高血糖与心血管病进展

关于高血糖与心血管病进展内容提要高血糖诊断的细化是对其危害的进一步认识高糖毒性与氧化应激、肥胖与胰岛素抵抗等—基础研究从循证医学证据看高血糖与心血管事件发病危险的关系第2页,共43页，2024年2月25日，星期天ShawJE,etal.Diabetologia42:1050,1999ResnickHE,etal.DiabetesCare23:176,2000Barrett-ConnerE,etal.DiabetesCare21:1236,1998GenuthS,etal.DiabetesCare.2003;26(11):3160-7.高血糖的诊断IFH--IsolatedFastingHyper-glycemiaCHI-IFGIsolatedImpairedFastingGlucoseIFG+IGTIPHIsolatedPost-ChallengeHyper-glycemiaIsolatedImpairedGlucoseToleranceFPG(mmol/L)OGTT2小时血糖(mmol/L)7.07.811.1CombinedHyperglycemiaI-IGT6.15.6Euglycemia第3页,共43页，2024年2月25日，星期天从2型糖尿病的发生看胰岛素抵抗的过程AdaptedfromInternationalDiabetesCenter(IDC)Minneapolis,Minnesota肥胖

糖尿病诊断

未控制的高血糖

050100150200250-10-5051015202530糖尿病病史（年）血糖(mg/dL)相对功能(%)胰岛素抵抗胰岛素水平50100150200250300350空腹血糖餐后血糖第4页,共43页，2024年2月25日，星期天胰岛素抵抗的个体极早期的变化研究对象：共188例非肥胖NGT个体（BMI≤25）：19例肥胖NGT个体：42例IGT个体：22例BMI配对糖尿病个体：105例研究方法：胰岛素敏感性测定：正糖胰岛素钳夹胰岛素分泌速率：对OGTT过程中的血浆C肽计算得出FerranniniE,DeFronzoRA.etal.JClinEndocrinolMetab.2005;90(1):493-500.第5页,共43页，2024年2月25日，星期天肥胖NGT阶段β细胞葡萄糖敏感性和组织胰岛素敏感性即已显著下降FerranniniE,DeFronzoRA.etal.JClinEndocrinolMetab.2005;90(1):493-500.第6页,共43页，2024年2月25日，星期天2005年国际糖尿病联盟(IDF)全球统一代谢综合征定义中心性肥胖＋以下4项中的任意2项华人：腰围≥90厘米（男性）

腰围≥80厘米（女性）TG水平升高:≥150mg/dL(1.7mmol/L)HDL-C水平降低:<40mg/dL(1.0mmol/L)男性

<50mg/dL(1.3mmol/L)女性(或者已经接受相应调脂治疗)·

血压升高

(收缩压≥130或舒张压≥85mmHg)(或者已经、正在接受降压治疗)·

空腹血糖升高(FPG≥100mg/dL(5.6mmol/L))(或已诊断糖尿病)如果FPG≥100mg/dL(5.6mmol/L),强烈推荐进行OGTT，但是不必要采用OGTT来确定是否合并代谢综合征第7页,共43页，2024年2月25日，星期天代谢综合征的各种组分腹型肥胖BP↑HDL－C↓TG↑IFG&糖尿病OGTT胰岛素抵抗CRP脂联素微量白蛋白尿PAI－1ApoB小而密LDL－C临床代谢综合征（根据IDF定义）胰岛素抵抗根据HOMA、正糖钳夹、空腹胰岛素水平等进行判定第8页,共43页，2024年2月25日，星期天第9页,共43页，2024年2月25日，星期天内容提要高血糖诊断的细化是对其危害的进一步认识高糖毒性与氧化应激、肥胖与胰岛素抵抗等—基础研究从循证医学证据看高血糖与心血管事件发病危险的关系第10页,共43页，2024年2月25日，星期天高血糖—线粒体超氧化物生成过多葡萄糖诱导的反应性氧化产物（ROS)产自线粒体电子转运系统BrownleeM.Nature.2001,13;414(6865):813-20.第11页,共43页，2024年2月25日，星期天过量的过氧化物抑制了催化糖分解的GAPDH(磷酸甘油醛脱氢酶），使代谢途径转向糖的过度利用。6-磷酸果糖和葡萄糖增加激活己糖胺和多元醇途径,此时细胞内二羟丙酮（DHAP）转变为二酯酰甘油（DAG）增加，激活PKC；丙糖过多转化为AGE的前体甲基乙二醛；丙酮醛二磷酸甘油三磷酸甘油醛6磷酸葡糖胺山梨醇果糖N－乙酰葡糖胺

丙酮酸乳酸BrownleeM.Nature.2001,13;414(6865):813-20.第12页,共43页，2024年2月25日，星期天ROS通过激活聚（ADP-核糖基）聚合酶(PARP)抑制GAPDH细胞浆高血糖ROS↑

PARP↑细胞核磷酸甘油醛脱氢酶GAPDH↓

AGE形成↑己糖胺通路活性↑血管并发症多元醇通路活性↑

PKC激活NF-κB↑AdaptedfrompresentationofMichaelBrownlee,64thADA,2004线粒体第13页,共43页，2024年2月25日，星期天高血糖引起的细胞内氧化应激的后果AntonioCeriello，ATVB.2004;24:816营养过量摄入缺乏运动细胞内葡萄糖和FFA超载线粒体内氧化应激内皮细胞受损肌肉、脂肪组织胰岛素抵抗2型糖尿病(DM)β细胞胰岛素分泌减少代谢综合征心血管事件

