酒精性肝病诊断与治疗进展

关于酒精性肝病诊断与治疗进展概述酒精性肝病是长期大量饮酒所导致的肝脏疾病。初期通常表现为脂肪肝，进而可发展成酒精性肝炎、肝纤维化、肝硬化，严重酗酒时刻诱发广泛肝细胞坏死甚或肝功能衰竭；该病是我国常见的肝脏疾病之一，严重危害人民健康。第2页,共49页，2024年2月25日，星期天中国啤酒产销量连续五年居世界首位,中国的烈性酒消费占世界烈酒总消费量的23％，一举跃居世界最大的烈酒消费市场到2010年，中国居亚洲葡萄酒生产和消费量之冠。我国酒制品现状第3页,共49页，2024年2月25日，星期天酒精性肝病流行病学调查我国尚缺乏酒精性肝病的全国性大规模流行病学调查资料，但地区性流行病学调查显示，我国饮酒人群数量和酒精性肝病的患病率有上升趋势。华北地区流行病学调查显示，从上世纪80年代初到90年代初，嗜酒者在一般人群中的比例从O．21％升至14．3％；本世纪初，南方及中西部省份流行病学调查显示，饮酒人群增至30．9％一43．4％;2000年西安共调查各种职业人群3613人，不同职业人群饮酒率为31.1%，其中男性占90.1%，占男性群体52.2%，共检出各型ALD82人，占饮酒数的6.5%，其中酒精性脂肪肝78人，占6.1%。人群饮酒率显著高于东部。第4页,共49页，2024年2月25日，星期天酒精性肝病危险因素影响酒精性肝损伤进展或加重的因素较多，目前国内外研究已经发现的危险因素：饮酒量、饮酒年限、酒精饮料品种、饮酒方式、性别、种族、肥胖、肝炎病毒感染、遗传因素、营养状况；根据流行病学调查资料，酒精所造成的肝损伤有阈值效应，即达到一定饮酒量或饮酒年限，肝损害风险就会大大增加。然而，由于个体差异较大，也有研究显示饮酒与肝损害的剂量效应关系并不十分明确；酒精饮料多，但不同的酒精饮料对肝脏的损害是有差异；饮酒方式也是很重要的方面，空腹饮酒较伴有进餐的饮酒方式造成的肝损伤更大；第5页,共49页，2024年2月25日，星期天酒精性肝病危险因素女性对酒精介导的肝毒性更敏感，与男性相比，更小剂量和更短的饮酒期限就可能出现更重的酒精性肝病。饮用同等量的酒精饮料，男女血液中酒精水平明显有差异。种族、遗传以及个体差异也是酒精性肝病的重要危险因素。汉族人群中酒精性肝病易感基因乙醇脱氢酶(ADH)2、ADm和乙醛脱氢酶(ALDH)2的等位基因频率以及基因型分布不同于西方国家，可能是中国嗜酒人群和酒精性肝病的发病率低于西方国家的原因之一。并不是所有的饮酒者都会出现酒精性肝病，这只是发生在一小部分人群中，表明同一地区群体之间还存在着个体差异。第6页,共49页，2024年2月25日，星期天酒精性肝病病死率的上升与营养不良的程度相关。维生素A缺乏或维生素E水平的下降，也可能加重肝脏损害。富含多不饱和脂肪酸的饮食可促进酒精性肝病的进展，而饱和脂肪酸可对酒精性肝病起保护作用。肥胖或超重可增加酒精性肝病进展的风险。肝炎病毒感染与酒精对肝脏损害起协同作用，在肝炎病毒感染基础上饮酒，或在酒精性肝病基础上并发HBV或HCV感染，都可加速肝脏疾病的发生和发展。第7页,共49页，2024年2月25日，星期天脂肪肝、酒精性肝炎、肝硬化和肝癌第8页,共49页，2024年2月25日，星期天酒精性肝病发病机制乙醇及其代谢产物对肝脏损伤氧化应激和脂质过氧化免疫及炎症机制二次打击学说第9页,共49页，2024年2月25日，星期天代谢途径①10%酒精通过呼吸道、汗液排出；②90%左右的酒精是通过肝脏代谢的；第10页,共49页，2024年2月25日，星期天

