创新药系列报告(四)-TCE双抗行业深度：结构设计映射临床疗效实体瘤适应症有所突破

正文目录一、TCE双：瘤伤机直，床据发充分 4TCE抗接活T细胞肿杀机直观 4血液瘤域款TCE抗市实瘤有突破 4二、从体例看TCE双抗计点 5从TCE双结出拆解终药响素 5案例1：进期款BCMATCE抗止发 6案例2：氏计款CD20TCE双针同适症 7三、临数对：TCE抗液中经，实瘤展成潜力 93.1BCMATCE双直竞争CAR-T，CD20TCE双抗成同液瘤应症93.2DLL3TCE双已交小胞癌市请 123.3PSMATCE双初临床得极据 14四、国相标的 14泽璟药三异抗体ZG006，有实体瘤破 15康诺：于有nTCE台发种抗 16百利恒全首创GNC特性体台 17智翔泰血肿布局TCE双抗 17五、风提示 19图表目录图1：TCE抗理图 4图2：获上且在售的TCE双抗 5图3：同CD3和小鼠型TCE双分布 5图4：不的抗术台 6图5：BiTE抗台 7图6：AMG701构与临前验 7图7：Mosunetuzumab构设计 8图8：Glofitamab结计 8图9：Teclistamab构计 9图10：BCMATCE与BCMACAR-T数比 10图11：对DLBCL的CD20抗床据比 11图12：Mosunetuzumab临床据 12图13：Tarlatamab结计 13图14：细肺适上Tarlatamab与DS-7300临数对比 13图15：JANX007初据对比 14图16：内TCE抗发管线 15图17：ZG006分设计 16图18：诺亚nTCE研发线 16图19：利恒特异抗技平台 17图20：GR1803用示意图 18一、一、TCE双抗：肿瘤杀伤机制直观，临床证据愈发充分TCE双抗直接激活T细胞，肿瘤杀伤机制直观T（TCellEngager，TCE）TCD3T肿瘤细胞，从而使T1：TCE资料来源：德泰生物、与单抗杀伤肿瘤细胞机制不同，TCE双抗杀伤肿瘤细胞的机制更加直接。单抗杀伤肿瘤细胞主要依靠ADCC作用、CDC效应与ADCP机制。ADCC指抗体的Fc端与NK细胞结合，NK细胞完成对肿瘤细胞的定向杀伤。CDC效应指抗体FabADCPFcTT细胞，进而完成TTCE双CD3TTCR-CD3TTTTCE双抗上市，实体瘤中亦有突破TCE双抗经过多年发展，在血液肿瘤领域已有成功成药上市。最早获批上市的双抗即为TCE双抗，2009年Catumaxomab获批治疗癌症腹水，后因安全性问题退市。2014年Blincyto（CD3xCD19）获批上市，适应症为急性淋巴细胞白血病（ALL）。2022年起，又有多款针对血液肿瘤的TCE双抗上市。Epcorit图2：获批上市且仍在销售的TCE双抗Epcorit药物Blinatumomab商品名研发企业安进靶点CD3xCD19适应症 上市急性淋巴细胞白MosunetumabLunsumio罗氏CD3xCD20TeclistamabTecvayli强生GlofitamabColum资料来源：FDA、TCE202312CD3xDLL3TarlatamabBLAFDASCLC。TarlatamabII二、从具体案例看TCE双抗设计要点 TCE双抗结构出发拆解最终成药影响因素从TCETCE双抗结构的一端由CD3抗体组成，负责连接TCD3的亲和力越高，理论上对TTTCD3HER2现高亲和力的CD3HER2+布，而当CD3图3：不同CD3亲和力的小鼠模型TCE双抗分布资料来源：MolecularCancerTherapeutics、TCEFcCD3TCE图4：不同的双抗技术平台资料来源：AntibodyTherapeutics、1BCMATCE双抗停止研发BCMATCEFcCD3安进的CD19TCE2014后管线内开发BCMA的TCEAMG420BiTE易弯曲的肽段连接子将两个单链抗体（ScFv）以串联的方式连接在一起。结构FcCD3抗2AMG42013RSCRSAMG420AMG420AMG701AMG420相比，AMG701Fc图5：BiTE双抗平台资料来源：AnnalsofHematology、AMG701BiTEFcCD3701ASH2020AMG701的I1mg6（165mg8％3级R4％，（2）（2％件是S（1％，腹泻（1％，疲劳（5％）和发烧（5％。