风湿免疫病相关骨质疏松

关于风湿免疫病相关骨质疏松骨密度(70%)骨质量(30%)+骨强度骨质疏松损害骨强度增加骨折的危险性SlideModified:

on:9/4/20038:44:06AMSL3Rev:47on:9/25/20036:38:58PMSL1Rev:128Review:WPDF#forglobalkit:LX200308c(LiXie090403)ReviewerMemo:Source:seereferenceinnotesMemo:madetitleactivetense15Aug03-MR

modifiednotes15Aug03-MRAdaptedfromNIHConsensusDevelopmentPanelonOsteoporosis.JAMA2001骨质疏松症的定义以骨强度受损，导致骨折危险性升高为特征的骨骼疾病。骨强度主要反映了骨密度和骨质量两个方面的综合特征。=第2页,共61页，2024年2月25日，星期天SilvaMJ,GibsonLJ.Bone.1997;21:191-910%骨密度的丢失10%骨密度的丢失纵向骨小梁变细水平骨小梁的丧失20%强度降低

70%强度降低结构的完整性与强度正常的骨小梁第3页,共61页，2024年2月25日，星期天骨质疏松

严重骨质疏松

正常CourtesyDr.A.Boyde第4页,共61页，2024年2月25日，星期天骨质疏松的危害第5页,共61页，2024年2月25日，星期天什么是『骨质疏松症』？

--骨吸收>>骨形成第6页,共61页，2024年2月25日，星期天骨质疏松症的特点1.无声无息：等到严重骨质疏松或骨折才被发现2.女性比男性多3.随着年龄增加，患病率增加香港中文大学骨质疏松症研究组第7页,共61页，2024年2月25日，星期天骨质疏松的危险因素第8页,共61页，2024年2月25日，星期天骨质疏松症（OP）分类原发性骨质疏松症I型：绝经后骨质疏松症一般发生于妇女绝经后5-10年内Ⅱ型：老年性骨质疏松症老年人70岁后发生的骨质疏松特发性骨质疏松症主要发生在青少年，病因未明继发性骨质疏松症由于疾病或药物等原因所致的骨量减少、骨微结构破坏、骨脆性增加和易于骨折的代谢性疾病第9页,共61页，2024年2月25日，星期天风湿病相关的骨质疏松引起继发性骨质疏松症的病因很多，包括：风湿免疫病内分泌代谢疾病肾脏疾病消化道疾病药物（糖皮质激素等）风湿病继发的骨质疏松症属于继发性骨质疏松症的一种第10页,共61页，2024年2月25日，星期天继发骨质疏松的常见风湿免疫病类风湿关节炎系统性红斑狼疮干燥综合征皮肌炎混合性结缔组织病2005年，中国原发性骨质疏松症诊治指南第11页,共61页，2024年2月25日，星期天风湿病继发骨质疏松的发病率疾病OP发病率类风湿关节炎绝经后女性23.2-55.7%绝经前女性18.5-50.55%男性5.3-18%强直性脊柱炎25-50%系统性红斑狼疮15-23%中国人口普查7.01%（9000万人口）8.27%（1075万人口）第12页,共61页，2024年2月25日，星期天风湿性疾病引起骨质疏松的机制年龄体重吸烟酒精制动骨量峰值既往骨折史骨折家族史传统因素CRPTNFIL-1IL-6氧化的低密度脂蛋白RANKL炎症因素VitD缺乏/肾功能损害甲状腺功能低下高同型半胱氨酸血症闭经过早绝经雄激素水平低下高催乳素血症代谢因素避免日晒的因素长期服用糖皮质激素羟氯喹硫坐嘌呤环磷酰胺环孢霉素甲氨蝶呤长期抗凝治疗药物因素第13页,共61页，2024年2月25日，星期天T细胞和RANKL是联系骨骼系统和免疫系统之间