乙醇及其代谢产物对肝脏损伤第11页,共49页，2024年2月25日，星期天氧化应激和脂质过氧化CYP2E1（细胞色素酶P450体系）是氧化应激的主要效应因素，CYP2E1在中央静脉周围高效表达，加上此区组织氧供不足，是酒精性肝病好发部位。CYP2E1抑制剂：马洛替酯可预防ALD的发生。过氧化产物：羟自由基（OH+）、超氧阴离子（O2-）、过氧化氢（H2O2）、羟乙基自由基等第12页,共49页，2024年2月25日，星期天免疫及炎症机制一：细胞因子与炎症介质二：库普弗细胞和内毒素的作用三：抗原加合物诱导的免疫反应第13页,共49页，2024年2月25日，星期天细胞因子与炎症介质TNFα、IL、TGF-β、TXA1/TXA2及其受体系统TNFα:内毒素所致肝损害关键介质。不仅介导内毒素多种生物学效应，且能诱生其他促炎性细胞因子协同作用。近年发现核因子（NF-κB）具有拮抗TNFα的作用。第14页,共49页，2024年2月25日，星期天IL（白介素）:IL1IL6：肝损伤急性期细胞因子IL8：中性粒细胞趋化因子，具有刺激中性粒细胞趋化和溶酶体释放作用TGF-β：诱导细胞外基质生产，抑制其降解，导致肝纤维化形成血栓素及其受体系统：调节肝窦微循环及增加细胞因子生产

第15页,共49页，2024年2月25日，星期天库普弗细胞和内毒素的作用：ALD炎症和纤维化细胞因子主要来源①肝细胞损伤后，发生凋亡和坏死，激活肝内库普弗细胞和血循环中单核细胞②内毒素也是一重要激活介质内毒素与库普弗细胞特异受体CD14及TOLL样受体结合激活该细胞，进而活化NF-κB及其他转录因子，进一步释放大量自由基、细胞因子和炎症介质第16页,共49页，2024年2月25日，星期天肝细胞肝细胞星状细胞肝窦内皮枯否细胞正常血流阻力的血窦腔肝细胞淋巴细胞浸润细胞外基质蛋白凋亡肝细胞活化枯否细胞血流阻力增加的血窦腔第17页,共49页，2024年2月25日，星期天抗原加合物诱导的免疫反应----乙醛加合物第18页,共49页，2024年2月25日，星期天