严重的不良（29（13例CRS（7例CRS生率，安进停止了AMG701AMG701的升级过程说明了Fc要性，同时强结合设计的CD3图6：AMG701结构设计与临床前试验资料来源：BloodAdvances、2CD20TCE双抗针对不同适应症CD20TCE设计双抗结构。CD20TCEMosunetuzumab与针对弥漫性大BGlofitamabMosunetuzumab1+1IgG1Fab与肿瘤细胞表面的CD20FabT细胞表面的CD3Glofitamab2+1Fab可以与肿瘤细胞表面的CD20FabT细胞表面的CD32+1Mosunetuzumab图7：Mosunetuzumab结构设计资料来源：molecularcloud、图8：Glofitamab结构设计资料来源：NEJM、三、临床数据对比：三、临床数据对比：TCE双抗血液瘤中已经成药，实体瘤中展现成药潜力3.1BCMATCE双抗直接竞争CAR-T，CD20TCE双抗完成不同血液肿瘤适应症开拓近年来获批的TCE双抗主要针对血液肿瘤，其中强生的BCMATCE双抗针对末线的复发或难治性多发性骨髓瘤适应症已经于2022年获FDACD3BCMA图9：Teclistamab结构设计资料来源：ogkologos、BCMACAR-TAbecmaCarvyktiORR63%，mPFSmOS为18.3个月。安全性上在CRS等不良反应上显示出更温和的特点。图10：BCMATCE双抗与BCMACAR-T数据对比资料来源：NEJM、CD20TCEBEpcoritamabBGlofitamabEpcoritamab表现出的ORR68%；Glofitamab表ORR52%，mPFS4.9mOS图11：针对DLBCL的CD20双抗临床数据对比资料来源：NEJM、ASCO2023、针对滤泡性淋巴瘤的D0E双抗为sueuzmb0的R，mPFS17.918OS61%CRSGlofitamab。图12：Mosunetuzumab临床数据资料来源：theLancet、3.2DLL3TCE双抗已经递交小细胞肺癌上市申请TCE双抗在实体瘤中同样显示出成药潜力。实体瘤的肿瘤微环境浸润难度较大，因此CAR-T攻克实体瘤一直是待解决的难题，但TCE双抗可以通过结合肿瘤组织内T细胞的形式完成T细胞活化，进而完成实体瘤的治疗。20231213TCE的BLA进的HLEBiTEFc图13：Tarlatamab结构设计资料来源：NEJM、I01g和10g40%6个月。两组的mPFS4.93.9B7H3ADC（DS-7300）（TCE性允许的前提下，化疗甚至ADC后续均有和TCE双抗联用的潜力。药品临床试验适应症分组入组人数剂量用法前线治疗情况TarlatamabDeLLphi-301小细胞肺癌（sclc药品临床试验适应症分组入组人数剂量用法前线治疗情况TarlatamabDeLLphi-301小细胞肺癌（sclc）10mg组 100mg组100 88每两周静脉注射，10mg 每两周静脉注射，100mg2L，73%PD-1，96%DLL表达2L，70%PD-1，96%DLL表达DS-7300DS7300-A-J101小细胞肺癌（sclc）10mg组100Q3W，3.2mg/kg-16.0mg/kg2L，81.8%PD-1有效性ORRCRmDORmPFSmOS40% 32%1% 8%6个月DOR率58% 6个月DOR率61%4.9m 3.9m14.3m NE52%5%5.9m5.6m12.2m安全性（AnyGrade/3or4Grade）%anyAEsanyAEs中断使用anyAEs未继续使用anyGrade5TRAEsGrade5anyseriousAEs中性粒细胞减少Neutropenia细胞因子释放综合征CRSevent恶心贫血食欲下降Decreasedappetite便秘Constipation间质性肺炎ILD97/58 100/6431 457 75 00 059 7118/6 16/1049/0 61/67/0 28/5100/36.422.713.6105918/649/07/059.1/4.527.3/4.522.7/4.518.2/4.513.6/0资料来源：NEJM、JournalofThoracicOncology、3.3PSMATCE双抗初步临床获得积极数据20242JanuxTherapeutics公司公布PSMATCEJANX007列腺癌的初步临床数据。