最重要的两个因素免疫细胞、骨髓微环境和骨细胞存在紧密的联系免疫细胞活性影响成骨细胞和破骨细胞对骨矿化和吸收的调控树突细胞和破骨细胞，来源于共同骨髓前体细胞，均由一系列炎症因子、转录因子等调控骨与免疫系统的联系第14页,共61页，2024年2月25日，星期天骨免疫破骨:IL-1、IL-6、TNF-a破骨前体细胞增生促进已分化破骨细胞活化IL-1：RA关节炎症和破坏第15页,共61页，2024年2月25日，星期天OPG/RANK/RANKL系统骨保护素(OPG)：抑制破骨细胞（OC）分化和增加骨密度。NF-κB受体活化因子配体(RANKL)：被OC识别并通过该分子与成骨/基质细胞发生作用，促进OC分化成熟，活化OC，增强OC功能，促进骨吸收。NF-κB受体活化因子(RANK)：与RANKL结合，介导OC的分化成熟。在稳态下，RANKL与OPG是平衡的，保持着活性破骨细胞数量的稳定。第16页,共61页，2024年2月25日，星期天细胞因子对OPG系统的影响目前认为许多细胞因子和激素都是通过对OPG/RANK/RANKL的调控而影响活性OC的数量。在稳态下，RANKL与OPG与平衡保持着活性OC数量的稳定一个或多个上游因子的变化，将导致RANKL与OPG平衡破坏，导致活化OC数量增多或减少促进RANKL表达的细胞因子有：IL-1，IL-6、IL-11，IL-17，TNF-α促进OPG表达抑制RANKL表达的细胞因子：IL-12，IL-18，TGF-β、BMP-2、雌激素第17页,共61页，2024年2月25日，星期天风湿免疫病导致骨密度下降ClinRheumatol(2003)22:213-217第18页,共61页，2024年2月25日，星期天风湿免疫病人骨形成标志物

——血清骨钙素下降ClinRheumatol(2003)22:213-217第19页,共61页，2024年2月25日，星期天用或不用糖皮质激素的风湿免疫病患者

同样出现骨密度下降ClinRheumatol(2003)22:213-217第20页,共61页，2024年2月25日，星期天RA和SLE通过多个途径引起骨量的流失AlesciS,etal.Neuroimmunomodulation,2005,12:1-19.破骨细胞：聚集

、分化

骨形成

骨吸收

OxidizedLDL明显增高骨量丢失SLERAIL-17升高OPG下降对RANKL的活化TNF-α、IL-1对破骨细胞的直接作用破骨细胞成熟成骨细胞成熟活化

第21页,共61页，2024年2月25日，星期天RA及SLE骨质疏松发病相关因素RA与SLE骨质疏松1、性别2、年龄3、女性绝经1、营养2、活动减少3、疾病活动药物：激素避光（SLE）第22页,共61页，2024年2月25日，星期天RA与骨质疏松症RA患者，OP是临床常见合并症，也是其最早期的改变之一。OP在RA患者普遍存在，RA患者OP发生率是正常人的2倍。RA患者同时存在的两种OP形式：

局部和区域性：主要表现在近关节面周边以及关节临近骨的骨丢失，以手和前臂为代表。

全身性的OP：主要表现在腰椎和股骨颈的骨丢失。

HaugebergG,UhligT,filchJA,etal.Bonemineraldensityandfrequencyofosteoporosisinfemalepatientswithrheumatoidarthritis:resultfrom394patientsintheolsocountyrheumatoidarthritisregister[J]ArthritisRheum,2000,43:522-530GukasianDA,NasonovEL,BalabanovaRM,etal.Bonemineraldensityinpatientswithrheumatoidarthritis[J].TerArkh,2001,73;68-70第23页,共61页，2024年2月25日，星期天未使用激素治疗的RA患者其骨形成减少是引起全身骨量减少的主要原因疾病活动和长期使用激素引起全身骨量减少的原因是由于骨吸收增加早期活动性RA骨转换增加，炎症控制后可以缓解RA继发骨质疏松特点第24页,共61页，2024年2月25日，星期天RA患者与同年龄性别正常人骨密度和椎体骨折比较RagnhildEetal.ArchInternMed.2004;164:420-425骨密度符合骨质疏松诊断标准人数比例第25页,共61页，2024年2月25日，星期天类风湿关节炎导致骨吸收标志物

