动脉粥样硬化与他汀治疗课件

调脂治疗与动脉粥样硬化斑块的逆转

动脉粥样硬化的疾病特征慢性进展急性突变全程炎症动脉粥样硬化--慢性进展性的疾病ModifiedfromPepine,CJ,AmJCard,1998急性心肌梗死缺血性中风/短暂性脑缺血不稳定心绞痛泡沫细胞脂质条纹中间阶段损伤动脉粥样化纤维斑块复合病变破裂

从十几岁开始

从30岁开始

从40岁开始

主要为脂肪积聚平滑肌细胞和胶原栓塞出血内皮功能不全周围血管疾病心脏猝死稳定性心绞痛无临床病症极高危NaghaviMetal.Circulation2003;108:1664大脂质核薄纤维帽最常见的不稳定斑块的特征：纤维帽薄、脂质核大、大量巨噬细胞浸润平滑肌细胞稀少、无明显管腔狭窄不稳定斑块的特征‘稳定’

斑块‘不稳定’斑块血管造影所见无明显差异血管造影无法预测斑块破裂！IVUS=

血管内超声血管造影照片IVUS几乎没有动脉粥样硬化病变动脉粥样硬化病变未显示有动脉粥样硬化病变NissenS,YockP.Circulation2001;103:604–616IVUS可探测到血管造影

显示“正常〞的粥样硬化病变VulnerablePlaque“ActiveVolcano〞ThromboticeffectACSCalcifiedPlaque“DormantVolcano〞HemodynamiceffectStableAnginaClinicalPresentationsofCoronaryDiseaseACS--动脉粥样硬化的“冰山一角〞AdaptedfromGoldsteinJA.JAmCollCardiol.2002;39:1464-1467.PresenceofMultipleCoronaryPlaques多个病变VascularInflammation血管炎症PersistentHyperreactivePlatelets持续的血小板过度反响ClinicalSubclinicalAcutePlaqueRuptureACS(UA/NSTEMI/STEMI)LDL颗粒的致动脉粥样硬化作用黏附分子单核细胞内膜血管腔内皮细胞LDLLDLMCP-1巨噬细胞MODIFIEDLDL细胞因子泡沫细胞细胞增殖基质降解生长因子金属蛋白酶LDL水平越高，斑块进展越迅速P&MCSA:斑块+中膜(P&M)横断面面积(CSA)Cirulation2003;108:2757-2762回归分析预测LDL=75mg/dl时,P&MCSA不增加r=0.43p<0.05n=60HDL抑制动脉粥样硬化斑块进展黏附分子单核细胞血管腔内皮细胞LDLLDLMCP-1巨噬细胞细胞因子泡沫细胞HDL促进胆固醇逆向转运MODIFIEDLDLHDL抑制LDL的氧化HDL抑制黏附因子的表达apoA1他汀药物调脂治疗效果Circulation.2000;101:207-213.他汀类药(mg)脂质和脂蛋白水平的改变阿托伐辛伐洛伐普伐氟伐TCLDL-CHDL-CTG…10202040-22%-27%4-8%-10-15%1020404080-27%-34%4-8%-10-20%204080……-32%-41%4-8%-15-25%4080………-37%-48%4-8%-20-30%80…………-42%-55%4-8%-25-35%他汀治疗获益的机制---多效性ExpertOpin.Investig.Drugs(2006)15(10):1151-1159改善内皮功能稳定斑块抗炎抑制血小板聚集/抗凝不稳定斑块稳定斑块无动脉粥样硬化的动脉内膜中膜外膜管腔巨噬细胞淋巴细胞纤维帽“易损〞斑块脂质群纤维帽薄脂质群大炎性细胞多平滑肌细胞少纤维帽厚脂质群小炎性细胞少细胞外间质增加↓血管紧张素Ⅱ↓胰岛素抵抗？↓氧化应激？↓血压PI=placebo;Rx=treatmentMeanLDL-Clevelatfollow-up(

mol/L)他汀类药物的里程碑研究0510152025302.32.83.33.94.44.95.4%withCHDeventCARE-RxLIPID-Rx4S-RxCARE-PILIPID-PI4S-PI2°Prevention1°PreventionWOSCOPS-PIWOSCOPS-RxAFCAPS/TexCAPS-RxAFCAPS/TexCAPS-PIHPS-PlHPS-RxGREACE-PlGREACE-RxASCOT-PlASCOT-Rx舒降之显著降低主要冠脉事件的危险34%P<0.0000137%P<0.00001AmJCardiol1995;76:64C-68C.Lancet1994;344:1383-8920,536名高危患者摘自HeartProtectionStudyCollaborativeGroupLancet2002;360:7-22;