初步临床结果显示，83%的受试者在第一步剂量≥02gS50560gS02CRS在与其他PSMATCE图15：JANX007初步数据对比资料来源：JanuxTherapeutics官网、四、国内相关标的 TCETCE制研发企业研发项目靶点适应症最新进展泽璟制药ZG-006研发企业研发项目靶点适应症最新进展泽璟制药ZG-006DLL3/CD3晚期小细胞肺癌II期智翔金泰GR-1803BCMA/CD3多发性骨髓瘤I期康诺亚/诺诚建华CM-355CD20/CD3复发或难治性B细胞非霍奇金淋巴瘤II期康诺亚CM-336BCMA/CD3多发性骨髓瘤II期康诺亚CM-350GPC3/CD3晚期实体瘤II期百利天恒GNC-0354-1BB/PD-L1/ROR1/CD3复发/难治性血液系统恶性肿瘤II期百利天恒GNC-0384-1BB/CD19/PD-L1/CD3复发/难治性血液系统恶性肿瘤II期百利天恒GNC-0394-1BB/PD-L1/EGFR/CD3脑胶质瘤等I期博安生物BA-1202CEACAM5/CD3晚期实体瘤I期信达生物IBI-389Claudin18.2/CD3晚期恶性肿瘤I期君实生物JS-203CD20/CD3复发难治B细胞非霍奇金淋巴瘤I期百济神州/安进AMG-757DLL3/CD3小细胞肺癌III期百济神州/安进AMG-509STEAP1/CD3转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）I期北京绿竹K-193CD19/CD3难治性/复发性B细胞非霍奇金淋巴瘤I期岸迈生物EMB-07ROR1/CD3实体瘤I期岸迈生物EMB-06BCMA/CD3复发或难治性多发性骨髓瘤II期武汉友芝友M-802HER2/CD3HER2阳性晚期实体瘤I期武汉友芝友重组抗EpCAM和CD3人鼠嵌合双特异性抗体EpCAM/CD3晚期上皮性恶性实体瘤伴恶性腹水III期临床武汉友芝友M-701EpCAM/CD3恶性胸水Ib期/II期武汉友芝友重组抗CD38和CD3双特异性抗体CD38/CD3多发性骨髓瘤I期智康弘义BC-3448EGFR/CD3晚期实体瘤I期浙江时迈CMD-011GPC3/CD3晚期肝细胞癌II期浙江时迈SMET-12EGFR/CD3EGFR阳性晚期/转移性实体瘤II期再鼎医药REGN1979CD20/CD3复发或难治非霍奇金淋巴瘤患者II期新时代药业重组人源化抗CD19/CD3双特异性抗体CD19/CD3复发/难治B细胞恶性肿瘤I期新时代药业重组人源化抗BCMA/CD3双特异性抗体BCMA/CD3复发或难治性多发性骨髓瘤I期维立志博LBL-034GPRC5D/CD3复发/难治性多发性骨髓瘤II期维立志博LBL-033MUC16/CD3恶性肿瘤II期同润生物CN-201CD19/CD3B细胞急性淋巴细胞白血病II期天劢源和重组抗EpCAM-CD3抗体EpCAM/CD3EpCAM表达阳性的晚期实体瘤I期天广实MBS-314BCMA/GPRC5D/CD3复发或难治性多发性骨髓瘤II期天广实MBS-303CD20/CD3复发/难治性CD20阳性B细胞非霍奇金淋巴瘤II期齐鲁制药QLS-31905Claudin18.2/CD3Claudin18.2表达阳性的恶性肿瘤II期齐鲁制药QLS-32015GPRC5D/CD3多发性骨髓瘤I期齐鲁制药QLS-31904DLL1/DLL3/CD3晚期实体瘤患者I期泸州步长重组抗HER2/CD3人源化双特异性抗体HER2/CD3晚期实体瘤I期健能隆重组抗CD19m-CD3抗体CD19/CD3难治或者复发的前体B细胞急性淋巴细胞白血病I期嘉和生物GB-261CD20/CD3复发或难治性B细胞非霍奇金淋巴瘤II期惠和生物技术CC-312CD19/CD28/CD3复发或难治性B细胞非霍奇金淋巴瘤I期合肥天港TGI-6TAA/CD3不可切除的局部晚期或转移性实体瘤I期成都恩沐1A46CD19/CD28/CD3B细胞血液恶性肿瘤II期爱思迈EX-101HER2/CD3HER2阳性晚期实体瘤I期爱思迈EX-103CD20/CD3复发或难治CD20阳性非霍奇金淋巴瘤I期资料来源：药融云、