糖耐量低减(IGT)第14页,共43页，2024年2月25日，星期天过度热量摄入/运动减少引起细胞内葡萄糖和游离脂肪酸增高，引发氧化应激β细胞氧化应激→功能降低，发生糖尿病肌肉、脂肪组织氧化应激→胰岛素抵抗内皮细胞氧化应激→内皮功能失调\动脉粥样硬化，发生心血管疾病3者之间的互动加重损害细胞内氧化应激的结局AntonioCeriello，ATVB.2004;24:816第15页,共43页，2024年2月25日，星期天２型糖尿病和动脉粥样硬化的共同土壤炎症第16页,共43页，2024年2月25日，星期天炎症致胰岛素抵抗的分子机制第17页,共43页，2024年2月25日，星期天胰岛素抵抗的选择性炎症第18页,共43页，2024年2月25日，星期天选择性胰岛素抵抗的作用PI-3KMAPKShc激活Ras/Rho细胞增殖代谢作用eNOS生成VSMC分化其它生长因子AngⅡIRIR高胰岛素血症胰岛素受体第19页,共43页，2024年2月25日，星期天IRS-2丝氨酸/苏氨酸磷酸化

导致B细胞凋亡第20页,共43页，2024年2月25日，星期天由肥胖和代谢综合征的关系

看脂肪细胞、脂毒性的危害第21页,共43页，2024年2月25日，星期天关于胰岛素抵抗原因的争论来自脂肪细胞的肽类物质通过复杂的机制影响组织的胰岛素作用脂肪细胞是全身胰岛素抵抗的罪魁祸首细胞内脂肪酸的代谢失调启动肝脏和骨骼肌的胰岛素抵抗应减少这一代谢过程来逆转胰岛素抵抗第22页,共43页，2024年2月25日，星期天BantingLecture

关键的对话：脂肪，大脑和能量平衡的调节评估瘦素抵抗在肥胖中的作用第23页,共43页，2024年2月25日，星期天Banting奖报告主要内容肥胖和糖尿病：问题的本质能量平衡的生理过程脂肪组织是内分泌器官神经通路与能量平衡瘦素，瘦素抵抗和肥胖一些尚未解决的问题和新方向第24页,共43页，2024年2月25日，星期天

ob/ob小鼠的特点隐性遗传-瘦素缺乏食欲亢进高效代谢胰岛素抵抗神经内分泌障碍第25页,共43页，2024年2月25日，星期天重组瘦素治疗的效果治疗前:2.5岁治疗后第26页,共43页，2024年2月25日，星期天大多数肥胖的人瘦素水平升高而且没有明确的遗传损伤血清瘦素水平（ng/ml)体脂含量（%）第27页,共43页，2024年2月25日，星期天多数肥胖患者存在瘦素抵抗第28页,共43页，2024年2月25日，星期天瘦素信号转导

LRbJAK2Tyr985Tyr1138肥胖细胞质JAK2Tyr985Tyr1138SHP2ERKPOMCAgRP细胞核STAT3LL神经肽基因表达PI3激酶细胞膜第29页,共43页，2024年2月25日，星期天SOCS3对抗瘦素和胰岛素的信号瘦素受体胰岛素受体瘦素胰岛素细胞因子抵抗素FFAJAK2SOCS3(-)(-)IRSP13KERKSTATSTATP13KERK第30页,共43页，2024年2月25日，星期天脂联素的作用消瘦肥胖女性男性炎症1型糖尿病2型糖尿病PPARγ

激动剂治疗脂肪营养障碍心血管疾病胰岛素敏感胰岛素抵抗3q27易感性位点与X综合征相关脂联素基因突变/多态性与糖尿病有关第31页,共43页，2024年2月25日，星期天脂联素具有非常强的

抗动脉粥样硬化的作用抑制内皮的炎症反应抑制血管平滑肌细胞的增殖抑制巨噬细胞向泡沫细胞的转化第32页,共43页，2024年2月25日，星期天脂毒性高脂摄入脂肪细胞功能异常血FFA升高肝脏TG增加肝糖异生和肝糖输出增加骨骼肌TG增加葡萄糖利用下降胰腺TG沉积，β细胞凋亡异位脂肪沉积胰岛素抵抗β细胞分泌胰岛素异常糖尿病第33页,共43页，2024年2月25日，星期天内容提要高血糖诊断的细化是对其危害的进一步认识高糖毒性与氧化应激、肥胖与胰岛素抵抗等—基础研究从循证医学证据看高血糖与心血管事件发病危险的关系第34页,共43页，2024年2月25日，星期天Stratton,etal.UKPDS35.BMJ2000;321:405-12UKPDS（观察性研究）

血糖与心肌梗死的关系具有阶段性0204060800567891011心肌梗死平均

HbA1c(%)Incidenceper

1000patient-years第35页,共43页，2024年2月25日，星期天心血管死亡危险与餐后血糖具有线性曲线关系TuomilehtoJ.DiabetesCare.2003Mar;26

(3):688-96.4321043210样本人数(x1,000)

0 2 4 6 8 10 12 14 16OGTT2-hour血糖(mmol/L)相对危险DECODE研究第36页,共43页，2024年2月25日，星期天EHS纳入欧洲25个国家，110家医疗中心，共4961例冠心病患者2107例由于急性心血管事件入院接受调查，2854例病情稳定而接受调查除已知糖尿病患者(n=1524)外，其余均采用FPG检测,其中1920例接受OGTT检测糖代谢状况2004年8月底欧洲心脏年会（ESC）首次发布2004年11月正式发表于《欧洲心脏杂志》欧洲心脏调查

（EHS，EUROHeartSurvey）TheEuroHeartSurveyondiabetesandtheheart，EuropeanHeartJournal(2004)25,1880–1890第37页,共43页，2024年2月25日，星期天n=5377未确诊CAD(75)已确诊糖尿病(341)