非孟德尔遗传

关于非孟德尔遗传第一节非孟德尔遗传现象非孟德尔遗传大体上包括4部分内容：母体效应（maternaleffect）剂量补偿效应（dosagecompensation）基因组印迹（genomicimprinting）核外遗传（extranuclearinheritance）第2页,共77页，2024年2月25日，星期天分类及区别母体效应、剂量补偿效应和基因组印迹3种非孟德尔遗传是细胞核染色体基因作用的结果。剂量补偿效应和基因组印迹也称为表遗传学（epigenetics）。核外遗传是指位于细胞质中线粒体、叶绿体、质体及其他细胞质微粒上的基因控制的遗传作用模式。第3页,共77页，2024年2月25日，星期天孟德尔遗传由孟德尔基因（遗传方式符合孟德尔定律）控制的性状，其正交和反交子代性状表现总是趋于一致，称为孟德尔遗传。如：豌豆的7对性状的遗传等第4页,共77页，2024年2月25日，星期天非孟德尔遗传正交和反交子代性状表现不一致，或只现父本性状（或只表现母本性状），或表现了双亲性状而不符合孟德尔遗传定律的基因比例，称为非孟德尔遗传。第5页,共77页，2024年2月25日，星期天母系遗传由核外基因控制的性状，其遗传方式不服从孟德尔定律，正交和反交子代性状总是表现母本性状的特征，称为母系遗传（maternalinheritance）。如：紫茉莉的母系遗传第6页,共77页，2024年2月25日，星期天第二节母体效应1924年，波意可特(A.E.Boycott)和代维(C.Diver)报道锥实螺螺壳表现“延迟”的孟德尔式遗传。斯图蒂文特(A.H.Stutevant)指出锥实螺螺壳的旋向由卵细胞质决定,因而是由母体的基因型所控制的,这是遗传学中发现的首例“母体效应”。第7页,共77页，2024年2月25日，星期天母性效应（maternaleffect）又称为母性影响，是指子代某一性状的表现由母体的核基因型或积累在卵子中的核基因的产物所决定，而不受本身基因型的支配，从而导致子代表型与母本表型相同的现象。第8页,共77页，2024年2月25日，星期天母体效应的分类一、短暂的母性影响欧洲麦粉蛾幼虫的肤色、成虫复眼颜色的遗传二、持久的母性影响椎实螺外壳旋转方向的遗传第9页,共77页，2024年2月25日，星期天一、麦粉蛾的遗传正反交效果不一致，不符合孟德尔定律的遗传模式。第10页,共77页，2024年2月25日，星期天二、椎实螺的遗传椎实螺是一种♀、♂同体的软体动物，每一个体又能同时产生卵子和精子，但一般通过异体受精进行繁殖。∴椎实螺即可进行异体杂交、又可单独进行个体的自体受精。椎实螺外壳的旋转方向有左旋和右旋之分，属于一对相对性状。第11页,共77页，2024年2月25日，星期天第12页,共77页，2024年2月25日，星期天原因：椎实螺外壳旋转方向是由受精卵分裂时纺锤体分裂方向决定的，并由受精前的母体基因型决定。右旋──受精卵纺锤体向中线右侧分裂；左旋──受精卵纺锤体向中线左侧分裂。∴母体基因型→→受精卵纺锤体分裂方向→→椎实螺外壳旋转方向。第13页,共77页，2024年2月25日，星期天是由受精前母体卵细胞状态决定子代性状的，也称为前定作用或延迟遗传，是细胞核遗传。短暂的母性影响——只影响子代个体的幼龄期；持久的母性影响——影响子代个体终身。第14页,共77页，2024年2月25日，星期天第三节剂量补偿效应真核生物的异染色质高度凝聚，不具转录活性。在哺乳动物中，细胞质中的某些调节因子能使两条X染色体中的一条异染色质化。只有一条X染色体具有活性，这样就使得雌、雄动物之间虽然X染色体的数量不同，但X染色体上基因产物的剂量是平衡的，这个过程就称为剂量补偿。第15页,共77页，2024年2月25日，星期天1949年，MurrayBarr首先在雌猫细胞核中观察到了高度凝聚的X染色体，而在雄猫中未发现这一现象。因此，将XX个体中失活的那条X染色体命名为巴氏小体（Barrbody)。第16页,共77页，2024年2月25日，星期天Stainedsexchromatininthenucleiofhumancellsshowingthefemale-indicativeBarrbody(brightspot)andthemale-indicativeYbody(brightspot)