二次打击学说一次打击：氧化激增加活性氧等自由基和脂肪酸氧化障碍，导致脂肪肝形成二次打击：脂质过氧化导致脂肪肝进一步发展第19页,共49页，2024年2月25日，星期天酒精性肝病临床诊断标准1.有长期饮酒史，一般超过5年，折合乙醇量男性≥40g／d，女性≥20g／d，或2周内有大量饮酒史，折合乙醇量>80g／d。但应注意性别、遗传易感性等因素的影响。乙醇量(g)=饮酒量(1111)×乙醇含量(％)×O．8。2．临床症状为非特异性，可无症状，或有右上腹胀痛、食欲不振、乏力、体重减轻、黄疸等；随着病情加重，可有神经精神症状和蜘蛛痣、肝掌等表现。第20页,共49页，2024年2月25日，星期天3．血清AST(Ⅱ-2)、ALT(Ⅲ)、1-谷氨酰转肽酶(a叩)(Ⅱo)、TBil(Ⅲ)、Pr(Ⅲ)、平均红细胞容积(MCV)(Ⅱ-2)和缺糖转铁蛋白(cDT)(Ⅱ．2)等指标升高【22-25】。其中AST／ALT>2、GGT升高、McV升高为酒精性肝病的特点，而CDT测定虽然较特异但临床未常规开展。禁酒后这些指标可明显下降，通常4周内基本恢复正常(但GT恢复较慢)【26-27】(Ⅱ-2)，有助于诊断。4．肝脏超声检查或cT检查有典型表现5．排除嗜肝病毒现症感染以及药物、中毒性肝损伤和自身免疫性肝病等。符合第1—3项和第5项或第l、2、4项和第5项可诊断酒精性肝病；仅符合第l、2项和第5项可疑诊酒精性肝病。符合第1项，同时有病毒性肝炎现症感染证据者，可诊断为酒精性肝病伴病毒性肝炎。第21页,共49页，2024年2月25日，星期天符合酒精性肝病临床诊断标准者，其临床分型诊断如下：轻症酒精性肝病：肝脏生物化学指标、影像学和组织病理学检查基本正常或轻微异常。酒精性脂肪肝：影像学诊断符合脂肪肝标准，血清ALT、AsT或GGT可轻微异常。酒精性肝炎：是短期内肝细胞大量坏死引起的一组临床病理综合征，可发生于有或无肝硬化的基础上，主要表现为血清ALT、AsT升高和11Bil明显增高，可伴有发热、外周血中性粒细胞升高。重症酒精性肝炎是指酒精性肝炎患者出现肝衰竭的表现，如凝血机制障碍、黄疸、肝性脑病、急性肾衰竭、上消化道出血等，常伴有内毒素血症。酒精性肝硬化：有肝硬化的临床表现和血生物化学指标的改变。第22页,共49页，2024年2月25日，星期天影像学诊断标准影像学检查用于反映肝脏脂肪浸润的分布类型，粗略判断弥漫性脂肪肝的程度，以及是否存在肝硬化，但其不能区分单纯性脂肪肝与脂肪性肝炎，且难以检出<33％的肝细胞脂肪变。应注意弥漫性肝脏回声增强以及cT密度值降低也可见于其他慢性肝病。1．超声检查诊断：具备以下3项腹部超声表现中的2项者为弥漫性脂肪肝：(1)肝脏近场回声弥漫性增强，回声强于肾脏；(2)肝脏远场回声逐渐衰减；(3)肝内管道结构显示不清。2．CT检查诊断：弥漫性肝脏密度降低，肝脏／脾脏的cT比值<1。弥漫性肝脏密度降低，肝脏／脾脏CT比值<1．O但>O．7者为轻度；肝肜脾脏cT比值≤0．7但>0．5者为中度；肝脏／脾脏C11比值≤O．5者为重度。第23页,共49页，2024年2月25日，星期天中度脂肪肝第24页,共49页，2024年2月25日，星期天重度脂肪肝:肝脾CT值分别为17/62HU第25页,共49页，2024年2月25日，星期天酒精性肝硬化超声：①小结节性肝硬化，肝表面呈波纹状，肝内回声密度增强。肝内血管减少或显示不清②门脉高压征像：门脉＞13MM，胃左静脉4＞MMCT:①肝叶比例失调，左叶及尾叶增大。肝叶表面凹凸不平，边缘钝，肝裂增宽，肝实质未见再生结节。②门脉高压、脾大、腹水，静脉曲张等。③动态扫描及强化时间延迟时间增加。第26页,共49页，2024年2月25日，星期天肝硬化失代偿期期患者第27页,共49页，2024年2月25日，星期天弥漫性肝硬化伴腹水第28页,共49页，2024年2月25日，星期天肝硬化、HCC伴脾大第29页,共49页，2024年2月25日，星期天组织病理学诊断酒精性肝病病理学改变主要为大泡性或大泡性为主伴小泡性的混合性肝细胞脂肪变性。依据病变组织是否伴有炎症反应和纤维化，可分为：单纯性脂肪肝、酒精性肝炎肝纤维化肝硬化。第30页,共49页，2024年2月25日，星期天单纯性脂肪肝依据肝细胞脂肪变性占据所获取肝组织标本量的范围，分为4度（F0-4）：F0<5%肝细胞脂肪变；F15%-33%肝细胞脂肪变;F233%-66%肝细胞脂肪变；F366%-75%肝细胞脂肪变；F475%以上肝细胞脂肪变。第31页,共49页，2024年2月25日，星期天酒精性肝炎酒精性肝炎时肝脂肪变程度与单纯性脂肪肝一致分为4度（F0-4），依据炎症程度分为4级（G0-4）：G0无炎症；G1腺泡3带呈现少数气球样肝细胞，腺泡内散在个别点灶状坏死和中央静脉周围炎；G2腺泡3带明显气球样肝细胞，腺泡内点状坏死明显，出现Mallory小体，门管区轻度至中度炎症；G3腺泡3带广泛的气球样肝细胞，腺泡内点灶状坏死明显，出现Mallory小体和凋亡小体，门管区中度炎症和（或）门管区周围炎症；G4融合性坏死和（或）桥接会死；第32页,共49页，2024年2月25日，星期天肝纤维化依据纤维化的范围和形态，将肝纤维化分为4期(So～4)：S0：无纤维化；s1：腺泡3带局灶性或广泛的窦周／细胞周纤维化和中央静脉周围纤维化；s2：纤维化扩展到门管区，中央静脉周围硬化性玻璃样坏死，局灶性或广泛的门管区星芒状纤维化；S3：腺泡内广泛纤维化，局灶性或广泛的桥接纤维化；s4：肝硬化。第33页,共49页，2024年2月25日，星期天肝硬化肝小叶结构完全毁损，代之以假小叶形成和广泛纤维化，为小结节性肝硬化。根据纤维问隔有否界面性肝炎，分为活动性和静止性。第34页,共49页，2024年2月25日，星期天鉴别诊断非酒精性脂肪肝（NAFLD）.近年更强调AST/ALT比值，AST/ALT＞2应考虑ALD病毒性肝炎药物性肝炎中毒性肝损伤自身免疫性肝炎代谢性肝病第35页,共49页，2024年2月25日，星期天严重程度评价指标综合临床实验室指标（compositeclinicallaboratoryindex,CCLI）;Maddrey判别函数（discriminationfunction,DF）:4.6x(凝血酶原时间-对照值)+血清总胆红素（mg/dL）,当DF＞32，提示预后不良，2月内死亡率高达50%。Child-Pugh分级终末期肝病模型Glasgow酒精性肝炎评分（Glasgowalcoholichepatitisscore）第36页,共49页，2024年2月25日，星期天预后处于晚期、不可逆阶段的患者即使戒酒也不能改善预后。

