骨质疏松规范药物治疗

关于骨质疏松规范药物治疗200409072骨质疏松症

正常骨

骨质疏松症TheNIHConsensusDevelopmentPanelonOsteoporosisPrevention,Diagnosis,andTherapy.JAMA285:785-795,2001第2页,共87页，2024年2月25日，星期天200409073

约

三分之一50岁以上的中国妇女有脊椎部位的骨质疏松1,2。1.Hoetal.Maturitas1999:32;171-82.LiNHetal,ChinMedJ2002;115（5）:773-5流行病学研究第3页,共87页，2024年2月25日，星期天200409074中国骨质疏松发病率YrLiNHetal,ChinMedJ2002;115（5）:773-5%腰椎BMD（-2.5SD）第4页,共87页，2024年2月25日，星期天200409075中国骨质疏松髋骨骨折发病率LiNHetal,ChinMedJ2002;115（5）:773-5男女12.87.914.93522.662.10.4股骨颈骨折发病率年龄%第5页,共87页，2024年2月25日，星期天200409076骨折后死亡危险增加CauleyJA,etal.OsteoporosInt.2000;11:556-61.AnySymptomaticAge-AdjustedRelativeRisk(95%CI)0.01.02.05.016.0Non-spineOtherForearmSpineHip10.06.78.6第6页,共87页，2024年2月25日，星期天200409077骨质疏松防治原则疾病控制的宗旨：

预防治疗骨质疏松的原则：

预防骨折提高患者生活质量第7页,共87页，2024年2月25日，星期天200409078骨质疏松的防治预防首次骨折：一级预防预防再次骨折：二级预防治疗骨折： 亡羊补牢第8页,共87页，2024年2月25日，星期天200409079

预防第一次骨折妇女有过一次脊椎骨折后，再次发生脊椎骨折的危险增加11倍。1妇女有过一次或多次脊椎骨折，第二年再次发生脊椎骨折的危险增加5.1倍2Meltonetal.OsteoporosInt1999:10;214-21Lindsayetal.JAMA2001:285;320-3第9页,共87页，2024年2月25日，星期天20040907102001年骨质疏松新定义2001年NIH将骨质疏松定义为：骨强度下降导致骨折危险性增加的一种全身性疾病。骨强度取决于骨密度与骨质量。第10页,共87页，2024年2月25日，星期天2004090711骨质疏松

基础预防措施

健康的生活习惯平衡膳食阳光、运动充足的钙剂和维生素D摄入乐观的情绪第11页,共87页，2024年2月25日，星期天2004090712骨质疏松

药物防治方案治疗药物：抑制骨吸收药物促进骨形成药物第12页,共87页，2024年2月25日，星期天2004090713防治骨质疏松药物作用机制Ca2+维生素D骨转换、塑型Ca2+代谢摄取骨吸收骨形成雌激素SERMS双膦酸盐鲑鱼降钙素PTH氟化物制剂第13页,共87页，2024年2月25日，星期天2004090714什么情况下需要应用抗骨质疏松药物治疗?第14页,共87页，2024年2月25日，星期天2004090715

根据1998年美国骨质疏松基金会的推荐，骨质疏松药物治疗可以减少再次骨折的危险性，指征包括：椎体骨折髋部骨折椎体外骨折妇女且BMDT评分<-1.5SD(非外伤性或轻度外伤后)BMDT评分<-2.0SD不存在危险因素者BMDT评分<-1.5SD+1个危险因素者骨质疏松药物治疗指征近期有学者提出>65岁的妇女，BMDT评分<-1.0SD也主张应用药物治疗。第15页,共87页，2024年2月25日，星期天2004090716循证医学

EVIDENCEBASEDMEDICINE

经验医学—实验医学—循证医学，被认为是医学发展史上的第三个里程是医师的具体临床经验与最佳科学研究的依据相结合的临床模式为解决具体临床问题提供了已经明确的、全面综合的科学信息将医学研究的结果用于临床实践，从而为病人提供最佳医疗第16页,共87页，2024年2月25日，星期天2004090717药物选择依据评价试验设计强度结果的强度结果的精确性