第17页,共77页，2024年2月25日，星期天BarrbodyinepidermalspinouscelllayernuclearappendageinwhitebloodcellsLeft:Barrbody(arrows)intheepidermalspinouscelllayerRight:Nuclearappendage("drumstick")identifiedbyarrowinwhitebloodcells.(Reproduced,withpermission,fromGrumbachMM,BarrML:Cytologictestsofchromosomalsexinrelationtosexanomaliesinman.RecentProgHormRes1958:14:255.)第18页,共77页，2024年2月25日，星期天Xinactivationandthetortoiseshellcat第19页,共77页，2024年2月25日，星期天CalicocatX连锁的B基因控制黑色毛斑，b基因控制橙色毛皮。三色猫大多数是B和b基因的嵌合的雌性猫。患病的雄猫不能生育，有多余的X染色体(XXY，XXXY等)第20页,共77页，2024年2月25日，星期天XXXXY，Klinefelter’ssyndrome第21页,共77页，2024年2月25日，星期天XYYkaryotype第22页,共77页，2024年2月25日，星期天Downsyndrome第23页,共77页，2024年2月25日，星期天第四节基因组印迹或称亲本印迹（parentimprinting）是指基因组在传递遗传信息的过程中，通过基因组的化学修饰（DNA的甲基化；组蛋白的甲基化、乙酰化、磷酸化、泛素化等）而使基因或DNA片段被标识的过程。From：《Genomic

ImprintingMethodsandProtocols》第24页,共77页，2024年2月25日，星期天特点基因组印迹依靠单亲传递某种性状的遗传信息，被印迹的基因会随着其来自父源或母源而表现不同，即源自双亲的两个等位基因中一个不表达或表达很弱。不遵循孟德尔定律，是一种典型的非孟德尔遗传，正反交结果不同。第25页,共77页，2024年2月25日，星期天小鼠中发现的印迹基因及遗传模式基因遗传模式基因功能Igf2H19Igf2rInsulin-2GnasRasgrf1Peg3/Pw1其他……父系遗传母系遗传母系遗传父系遗传父系遗传父系遗传父系遗传类胰岛素生长因子2不翻译的RNA类胰岛素生长因子2受体胰岛素GaGTP交换蛋白NF-κB调节第26页,共77页，2024年2月25日，星期天Igf2基因突变导致矮小型小鼠的遗传正交Igf-2Igf-2Igf-2mIgf-2mIgf-2Igf-2Igf-2mIgf-2m反交♂♂♀♀正常小鼠矮小型小鼠矮小型小鼠矮小型小鼠正常小鼠正常小鼠Igf-2mIgf-2Igf-2Igf-2m第27页,共77页，2024年2月25日，星期天由正反交实验可以看出：①印迹基因的正反交结果不一致、不符合孟德尔定律②小鼠Igf-2基因总是母本来源的等位基因被印迹，父本来源的等位基因表达，因此是母本印迹③基因印迹使基因的表达受到抑制，导致被印迹的基因的生物功能的丧失。第28页,共77页，2024年2月25日，星期天基因印迹过程的三个阶段1、印迹的形成印迹形成于成熟配子，并持续到出生后。2、印记的维持3、印记的去除印记的去除过程是发生在原始生殖细胞的早期阶段。第29页,共77页，2024年2月25日，星期天印迹维持基因印迹过程的三个阶段Igf-2mIgf-2Igf-2mIgf-2合子囊胚受精印迹去除印迹形成第30页,共77页，2024年2月25日，星期天基因组印迹的机制配子在形成过程中，DNA产生的甲基化、核组蛋白产生的乙酰化、磷酸化和泛素化等修饰，使基因的表达模式发生了改变。如：DNA甲基化修饰可阻止基因的转录。第31页,共77页，2024年2月25日，星期天“臃肿的年轻人”狄更斯小说《匹克威克外传》书中描述过一个肥胖、红光满面但又常处于困倦状态的男孩，后来这孩子又被形容成“臃肿的年轻人”，其胃口如蟒蛇般大……第32页,共77页，2024年2月25日，星期天普拉德－威利综合症（PWS）狄更斯所描绘的肥胖、臃肿、嗜睡、好吃等行为特征与1956年普拉德和威利医生撰文描述的甚为相似——一群小个子肥胖孩子，外生殖器发育不良，脊柱侧弯，婴儿期因肌张力低下常需人工喂养，生长迟缓。1972年，此病被正式命名为普拉德－威利综合症（PWS）。据国外统计，PWS的发病率约为1/15,000第33页,共77页，2024年2月25日，星期天“一个学习差的小个子肥胖儿童”中山医学院医学遗传学研究室接待了一位由附属医院儿科介绍来的病人，临床医生怀疑其为PWS。患者母亲介绍：她的儿子现年8岁半，读小学一年级，学习非常差，各科成绩总是班上的倒数第一名，吃的多，个子矮胖、严重超重。这位母亲多年来一直觉得自己的儿子智力明显落后，近几年带着儿子到处求医，一直没有明确诊断。第34页,共77页，2024年2月25日，星期天经过询问还得知，患儿出生后哭声微弱，无力吸食母亲的奶水，是靠人工辅助喂养长大的，生长发育较同龄儿童慢，但到两三岁后，胃口奇佳，食量大增过度肥胖，个子却较矮小。对患儿进行了基本体格检查，发现有隐睾，阴茎明显短小，讲话不够清晰，当被问及“1加1等于几”、“2加2等于几”时全部回答错误。家庭调查显示，患儿父母表现正常，非近亲结婚，家族中也没有类似症状的病人。最后，经特异的DNA单体型分析和甲基化特异性PCR检测，该患儿被确诊为缺失型普拉德－威利综合症。第35页,共77页，2024年2月25日，星期天Prader-Willipatient第36页,共77页，2024年2月25日，星期天Angelmanpatient