水平的升高骨代谢标志物类风湿性关节炎N=184健康对照组N=118P值吡啶诺林5243<0.002脱氧吡啶诺林1613<0.001N-端肽4437<0.009C-端肽I型胶原190151<0.024Rheumatology2000;39;742-744第26页,共61页，2024年2月25日，星期天SLE继发骨质疏松的特点骨质疏松的出现不是局部的骨损伤而是全身性的骨量减少，多数SLE患者都有BMD减少发生骨折的风险是正常人的5倍SLE骨量丢失的主要因素：系统性炎症反应、活动减少、营养因素、药物治疗等SLE患者细胞因子的水平和骨破坏的关系目前尚不清楚。第27页,共61页，2024年2月25日，星期天强直性脊柱炎（AS）继发骨质疏松AS病变早期组织学研究显示，髂骨与肋骨骨形成减慢，血清指标提示骨吸收指标升高，骨形成指标降低在疾病的活动期，骨吸收更加明显AS患者骨代谢的失衡与VitD的代谢有一定关系疾病晚期关节的强直，活动严重减少，加重骨质疏松中国骨质疏松杂志2009年11月第15卷第11期第28页,共61页，2024年2月25日，星期天AS继发骨质疏松特点SpAs引起的脊柱骨质疏松可单独出现，并且可能是骨性关节强直的征兆脊柱骨质疏松多发生于脊柱强直之前，提示炎症损伤比制动作用更为重要与RA不同，骨重建异常是AS的发病特点与附着点周围的骨形成增加相矛盾的是全身性骨量减少（脊柱更为明显），全身性骨量减少可发生于疾病早期患者的慢性腰背疼痛常常掩盖脊柱骨质疏松引起的椎骨骨折由于韧带骨赘形成和骨质外钙化，双能X线检测的BMD难以真正评价脊柱骨质疏松的真实情况第29页,共61页，2024年2月25日，星期天AS病人骨形成标志物

——骨保护素(OPG)水平下降TheJournalofRheunatology2004;31:11第30页,共61页，2024年2月25日，星期天糖皮质激素（GC）广泛用于风湿病治疗，是风湿科医生最常用的治疗手段长期使用GC易出现许多并发症，其中GIOP最常见GIOP是继发骨质疏松中的一种，是长期糖皮质激素药物治疗最严重的并发症GIOP是最常见的药物性骨病,其发病率仅次于绝经后骨质疏松及老年性骨质疏松而居第三位糖皮质激素所致骨质疏松（GIOP）第31页,共61页，2024年2月25日，星期天在服用GC的3个月后，BMD会出现快速下降，6个月时达到顶峰，然后随着连续地服用出现缓慢地、稳定地下降即便是在7.5mg/天以下的剂量，椎体和非椎体骨折的风险都是随着GC的剂量而上升的大型的META分析表明：无论是现在服用，还是过去服用过GC都会增加各种骨折的风险，并且在男女之间没有明显的性别差异风湿免疫病患者使用GC加重加快骨质疏松的发生发展GIOP第32页,共61页，2024年2月25日，星期天GIOP发生率高长期治疗的患者GIOP发生率高达30%-50%1没有“安全”的最小剂量或最短疗程2即使每日口服5mgGC也会造成骨量下降GC的隔日疗法比每日对骨量丢失没有保护作用皮下注射GC、吸入GC也会造成骨量丢失WeinsteinRS.NEnglJMed.2011;365(1):62-70..denUylD,BultinkIE,LemsWF.CurrRheumatolRep.2011;13(3):233-40.第33页,共61页，2024年2月25日，星期天GC治疗初期即出现骨量快速流失糖皮质激素在治疗最初3个月骨量流失最为迅速，6个月时达峰值，1年后骨量流失才逐渐减缓1，2BMD降低百分比(%)GC治疗时间(月)1.vanStaaTP,LeufkensHG,CooperC.OsteoporosInt.2002;13(10):777-87.2.GrossmanJM,GordonR,RanganathVK,etal.ArthritisCareRes(Hoboken).2010;62(11):1515-26.第34页,共61页，2024年2月25日，星期天研究已表明与口服激素相比较，小剂量吸入激素是相对安全的，但吸入激素的量>2000μg/天，若干年后同样会导致严重OP隔日1次给药同样也会导致OP，隔日给药并无益处短期大剂量冲击治疗似乎比持续性口服激素治疗更易于发生。改变给药途径与方法也会导致OP