第17页,共87页，2024年2月25日，星期天2004090718治疗药物的选择循证医学原则用能获得的最好证据医生的经验和知识病人的愿望第18页,共87页，2024年2月25日，星期天2004090719证据的层次性

第19页,共87页，2024年2月25日，星期天2004090720骨质疏松

治疗有效性的观察指标疼痛和生活质量骨转换生化指标骨密度最终目的预防骨折发生第20页,共87页，2024年2月25日，星期天2004090721结果的强度级别A：对病人最为重要（生活质量：疼痛、功能受限；长骨骨折）级别B：对病人较为重要（椎体骨折）级别C：与骨折等变量相关的指标－骨密度第21页,共87页，2024年2月25日，星期天2004090722

必须随机双盲，对照组用安慰剂或阳性药试验以骨折(包括髋部骨折)为终点研究病例数足够多，骨折的发生率才可靠。随访时间至少3年骨折下降率不低于40％才有价值RCT规范标准

Randomisedplacebo-controlledclinicaltrials(随机安慰剂对照临床试验)第22页,共87页，2024年2月25日，星期天2004090723评价药物试验可信度的5项标准骨折必须是研究的首要终点；必须是随机双盲对照试验；相对危险度和统计的显著性必须用骨折患者人数而不是骨折数（率）来计算；如果对某一种药物有几个临床试验，应有一致的结果；骨折的研究结果应发表在同行审查的杂志上第23页,共87页，2024年2月25日，星期天2004090724防治骨质疏松药物抑制骨吸收药物促进骨形成药物膳食补充剂双膦酸盐鲑鱼降钙素SERMs雌激素PTH氟化物制剂钙、维生素D第24页,共87页，2024年2月25日，星期天2004090725VERT

研究Vert-MN多国研究Vert-NA美国研究RCT4000绝经后妇女利塞膦酸钠vs.安慰剂第25页,共87页，2024年2月25日，星期天2004090726降低绝经后OP骨折危险性02040608010036月相关危险性(%)

多国研究美国研究椎体骨折危险性49%

41%

*****P

=0.003*P<0.001对照组利塞磷酸钠Multinational:

EastellR,etalCalcif

TissueInt1999;64(suppl1):Abst/Reginsteretal,,OI2000.

America:HarrisST,etal.JAMA.1999;282:1344-1352

.第26页,共87页，2024年2月25日，星期天2004090727降低绝经后OP骨折危险性Multinational:

Eastell

R,etal.

Calcif

Tissue

Int.1999;64(suppl

1):Abst/Reginsteretal,,OI2000America:HarrisST,etal.JAMA.1999;282:1344-1352.02040608010036月相关危险性(%)对照组利塞磷酸钠*P

=0.063**P

=0.0233%

39%

非椎体骨折危险性多国研究美国研究***第27页,共87页，2024年2月25日，星期天2004090728阿仑磷酸钠

降低再发脊椎骨折的危险性Black,etal.Lancet.1996;348:1535-1541.椎体骨折再发骨折危险性54321061218243036

P

=0.001月髋部骨折54321061218243036P=0.047

月腕部骨折54321061218243036

P

=

0.013月阿仑磷酸钠(n=1022)Placebo(n=1005)第28页,共87页，2024年2月25日，星期天2004090729双膦酸盐与骨质疏松增加BMD预防椎体骨折预防非椎体骨折服用方法复杂（消化道刺激）对骨质量的作用？第29页,共87页，2024年2月25日，星期天2004090730防治骨质疏松药物抑制骨吸收药物促进骨形成药物膳食补充剂双膦酸盐鲑鱼降钙素SERMs雌激素PTH氟化物制剂钙、维生素D第30页,共87页，2024年2月25日，星期天2004090731鲑鱼降钙素降低骨折危险性第31页,共87页，2024年2月25日，星期天PROOF

ARandomizedTrialofNasalSpraySalmonCalcitonininPostmenopausalWomanwithEstablishedOsteoporosis:the