安格尔曼综合征病人以重度精神发育障碍、步态失调和发作性大笑为主要临床症状。第37页,共77页，2024年2月25日，星期天Prader-Willipatientandchromosome15q11-q13deletion1515

del(15)1011121421242610111214212426ASPW缺失第38页,共77页，2024年2月25日，星期天原因PWS是一种遗传性综合征，影响神经及内分泌系统患者最明显的病理特征是过度肥胖和不同程度的智力低下。少数严重智障或智力基本正常。后期并发症包括高血压、心血管病变及糖尿病。第39页,共77页，2024年2月25日，星期天原因至今已明确多种不同的分子缺陷均可导致PWS的发生如上述的15q11-q13缺失、该区域内印记中心突变以及母源15号染色体单亲二倍体（UPD）等。第40页,共77页，2024年2月25日，星期天PWS、AS产生的遗传机制AS基因为母本表达、父本印迹PW基因为为父本表达、母本印迹10111214212426ASPW10111214212426缺失第41页,共77页，2024年2月25日，星期天PWS、AS产生的遗传机制ASPWASPWASPWASPWASPWPWS综合征ASPWAS综合征PWS、AS综合征ASPW第42页,共77页，2024年2月25日，星期天表遗传学介绍Epigenetics:TheScienceOfChange

EnvironmentalHealthPerspectivesVolume114,Number3,March2006

第43页,共77页，2024年2月25日，星期天表遗传主要研究非DNA序列变化引起的可遗传的基因表达调控变化。染色质结构对基因表达的调控主要是通过DNA甲基化修饰和组蛋白翻译后修饰进行的。这些组蛋白修饰是位点特异性的，一起构成了所谓的“组蛋白密码”。Eccleston,A.,etal.,Epigenetics.Nature,2007.447(7143):p.395-395.Jenuwein,T.andC.D.Allis,Translatingthehistonecode.Science,2001.293(5532):p.1074-1080.第44页,共77页，2024年2月25日，星期天组蛋白修饰与基因调控组蛋白基因表达调控区域乙酰化增加与转录活化相关，而组蛋白甲基化基本发生在异染色质转录沉默区域，但是组蛋白H3K4的甲基化也经常发生在染色质转录活跃区域。与此相反的是，H3K9的甲基化通常会导致转录抑制，这种甲基化会抑制H3尾部几个赖氨酸的乙酰化，而H3K4的甲基化会促进H3的乙酰化。Wang,H.B.,etal.,PurificationandfunctionalcharacterizationofahistoneH3-lysine4-specificmethyltransferase.MolecularCell,2001.8(6):p.1207-1217.第45页,共77页，2024年2月25日，星期天OneEpigeneticMechanismforrepressingtranscription第46页,共77页，2024年2月25日，星期天Epigenome第47页,共77页，2024年2月25日，星期天a.Igf-2基因调控区突变与猪的育种父源表达的印迹基因Igf-2等对肌肉量有显著影响，只有来自父本的Igf-2基因才能在子代中表达。