急性酒精性肝炎患者通常在住院的最初几周恶化。可能需要1-6个月才能缓解，并且20％％~50％死亡。那些凝血酶原时间明显延长，对于肌肉注射维生素K无反应，血清胆红素超过20毫克者预后极差。酒精性肝炎即使戒酒缓解也很慢。

影响生存的因素包括年龄、饮酒量、AST:ALT比值和组织学及临床疾病的严重程度第37页,共49页，2024年2月25日，星期天酒精性肝病治疗进展戒酒营养支持药物治疗抗肝纤维化治疗并发症治疗肝移植第38页,共49页，2024年2月25日，星期天戒酒戒酒是治疗酒精性肝病的最重要的措施，戒酒过程中应注意防治戒断综合征。（包括酒精依赖者，神经精神症状的出现与戒酒有关，多呈现急性发作过程，常有四肢抖动及出汗等症状；严重者有戒酒性抽搐或癫痫样痉挛发作。第39页,共49页，2024年2月25日，星期天营养支持在戒酒基础上提供优质蛋白、高热量、低脂饮食，并注意补充维生素及叶酸等，必要时补充以支链氨基酸为主的复方氨基酸制剂。蛋白质1-1.5g/kg体重/天总热量=1.2-1.4X休息状态下能量消耗（30Kcal/kg体重）第40页,共49页，2024年2月25日，星期天药物治疗1对抗和改善乙醇代谢药物：美他多辛（维生素B6衍生物）2抗氧化剂：GSH前体药（GSHprodrugs):还原性GSH、S-腺苷甲硫氨酸、甜菜碱、N-乙酰半胱氨酸（NAC)、硫普罗宁维生素和微量元素:vitB、vitC、vitE硒、锌锰（SOD）辅酶Q抗氧化或脂质过氧化：熊去氧胆酸（UDCA）、磷脂酰胆碱、水飞蓟素、牛磺酸、L-肉碱、美他多辛、别嘌醇、钙通道阻滞剂、己酮可可碱第41页,共49页，2024年2月25日，星期天3

丙硫氧嘧啶:实验研究可以减轻ALD大鼠肝腺泡3区缺氧状态4

金属硫因蛋白：一种含较多半胱氨酸残基的蛋白质，参与体内微量元素调节，有清除氧自由基作用。5

抗内毒素药物：①抑制肠道细菌生长---乳果糖、双歧杆菌等②己酮可可碱---非选择性磷酸二酯酶抑制剂，能增加细胞内cAMP,有效改善血流动力学，清除氧自由基，抗纤维化，同时可抑制TNF-α基因转录，降低其下游效应因子水平。③抗TNF-α抗体④依那西普----一种TNF-α受体，可中和TNF-α第42页,共49页，2024年2月25日，星期天6

甘草酸制剂：具有抗炎、抗过敏、保护肝细胞膜稳定性、免疫调节、促吞噬细胞活性及抗纤维化作用。还可阻断NF-γB激活引起的各种细胞