PreventRecurrenceOfOsteoporoticFracturesStudy

鲑鱼降钙素在确诊骨质疏松的绝经后妇女中预防骨质疏松性骨折再发的随机研究第32页,共87页，2024年2月25日，星期天2004090733预防骨质疏松性骨折再发的研究

（PreventRecurrenceofOsteoporoticFracturesStudy）目的：验证鲑鱼降钙素鼻喷剂预防椎体再次发生骨质疏松性骨折的疗效方法：随机、双盲、安慰剂对照、为期5年的多中心试验(美国42个中心和英国5个中心)入选标准：1,255位绝经后妇女入选，均龄68，大多数曾有1-5处椎体骨折分组及用药剂量：分为100、200、400IU鼻喷密盖息®和安慰剂四组，所有病人补钙1000mg+VitD400IU/日第33页,共87页，2024年2月25日，星期天2004090734鲑鱼降钙素显著降低新发椎体骨折的危险性PROOFStudy——CharlesH.ChesnutIIIetal.AmJMed.2000;109:267-276密盖息®

200IU/日N=2070%安慰剂N=20329.6%19.3%5%10%15%20%25%30%35%40%危险性降低200IU/日密盖息®鼻喷剂有效降低既往已有1-5次椎体骨折患者新发骨折危险性36％36%*RR=0.6495%CI:0.43~0.97P=0.03至少一次新发椎体骨折第34页,共87页，2024年2月25日，星期天3505101520253035***第1年第2年第3年第4年第5年RRR=与安慰剂相比的相对危险性安慰剂鲑鱼降钙素200IU鲑鱼降钙素持续降低椎体骨折发生危险性新发一处椎体骨折的患者百分比%年数RRR154%1240%1338%*440%*536%*11已有1-5处椎体骨折的病人中，新发椎体骨折的事件发生率持续降低PROOFStudy——CharlesH.ChesnutIIIetal.AmJMed.2000;109:267-276

1P<0.20,*p<0.05第35页,共87页，2024年2月25日，星期天2004090736鲑鱼降钙素显著降低高龄患者骨折的危险性Silvermanetal；PosthocAnalysisofPROOFABSMR2001安慰剂组密盖息®200IU鼻喷剂*P=0.012**P=0.02801020304050

70岁N=238

75岁N=105危险性下降53％危险性下降62％***20.719.440.433.7发生骨折的患者数（％）第36页,共87页，2024年2月25日，星期天2004090737鲑鱼降钙素显著降低多发性骨折的危险性45％PROOFStudy——CharlesH.ChesnutIIIetal.AmJMed.2000;109:267-2760%5%10%15%20%RR=0.88p=0.05多处骨折发生率密盖息®鼻喷剂200IU安慰剂组45%安慰剂密盖息®200IU/日200IU/日密盖息®鼻喷剂有效降低多发椎体骨折危险性45％危险性降低8.7%14.8%第37页,共87页，2024年2月25日，星期天2004090738鲑鱼降钙素显著降低非椎体骨折危险性PROOFStudy——CharlesH.ChesnutIIIetal.AmJMed.2000;109:267-2760246810髋部骨折其它非椎体骨折发生骨折的患者百分比（％）9.3%1.5%8.2%4.8%安慰剂密盖息®*P=0.08**P=0.02降低髋部骨折54％，其他非椎体骨折43％***43%危险性降低54%危险性降低第38页,共87页，2024年2月25日，星期天2004090739Endocrine荟萃分析

鲑鱼降钙素降低椎体骨折危险达54%EndocrineReviews,2002;23(4):540-551第39页,共87页，2024年2月25日，星期天2004090740MEDOS