CarineNezer等发现在猪的Igf-2位点一个G→A（相应于人Igf-2

基因第2外显子）的点突变可以影响猪的生长性能、瘦肉率和脂肪沉积。第48页,共77页，2024年2月25日，星期天

Anne-SophieVanLaere等发现，猪IGF2调节区的突变可以产生影响肌肉生长的QTL，并证明这个QTL是由IGF2第3内含子上的一个单碱基替代所形成的。由于这个突变出现在CpG岛（印迹基因的差异甲基化区域）上，会使印迹状态发生改变从而影响基因的表达调控。这个QTL对瘦肉率有15%~30%的影响，对背膘厚有10%~20%的影响第49页,共77页，2024年2月25日，星期天b.孤雌生殖的小鼠Femininepedigree.Kaguya,namedforafairy-talegirlfoundinabambooshoot,isthefirstmammalbornwithoutageneticcontributionfromsperm.第50页,共77页，2024年2月25日，星期天a,b,Parthenogeneticpupsatbirthwithnormalphenotypes.Ofthesethepupshowninagrewupanormaladultwithreproductivecompetence(seee),andthatinbwasusedforgeneexpressionanalysis.c,d,Growth-retardedparthenotesatday19.5ofgestation,whichdiedsoonafterthepupshownincandjustbeforethatind.第51页,共77页，2024年2月25日，星期天i,SchematicrepresentationoftheH19–Igf2locusinH19wt,H19D13(ref.10)andH19D3(ref.18)mutants.Onlymaternalallelesofeachmutantareshown.TheH19D13mutantmicewereusedinthepresentstudyandtheH19D3mutantswereusedinourpreviousmanuscript.TheEcoRIfragment(210kbto250basepairs)containsthedifferentiallymethylatedregion.h,GenotypeanalysisbyPCRshowingtheparthenotescontaininganngalleleinwhichtheH19genewasdeletedwiththeneocassetteandanfgalleleofthewildtype.第52页,共77页，2024年2月25日，星期天c.哺乳动物的表型突变现象1999年11月澳大利亚悉尼大学的MorganHD等利用基因型完全相同的小鼠进行自交实验,这种小鼠它们的基因型虽然相同,但其毛色却差异很大,从黄色到不同组合的杂色不等。实验发现,新生小鼠的毛色基本上与雌鼠一致,而与雄鼠关系不大。第53页,共77页，2024年2月25日，星期天黄色雌鼠后代的毛色多为黄色,杂色雌鼠的后代多为杂色,其表型分布完全不符合孟德尔遗传分离和自由组合规律。该研究小组发现,小鼠毛色的差异取决于一段调节基因片段的甲基化程度,该片段位于毛色控制基因agouti的上游。本实验结果表明,甲基化的DNA片段通过生殖细胞传给了后代,这一表型变化并没有改变DNA的序列。第54页,共77页，2024年2月25日，星期天Apupofadifferentcolor.SupplementationofmaternaldietwithgenisteinandothercompoundsinducedalterationsinDNAmethylationthatwerereflectedinoffspringcoatcolorchanges.

image:RandyJirtle第55页,共77页，2024年2月25日，星期天d.EpigeneticsandDifferentAspectsofLifeEnvironment-organisminteractionManelEsteller,directoroftheCancerEpigeneticsLaboratoryattheSpanishNationalCancerCenterinMadrid,andhiscolleaguesevaluated40pairsofidenticaltwins,ranginginagefrom3to74,andfoundastrikingtrend,describedinthe26July2005issueofProceedingsoftheNationalAcademyofSciences.YoungertwinpairsandthosewhosharedsimilarlifestylesandspentmoreyearstogetherhadverysimilarDNAmethylationandhistoneacetylationpatterns.Butoldertwins,especiallythosewhohaddifferentlifestylesandhadspentfeweryearsoftheirlivestogether,hadmuchdifferentpatternsinmanydifferenttissues,suchaslymphocytes,epithelialmouthcells,intra-abdominalfat,andselectedmuscles.第56页,共77页，2024年2月25日，星期天e.MaternalBehaviourandEpigeneticsAfemaleratcarryingoneofherpupsAfemaleratsucklingpups