MRC/BHFHeartProtectionStudyCollaborativeGroupEurHeartJ1999;20:725-741;

HPSGroupcommunication.心脏保护研究(HPS)冠心病

7,414糖尿病

2,912其它血管疾病

3,1681,9811,0703,991周围血管疾病=6,748中风=3,280总人数=5,963治疗中的高血压患者=8,457HeartProtectionStudyCollaborativeGroupLancet2002;360:7-22.心脏保护研究〔HPS)

舒降之40mgn=20536随访5年

舒降之

安慰剂

更好

更好降低17%,

p<0.0001p=NS降低13%,

p=0.0003

死亡原因 血管事件

冠脉

其他血管非血管事件所有原因0.4 0.6 0.8 1.0 1.2 1.4危险性比值和95%可信区间HPS研究中：

舒降之40mg对高危患者风险和获益肌病*：5.8人/10000人主要心血管事件减少700-1000人/10000人减少主要心血管事件：发生肌病*

120-172:1*MusclesymptomswithCK>10xULN0共24个月

120hr4497稳定的NSTE和STE患者P4

mo舒降之20mg/d舒降之40mg/dx1个月然后80mg/d40mg1月

0月4月

延迟的保守治疗早期强化治疗随机分组22322265稳定平均时间=84hrA-Z研究：再次肯定辛伐他汀强化治疗对急性冠脉综合征的益处

Z期研究设计ATOZ：辛伐他汀20mg、40mg、80mg

都能显著降低LDL-C的水平deLemosJA,BlazingMA,WiviottSD,etalJAMA.2004;292:1307-1316.A-Z研究：再次肯定辛伐他汀强化治疗对急性冠脉综合征的益处

主要终点风险降低11%

014812162024随机分组后月份05101520KM比率(%)延迟保守治疗比率=16.7%早期强化治疗比率=14.4%m733p180PrimKM1dsAug.17,2004HR0.89p值=0.14CI0.76–1.04652主要事件deLemosJA,BlazingMA,WiviottSD,etalJAMA.2004;292:1307-1316.A-Z研究说明：主要联合终点条件性分析RRO.75HR0.75JACC2021;51(15):1512-15242021年ACC/ADA共识：为防治动脉粥样硬化,

理论上所有人应控制LDL-C在50mg/dL动物和人体的饮食和药物干预试验显示，LDL-C降低的幅度与动脉粥样硬化病变的稳定和逆转有关，这进一步支持了LDL-C“低一点，好一些〞的观点，特别是在已经明确CVD的患者中。理论上，所有人都应该将LDL-C维持在50mg/dL的“新生儿〞水平，以预防动脉粥样硬化，CVD患者也应该控制在类似低的水平。BrunzellJD,etal.JAmCollCardiol.2021;51(15):1512-242007年?WHO心血管病预防指南?推荐：

他汀治疗需长期坚持，如有可能，终身服用他汀药物在粥样硬化斑块

逆转的证据辛伐他汀治疗逆转冠状动脉粥样硬化

IVUS研究开放,非抚慰剂控制的系列观察40例男性患者,有高脂血症,缺血性心脏病,没有血管重建史用IVUS观察基线,3个月低脂饮食后,辛伐他汀40mg治疗12个月后辛伐他汀40mg;增加到80mg(如果1或3个月的40mg治疗不能使TC<5.0mmol/dl,LDL-C<3.0mmol/dl)12个月后：IVUS斑块+中膜体积显著下降6.3%

LisetteO.Jensen,etal.Circulation2004110:265-270患者冠心病史TC>190(5.0)LDL>115(3.0)冠脉病变<50%

男性舒降之40mg治疗12个月(2例未达标增80mg/d)，LDL-C降低>42.6%主要终点:冠脉内超声检测斑块体积的变化12个月饮食t3个月

LisetteO.Jensen,etal.Circulation2004110:265-270辛伐他汀40mg逆转动脉粥样硬化进展

舒降之IVUS研究辛伐他汀减少动脉粥样硬化斑块体积

IVUS测定冠脉斑块体积(mm3)舒降之40mg12个月基线饮食3个月504030**p<0.01vs.基线6.3%

LisetteO.Jensen,etal.Circulation2004110:265-270AmHeartJournal2005;149:520-6Simvastatindoesnotinhibitintimalhyperplasiaandrestenosisbutpromotesplaqueregressioninnormocholesterolemicpatientsundergoingcoronarystenting:Arandomizedstudywithintravascularultrasound;AmHeartJournal2005;149:520-6MLA:最小支架处内腔面积;IHV:内皮增生体积;IH:内皮增生;PSPV:支架外周斑块体积;PSP:支架外周斑块;NSPV:非支架处斑块体积;NSP:非支架处斑块Simvastatindoesnotinhibitintimalhyperplasiaandrestenosisbutpromotesplaqueregressioninnormocholesterolemicpatientsundergoingcoronarystenting:Arandomizedstudywithintravascularultrasound;AmHeartJournal2005;149:520-6Simvastatindoesnotinhibitintimalhyperplasiaandrestenosisbutpromotesplaqueregressioninnormocholesterolemicpatientsundergoingcoronarystenting:Arandomizedstudywithintravascularultrasound;AmHeartJournal2005;149:520-6高分辨率MRI观察不同剂量