Mediterraneanosteoporosisstudy地中海骨质疏松症研究

欧洲6个国家，14个中心纳入2086例骨质疏松性髋骨骨折的女性患者，3532例对照患者比较鲑鱼降钙素、雌激素、氟化物、类固醇、钙剂以及维生素D对骨质疏松症的作用JohnAKanisetal.BMJ1992;305:1124-8.第40页,共87页，2024年2月25日，星期天2004090741鲑鱼鲑鱼降钙素显著降低髋部骨折发生率JohnAKanisetal.BMJ1992;305:1124-8.*P=0.149(CI=0.63-1.07)**P=0.012(CI=0.44-0.90)鲑鱼鲑鱼降钙素＋钙剂治疗患者髋骨骨折危险性降低37％00.20.40.60.81.0对照组钙剂组鲑鱼鲑鱼降钙素＋钙剂组***37％骨折相对危险性第41页,共87页，2024年2月25日，星期天2004090742鲑鱼降钙素显著降低各部位骨折的危险性KanisJA.etal.,Effectofcalcitoninonvertebralandotherfractures.Q.J.Med1999;92:143-149

00.20.40.60.81.0对照组椎体骨折非椎体骨折全部骨折鲑鱼鲑鱼降钙素安慰剂-55%-57%-66%*RR=0.45CI:0.39-0.53**RR=0.34CI:0.17-0.68***RR=0.43CI:0.38-0.50******骨折相对危险性第42页,共87页，2024年2月25日，星期天2004090743鲑鱼降钙素提高骨质量第43页,共87页，2024年2月25日，星期天QUEST研究

鲑鱼鲑鱼降钙素对骨质量的作用QuantitativeEffectsofSalmonCalcitoninTherapyOP研究的里程碑-HMRI研究鲑鱼鲑鱼降钙素对微结构作用第44页,共87页，2024年2月25日，星期天2004090745QUEST研究背景FIT研究：只有16.4%的椎体骨折发生率降低与BMD升高相关1MORE研究：只有4%的椎体骨折发生率降低与BMD升高相关2“骨吸收抑制剂中，明显增加BMD的药物在降低骨折风险方面并不优于那些少量增加BMD的药物”3FIT=FractureinterventionTrial;

MORE=MultipleOutcomesofRaloxifeneEvaluationstudy1.CummingsSRetal.AmJMed.2002;112:281-92.SarkarSetal.JBoneMinerRes.2002;17:1-103.RiggsBL,MeltonLJlll.JBoneMinerRes.2002;17:11-4第45页,共87页，2024年2月25日，星期天2004090746骨质量—桡骨远端骨微结构区域1距远端终板7mm每一区域层厚为2.5mm,符合完成5张MRI的断层扫描的要求区域1区域2区域3区域4MRI桡骨远端检测第46页,共87页，2024年2月25日，星期天2004090747桡骨远端MRI:骨小梁数量24个月时骨小梁数量的平均变化-12.0-10.0-8.0-6.0-4.0-2.00.02.04.06.0

p=0.01

p=0.01p=0.049区域1区域2区域3区域4********鲑鱼鲑鱼降钙素安慰剂**p<0.01;***p<0.005与基线值比较的平均变化（%）第47页,共87页，2024年2月25日，星期天2004090748T2*弛豫时间T2*

弛豫时间是骨密度和微结构的综合性检测指标T2*

弛豫时间受以下因素影响

-骨小梁密度（骨成分）

-骨小梁数量,分离度及厚度(空间分布)-骨小梁定位T2*弛豫时间减少反映骨密度增加和/或微结构性状改善第48页,共87页，2024年2月25日，星期天2004090749髋部各区域T2*分析股骨颈Ward’s三角区转子上区域转子下区域第49页,共87页，2024年2月25日，星期天2004090750髋部MRI

检测-6.0-4.0-2.00.02.04.06.08.010.012.014.0股骨颈Ward’s三角转子上区域转子下区域**********p=0.0049鲑鱼鲑鱼降钙素安慰剂24个月时T2*弛豫时间的平均变化*p<0.05***p<0.005与基线值比较的平均变化（%）第50页,共87页，2024年2月25日，星期天2004090751桡骨远端MRI与腰椎BMD对比LS:腰椎-0.50.00.51.01.52.02.53.0组1:椎体BMD降低组组2:椎体BMD升高组桡骨远端区域1骨小梁数目骨小梁数目与基线值比较的平均变化(%)鲑鱼降钙素安慰剂第51页,共87页，2024年2月25日，星期天2004090752结论密盖息