FredianiB,etal.JRheumatol,2004,31:1083–1087.GourlayM，etal．ClinRheumatol,2007,26:144-153．第35页,共61页，2024年2月25日，星期天GIOP面临的现状GIOP诊断率低：糖皮质激素治疗患者BMD检查率不足10%GIOP治疗率低：糖皮质激素治疗患者应用抗骨质疏松治疗的比例为38%GIOP引起的骨折常常不易被发现，研究显示：长期应用糖皮质激素的绝经后妇女无症状性椎骨骨折发生率高达37％GIOP引起骨折的BMD阈值更低：基线BMD是椎体骨折的决定因素糖皮质激素应用者在任一BMD水平的椎体骨折危险均明显高于不使用糖皮质激素者第36页,共61页，2024年2月25日，星期天继发性骨质疏松临床表现与原发骨质疏松相似，早期无明显临床症状，后期可出现乏力、骨痛、骨骼变形、身高缩短、骨折部分患者可出现无菌性骨坏死、与骨丢失有关的疾病皮质醇增多症特有的体征在GIOP患者多不明显第37页,共61页，2024年2月25日，星期天骨质疏松的诊断标准-4.0-3.5-3.0

-2.5

-2.0

-1.5

-1.0

-0.5

0

+0.5

+1.0T-Score（T值）骨质疏松症正常骨量低骨量(骨量减少)1、世界卫生组织（WHO）工作组：基于DXA（双能X线吸收）测定，骨质疏松的诊断标准以骨密度值与同性别、同种族健康成年人的骨峰值相比较，低于峰值骨量2.5个标准差或更多2、分析结果时更应注重Z值（Z值即为与同年龄、同性别正常人相比较的差值）第38页,共61页，2024年2月25日，星期天骨质疏松症的诊断标准WHO建议标准：白人女性、BMD、DXA目前男性也采用该标准与健康成人骨峰值比较T值正常BMD>-1SD>-1骨量低下

-2.5SD<BMD

-1SD-2.5-1骨质疏松症BMD2.5SD-2.5严重骨质疏松症骨质疏松症+至少一处骨折符合骨质疏松症诊断标准或发生脆性骨折有过>3个月应用糖皮质激素即可诊断为GIOP有风湿病史即可诊断为风湿病相关的继发性骨松第39页,共61页，2024年2月25日，星期天骨折风险的评估42542名GIOP患者Meta分析，GIOP骨折相对风险性与骨密度无明显相关性。该研究动摇了BMD作为评价骨折风险的基础。*骨密度（BMD）不再被认为是唯一可以依赖判断骨折风险的指标。2008年，FRAX工具推出，通过12项指标综合评价，计算骨折相对风险。*KanisJA.Ameta-analysisofpriorcorticosteroiduseandfracturerisk.JBoneMinerRes,2004,19:893-899第40页,共61页，2024年2月25日，星期天FRAX中明确的骨折危险因素年龄：骨折风险随年龄增加而增加性别低骨密度低体重指数：≤19kg/m2既往脆性骨折史父母髋部骨折接受糖皮质激素治疗：任何剂量，口服3个月或更长时间抽烟过量饮酒是否绝经合并其他引起继发性骨质疏松的疾病类风湿性关节炎第41页,共61页，2024年2月25日，星期天风险分级使用FRAX，计算得出10年内骨质疏松骨折风险低风险：计算值<10%中风险：计算值在10%-20%之间高风险：计算值>20%或者T<-2.5或者有过脆性骨折史依靠临床医生的判断（根据T值分级）第42页,共61页，2024年2月25日，星期天GC治疗明显提高骨折的风险UseofOralCorticosteroidsandRiskofFracturesJBoneMinerRes.2000Jun;15(6):993-1000