第57页,共77页，2024年2月25日，星期天母性与表观遗传Thelicking,grooming,andnursingmethodsthatmotherratsusewiththeirpupscanaffectthelong-termbehavioroftheiroffspringAndthoseresultscanbetiedtochangesinDNAmethylationandhistoneacetylationataglucocorticoidreceptorgenepromoterinthepup’shippocampus.MosheSzyf,aprofessorinMcGillUniversity’sDepartmentofPharmacologyandTherapeuticsAugust2004issueofNatureNeuroscience第58页,共77页，2024年2月25日，星期天NeuroscienceMotheringstyleandmethylationSapolsky,R.M.,Motheringstyleandmethylation.NatNeurosci,2004.7(8):p.791-2.第59页,共77页，2024年2月25日，星期天Sapolsky,R.M.,Motheringstyleandmethylation.NatNeurosci,2004.7(8):p.791-2.Figure1Acascadebywhichaconstellationoftraitsintheadultratisinducedbythemotheringstyletowhichtheratwasexposedasapup.Motheringcharacterizedbyhighlevelsoflickingandgroomingproducestwointeractingpathwaysofchangesinthepup.Inthefirst,increasedserotonintoneinthehippocampusleadstoincreasedexpressionofthetranscriptionfactorNGF1-A.Inthesecond,thefirstexonoftheglucocorticoidreceptorgeneinthehippocampusisdemethylated,andthehistonessurroundingitareacetylated.TheresultisaglucocorticoidreceptorgenethatispermanentlymoreopentotranscriptionalactivationbyNGF1-A.Thisproduceshighernumbersofglucocorticoidreceptorsinthehippocampusoftheratasanadult,whichgivesrisetootherdistinctiveendocrineandbehavioralfeatures.第60页,共77页，2024年2月25日，星期天药物与母性的变化Theresearchersfoundthattheeffectsweren’twritteninstoneGivingthedrugtrichostatinAtoolderpupscouldhelpreversetheeffectsofpoormaternalcarereceivedwhentheywereyounger.SzyfalsodemonstratedthatgivingtheaminoacidL-methioninetoolderpupscouldnegatethebenefitsofhigh-qualitymaternalcarereceivedwhentheywereyounger.6June2003JournalofBiologicalChemistryandthe23November2005JournalofNeuroscience第61页,共77页，2024年2月25日，星期天f.环境污染与表遗传变化镍的表观遗传学效应人与动物的强致癌剂（肺癌与鼻咽癌）未表现致突变性或仅存在弱诱变性（非遗传毒性致癌剂）可诱发DNA甲基化和组蛋白H4的普遍去乙酰化可在核内选择性地结合异染色质（与组蛋白和非组蛋白结合）第62页,共77页，2024年2月25日，星期天砷暴露与表观遗传改变砷为常见污染物和人类致癌剂可诱发皮肤、肝脏、肺、膀胱和前列腺癌，其中肝脏是重要靶器官经典遗传毒性测试系统中不诱发点突变，但导致DNA大片段缺失其在体内代谢过程中被甲基化，使DNA甲基化的供体SAM（S-腺苷甲硫氨酸）含量降低，导致甲基化模式改变第63页,共77页，2024年2月25日，星期天g.环境雌激素的表观遗传学效应一、HSP90与DES的表观遗传学效应1、HSP90可以修饰若干基因的染色质构象（如：增加甲基转移酶SMYD3的活性）可倡导WNT信号系统的靶基因、雌激素受体（ER）靶基因的调控注：WNTs指导器官、组织的细胞行为和形成形成第64页,共77页，2024年2月25日，星期天DES的表观遗传学效应DES（二乙基乙烯雌酚）20世纪40~70年代，在美国广泛用于孕妇防范流产1971年，发现0.1%的雌性后代在青春期出现阴道明细胞腺癌，95%出现良性生殖道（器官）形成与功能异常被暴露的妇女随年龄增长而进入生殖器官癌症高发期，其患其他疾病的概率也出现增加趋势第65页,共77页，2024年2月25日，星期天DES被确认为：经