鼻喷剂200IU治疗两年结果：改善腕部骨质量(与安慰剂对照)。即：腕部MRI体内检测证实骨小梁骨容量、数量及分离度等的改善改善髋部骨质量(与安慰剂对照)。由T2*弛豫时间显示，股骨颈、转子上下区域均获改善，转子下区域与安慰剂组比较具有统计学显著差异MRI检测显示：无论BMD是否有变化，密盖息

均能够改善骨质量第52页,共87页，2024年2月25日，星期天2004090753鲑鱼降钙素快速改善患者生活质量第53页,共87页，2024年2月25日，星期天2004090754快速缓解新发椎体骨折患者骨痛LyritisGPetal.ActaOrthopScandSuppl.1997Oct;275:112-4012345678910基线第一周第二周第三周第四周鲑鱼鲑鱼降钙素200IU鼻喷剂在第1周时即迅速起效鲑鱼鲑鱼降钙素200IU/天安慰剂*P<0.05**P<0.001***P<0.0001********VAS评分（卧位）第54页,共87页，2024年2月25日，星期天2004090755鲑鱼鲑鱼降钙素快速显著恢复患者活动能力LyritisGPetal.ActaOrthopScandSuppl.1997Oct;275:112-401020304050基线第一周第二周第三周第四周*****P<0.0001安慰剂鲑鱼鲑鱼降钙素200IU/天需卧床的患者数（例）第55页,共87页，2024年2月25日，星期天2004090756鲑鱼鲑鱼降钙素快速、显著降低止痛药用量LyritisGPetal.TheClinicalJournalofPain.1999;15:284-289.0123456基线第一周第二周第三周第四周****一周快速起效，减少止痛药物的用量*P=0.0005安慰剂鲑鱼鲑鱼降钙素200IU/天扑热息痛用量（片）第56页,共87页，2024年2月25日，星期天鲑鱼降钙素改善OP患者的生存质量NHP量表评分疼痛身体活动精力睡眠社交隔离情感

DursunN,DursunEetal.

IntJClinPract.2001Oct;55(8):505-9.钙剂组（n＝50）鲑鱼降钙素（n＝50）P=0.001P=0.037p<0.001vs基线P=0.077P=0.007P=0.003-60-40-200204060第57页,共87页，2024年2月25日，星期天2004090758鲑鱼鲑鱼降钙素

快速缓解骨痛，改善生活质量快速缓解多种骨痛快速缓解骨质疏松性骨痛骨转换过快，骨吸收增加骨折、椎体变形骨骼肌张力障碍（疲劳、痉挛）快速改善患者生活质量快速缓解骨质疏松患者的疼痛：3天见效、1周明显改善患者早日恢复活动能力、精力、提高患者情感、社交能力治疗1周，减少止痛药用量第58页,共87页，2024年2月25日，星期天2004090759鲑鱼降钙素对骨密度的作用第59页,共87页，2024年2月25日，星期天2004090760Calcitonin和脊椎

BMDEndocrineReviews,2002;23(4):540-551第60页,共87页，2024年2月25日，星期天鲑鱼降钙素的安全性第61页,共87页，2024年2月25日，星期天2004090762资料来源:MEDLINE和EMBASE检索的重要文献 （1966～2000年）资料选择:选择30项随机对照试验方法:根据Cochrane协作网规范要求进行系统性综述。降钙素治疗绝经后骨质疏松症荟萃分析CranneyAetalENDOCRINEREVIEWS2002,23(4):540~551第62页,共87页，2024年2月25日，星期天2004090763降钙素导致的药物不良事件少见报道治疗组与对照组随访的缺失率相似鼻炎的RR=1.76(95%CI0.92~3.23,P=0.09)－4项降钙素鼻喷剂研究(n=1663)结果CranneyAetalENDOCRINEREVIEWS2002,23(4):540~551第63页,共87页，2024年2月25日，星期天2004090764鲑鱼降钙素与骨质疏松显著降低椎体骨折危险性显著降低椎体再发骨折危险性改善骨质量快速有效缓解骨痛，改善生活质量卓越的安全性和依从性第64页,共87页，2024年2月25日，星期天2004090765防治骨质疏松药物抑制骨吸收药物促进骨形成药物膳食补充剂双膦酸盐鲑鱼降钙素SERMs雌激素PTH氟化物制剂钙、维生素D第65页,共87页，2024年2月25日，星期天2004090766AgonistBoneCVSAntagonistBreastUterusSelective