糖皮质激素治疗组对照组校正后的相对风险率95%可信区间入组人数244,235244,235总计持续时间（年）325,623664,016

病例数比例(%)病例数比例(%)非椎骨63952.085951.31.331.29-1.38前臂13380.421900.31.091.01-1.17髋骨10720.311020.21.611.47-1.76椎骨10330.34650.12.602.31-2.92第43页,共61页，2024年2月25日，星期天GC剂量越大，骨折风险越高UseofOralCorticosteroidsandRiskofFracturesJBoneMinerRes.2000Jun;15(6):993-1000校正后的相对风险率第44页,共61页，2024年2月25日，星期天第45页,共61页，2024年2月25日，星期天骨质疏松治疗理想模式与现状目标：降低骨折风险改善骨质量足够的用药量各类药物已经明确其在提高骨密度的疗效为满足的需求依从性保证足够的治疗第46页,共61页，2024年2月25日，星期天第47页,共61页，2024年2月25日，星期天防治骨质疏松药物抑制骨吸收的药物促进骨形成的药物其他的药物（骨矿化促进药）双膦酸盐降钙素雌激素依普黄酮氟制剂甲状旁腺激素同化类固醇钙剂VitD及活性代谢物第48页,共61页，2024年2月25日，星期天干预措施椎体BMD股骨近段BMD椎体骨折钙剂未发现未发现未足够评价钙+维生素DAbAb预防作用1-αD3AAb未足够评价钙三醇AbAb未足够评价HRTAA未足够评价睾酮A未足够评价未足够评价羟乙膦酸钠AAAa阿仑膦酸钠AAAa利塞膦酸钠AAAa帕米膦酸钠AA未足够评价氯膦酸钠AA未足够评价降钙素AbAb未足够评价PTHAA未足够评价氟化物A未发现未足够评价雷洛昔芬无资料无资料无资料

注：A:循证医学Ia类证据所引出的推荐等级；a:不是主要终点；b:资料不一致各类干预措施预防/减少GC骨丢失和椎体骨折的效能（循证医学推荐级别）第49页,共61页，2024年2月25日，星期天对于接受GC治疗的患者生活方式调整的建议（2010年ACR指南）第50页,共61页，2024年2月25日，星期天生活方式的建议---预期将开始GC治疗并计划治疗≥3个月建议论据水平负重锻炼C戒烟C避免酒精过多摄入（每日>2次）C营养建议每日补充钙和维生素DC跌倒风险评价CDEXA（双能X线检测）C血中25羟基维生素D水平C基线期身高测点C普遍的骨折风险评价C对于开始或计划5mg/日泼尼松治疗的患者，通过椎体X线影像进行骨折风险评估C钙1200-1500mg/日A维生素D补充A第51页,共61页，2024年2月25日，星期天建议论据水平考虑连续的BMD检查C考虑每年检查血中25-OH-维生素D水平C每年测量身高C事件的脆弱性骨折风险评价C骨质疏松药物依从性评价C生活方式的建议---已经开始接受GC治疗≥3个月第52页,共61页，2024年2月25日，星期天背部锻炼：增加背部肌肉力量上肢和躯干的锻炼：增加灵活性第53页,共61页，2024年2月25日，星期天对于GC治疗的低风险、中风险、高风险的“绝经后妇女”和“≥50岁男性”的建议（2010年ACR指南）第54页,共61页，2024年2月25日，星期天建议论据水平低风险患者利塞膦酸钠每日泼尼松≧7.5mgA阿仑膦酸钠每日泼尼松≧7.5mgA唑来膦酸每日泼尼松≧7.5mgB中风险患者利塞膦酸钠任何剂量糖皮质激素A阿仑膦酸钠任何剂量糖皮质激素A唑来膦酸每日泼尼松≧7.5mgB高风险患者（任何剂量，无论GC治疗期长短）利塞膦酸钠A阿仑膦酸钠A唑来膦酸B特立帕肽B绝经期女性或≥50岁的男性

预计开始GC治疗≥3个月，或已经进行GC治疗至少3个月第55页,共61页，2024年2月25日，星期天对于“绝经前妇女”和“50岁以下的男