1907，英)以苯胺为原料合成了苯胺紫—第一个人工合成的染料。以后化学家又合成了一系列染料，发现了药物和香料。由于化学学科的发展，尤其是有机化学合成技术的发展，临床医学家开始从有机化合物中寻找对疾病有治疗作用的化合物，如用氯仿和乙醚作为全身麻醉药，水合氯醛作为镇静催眠药等都是这样典型的事例。由于有机合成化学为生物学实验提供了化合物基本的来源，人们在总结化合物生物活性的基础上提出了药效团的概念，指导人们开始有目的的药物合成研究。

19世纪末期发现了苯佐卡因、阿司匹林、氨替比林等一些化学合成药物。药物化学才逐渐形成一门重要的独立学科。Paul

Ehrlich

保罗·埃尔利希（德）是体液免疫的倡导者。由此认为抗体的形成是机体的一种免疫应答现象，主要是体液中产生了相应抗体，从而确立了体液免疫学说。他和梅契尼可夫以关于抗体形成的侧链学说共获1908年的诺贝尔生理和医学奖。通过构效关系的研究发现扑疟奎、阿的平等合成抗疟药。606抗病毒。进一步发展了对受体结合理论，认为在哺乳动物细胞中存在受体，药物与受体结合后才能发挥药效。

发展阶段大致是在20世纪30年代到60年代。其特点是合成药物的大量涌现，内源性生物活性物质的分离、测定和活性的确定，酶抑制剂的临床应用等，可称为药物发展的“黄金时期”。在20世纪20一60年代，几乎开发出了目前在使用的最重要药物。以合成药物为主的发展阶段—Development(1932---1960)2

非甾体抗炎药、甾体口服避孕药40-50‘s抗肿瘤药、抗病毒药、抗疟药、利尿药、抗菌防腐剂50-60‘s30-40's对氨基苯磺酰胺、磺胺类药物、青霉素筛选盲目性大60年代中期，沙利度安“反应停”事件导致研发费用增加。不对称碳原子，D-对映体有致畸作用，L-对映体安全。致畸，致癌，致突变60年代20世纪50年代以后，随着生物学科、医学的发展，人们对体内的代谢过程、身体调节系统、疾病的病理过程有了更多的认识和了解，对蛋白质、酶、受体、离子通道的性能和作用有了更深的研究。在此基础上发展起来了酶抑制剂、受体调控剂和离子通道调控剂类药物。设计阶段—Design(1960---)390‘s--60-70‘sβ受体阻滞剂H2受体拮抗剂

70-80‘s钙通道拮抗剂，前列腺素类，免疫调节剂和多种酶抑制剂80-90‘sACE抑制剂基因工程的介入，生物技术的发展，利用计算机辅助药物分子设计发现新药，组合化学得到发展，高通量筛选技术（HTS）QSAR

随着新药研究和发现速度的加快，所合成的新化合物分子数量增加，人们更加注重多构效关系总结和研究，希望从中找出某些规律性，来指导药物的设计和改进现药物。20世纪60年代对构效关系的研究，开始由简单的定性研究走上定量研究。在此基础上发展起来的定量构效关系（QuantitiveStructure-ActivityRelationshops,QSAR),是将化合物的结构信息、理化参数和生物活性进行分析计算，建立合理的数学模型，研究构-效之间的量变规律，为药物设计，先导化合物的结构优化和结构改造提供理论依据和指导。2D-QSAR1964年Hansch和Fujita提出了Hansch线性多元回归模型；Free和Wilson提出Free-Wilson加和模型；1976年Kier和Hall提出了分子连接指数的方法。这些模型所用的参数大多是由化合物二维结构测得，称为二维定量构效关系（2D-QSAR）

2D-QSAR的研究和应用加快了新药研究的速度和步伐。3D-QSAR

近年来，生命科学和计算机技术的进展，分子力学和量子化学向药学学科的渗透，X-衍射和核磁共振技术的发展，数