Estrogen

Receptor

Modulator第66页,共87页，2024年2月25日，星期天2004090767不是雌激素、孕激素或其它激素结合在雌激素受体上在有些组织上有雌激素样作用在有些组织上有阻断雌激素的作用

SERMs第67页,共87页，2024年2月25日，星期天2004090768SERMs

提高脊椎BMDDelmasPD,etal.JClinEndocrinolMetab87:3609-3617,2002月012243648-2-101234****脊椎骨密度2.02.62.72.6平均变化率PlaceboRLX60mg/d%*p<.001第68页,共87页，2024年2月25日，星期天2004090769SERMs

提高脊椎BMD股骨颈月012243648-2-101234****1.91.32.12.1与基线相比平均变化率*p<.001雷洛昔芬组对照组DelmasPD,etal.JClinEndocrinolMetab87:3609-3617,2002第69页,共87页，2024年2月25日，星期天2004090770SERMs

降低所有乳腺癌的发生率CauleyJetal.BreastCancerResTreatment65:125-34,2001RLX60mg/d年02.01.01.50.5乳腺癌发生率1234RR=0.38(95%CI=0.24-0.58)NNT=9462%*对照组%第70页,共87页，2024年2月25日，星期天2004090771SERMs

不改变子宫内膜厚度GoldsteinSRetal.ObstetGynecol95:95-103,2000平均变化

(mm)+SE

-10246036912月************PlaceboRLX60mg/dCCE0.625mg/d*p<0.05***p<0.001第71页,共87页，2024年2月25日，星期天2004090772Raloxifene的作用降低首次及相继发生的脊椎骨折的危险性降低所有乳腺癌的发病率不改变子宫内膜厚度在心血管病高危妇女中减少心血管事件40%增加静脉血栓的危险（与HRT和三苯氧胺相似）仅用于女性OP第72页,共87页，2024年2月25日，星期天2004090773防治骨质疏松药物抑制骨吸收药物促进骨形成药物膳食补充剂双膦酸盐鲑鱼降钙素SERMs雌激素PTH氟化物制剂钙、维生素D第73页,共87页，2024年2月25日，星期天2004090774单用雌激素：1970’s以前风险子宫内膜癌中风 乳腺癌？ 胆囊疾病？受益绝经症状泌尿生殖道萎缩骨质疏松？结肠癌？老年痴呆?第74页,共87页，2024年2月25日，星期天2004090775HT利与弊再评估（当前）风险乳腺癌 心脏事件 （绝经早期？） 中风 血栓和栓塞受益

绝经症状泌尿生殖道萎缩

骨质疏松结肠癌老年痴呆?第75页,共87页，2024年2月25日，星期天2004090776雌激素治疗提高绝经后妇女BMD椎骨*股骨颈*TheWritingGroupforthePEPITrial..JAMA，1996;276:1389-1396.0.920.930.940.950.960.970.980.991.001.011.02Baseline12360.840.850.860.870.88Baseline1236UnadjustedBMD(g/cm2)月对照组(n=125)CEE(0.625mg/d)(n=94)CEE-MPA(cyc)(n=139)CEE-MPA(con)(n=146)UnadjustedBMD(g/cm2)月*P<0.05*P<0.05第76页,共87页，2024年2月25日，星期天2004090777WHI:HT降低骨折危险JAMA,2002;288:321-333骨折E+PN=8506对照组N=8102HR95%CI髋骨44(0.10)62(0.15)0.660.45-0.98椎骨41(0.09)60(0.15)0.660.44-0.98其他579(1.31)701(1.70)0.770.69-0.86总计650(1.47)788(1.91)0.760.69-0.85第77页,共87页，2024年2月25日，星期天2004090778绝经早期开始明确的适应证和禁忌证最低有效剂量局部问题局部治疗个体化