辛伐他汀对大动脉斑块消退的作用51名高脂血症患者，随机双盲分入辛伐他汀20mg/80mg组每6个月行MRI，观察不同剂量辛伐他汀对无病症颈动脉与主动脉血管壁面积(VWA)的影响，观察期为18个月两种剂量治疗方案均可以显著逆转动脉斑块，VWA变化与LDL-C降幅相关明显Cortietal.,JACC46〔1〕:106-12,2005ICAinternalcarotidartery;IJVinternaljugularveinCortietal.,JACC46〔1〕:106-12,2005高分辨率MRI观察不同剂量

辛伐他汀对大动脉斑块消退的作用基线24个月辛伐他汀显著减轻大血管管壁面积LDL-C>100mg/dLLDL-C

100mg/dLLDL-C>100mg/dLLDL-C

100mg/dLn=19n=34n=24n=11p=0.027p=0.36AortaCarotid%ChangeinVesselWallAreaCortietal.,JACC46〔1〕:106-12,2005MRI%%%%%研究设计：153例家族性高胆固醇血症的患者舒降之80mg治疗2年观察颈动脉与股动脉IMT(内膜-中膜厚度)的变化ArchInternMed(163)1837-1841-44.4%ASAP的后续研究：大剂量舒降之(80mg)的IMT消退研究ASAP的后续研究:大剂量舒降之(80mg)的IMT消退研究P<0.001PernetteRetal.ArchInternMed(163)1837-1841P<0.001P<0.001有创无创QCAIVUSMRIIMT?舒降之一致的证据充分证据显示辛伐他汀逆转斑块全面保护血管改善患者预后SANDS研究依折麦布＋辛伐他汀与单用他汀对2型糖尿病患者颈动脉粥样硬化的作用JAmCollCardiol2021;52:

499例DM患者，无CVD>40岁SBP>130,LDL>100常规治疗目标LDL-C<100;SBP<130non-HDL-C<130N=247强化治疗目标LDL-C<70;SBP<115non-HDL-C<100,N=252(依折麦布69，无依折麦布154)

治疗前、治疗后18个月、3年采用颈动脉和心脏超声测定CVD主要终点：治疗前后CIMT的变化研究设计SANDS研究强化治疗显著降低血脂-40-35-30-25-20-15-10-505TCLDL-CHDL-CNon-HDLmg/dL标准治疗E＋强化治疗E－强化治疗*******P<0.0001,与标准治疗相比FlegJLetal.JAmCollCardiol2021;availableat:://.SANDS研究强化治疗显著减小cIMT0.039-0.025-0.012-0.045-0.04-0.035-0.03-0.025-0.02-0.015-0.01-0.0050标准治疗E＋强化治疗E－强化治疗CIMT变化(mm)***P<0.001,与标准治疗相比FlegJLetal.JAmCollCardiol2021;availableat:://.SANDS研究总结血管生物学---狭窄与风险

PCI治疗的悖论维持斑块的生物学稳定性是治疗的关键狭窄严重,斑块急性改变少见轻中度狭窄,斑块常为多发性轻中度狭窄,斑块引发大多数临床事件PCI能够治疗所有的高危斑块吗？PCI能够改变冠心病的自然史吗？最正确策略：在有病症的狭窄处植入支架,并结合强化剂量他汀治疗辛伐他汀治疗的重要性:因为AMI而实施过PCI的缺血性心衰患者PrognosticSignificanceofSimvastatinTherapyinPatientswithIschemicHeartFailureWhoUnderwentPercutaneousCoronaryInterventionforAcuteMyocardialInfarction.TheAmericanJournalofCardiologyVol.95March1,2005619-622基线特点PrognosticSignificanceofSimvastatinTherapyinPatientswithIschemicHeartFailureWhoUnderwentPercutaneousCoronaryInterventionforAcuteMyocardialInfarction.TheAmericanJournalofCardiologyVol.95March1,2005619-622主要结果PrognosticSignificanceofSimvastatinTherapyinPatientswithIschemicHeartFailureWhoUnderwentPercutaneousCoronaryInterventionforAcuteMyocardialInfarction.TheAmeric