药物化学课件

第一章绪论

研究内容主要任务发展特点发展概况

药物化学的研究内容

药物化学(MedicinalChemistry)是建立在多种化学学科和生物学科基础之上，设计、合成和研究用于预防、诊断和治疗疾病药物的一门学科。研究内容涉及发现、发展和鉴定新药，以及在分子水平上阐明药物及具有生物活性化合物的作用机理。此外，药物化学还涉及药物及有关化合物代谢产物的研究、鉴定与合成。药物化学的主要任务

1、研究药物化学结构与生物活性间的关系，通常称为构效关系；2、

化学结构与理化性质间的关系；3、

研究药物与受体（包括酶和核酸）间的相互作用；4、

研究药物在体内吸收、转运、分布的性质及代谢产物。5、

为药物制剂学与药物分析学提供化学依据。6、通过药物分子设计(Moleculardrugdesign)或对具有一定生物活性化合物的结构修饰，获得新化学实体(Newchemicalentities，NCE)，创制新药。药物化学发展特点

早期的药物发现经验性与偶然性概率很大，主要是通过对一些天然存在的有生理活性的小分子化合物用化学方法进行结构改造。因此，当时的药物化学主要是建立在化学基础上。如从古柯叶分离出有局麻作用的古柯碱(Cocaine，可卡因)用于临床，因其毒性大等缺点，经结构改造发展了普鲁卡因(Procaine)、利多卡因(Lidocaine)等优良的局麻药。

早期的药物发现经验性与偶然性概率很大，主要是通过对一些天然存在的有生理活性的小分子化合物用化学方法进行结构改造。因此，当时的药物化学主要是建立在化学基础上。如从古柯叶分离出有局麻作用的古柯碱(Cocaine，可卡因)用于临床，因其毒性大等缺点，经结构改造发展了普鲁卡因(Procaine)、利多卡因(Lidocaine)等优良的局麻药。

近代科学技术的发展使药物的发现由经验性为主，向理论指导下的药物分子设计方向发展。今后的新药研究，将趋向主要通过研究生物活性物质与它们的分子靶间的相互作用的生物化学途径。当代的药物化学主要是建立在有机化学和生命科学基础上的一门应用性基础学科。现在，药物化学一词的英文多采用MedicinalChemistry，少数仍沿用PharmaceuticalChemistry，其它同义词尚有Pharmacochemistry和MolecularPharmacochemistry。药物化学的发展概况

在我国古代，草药即被用来治疗疾病，有“神农尝百草”的传说。著于公元1到2世纪的《神农本草经》收载365种药物，1587年明代李时珍的《本草纲目》收载1892种植物、动物和矿物药，现已被译为英、法、德、俄、日等文字出版，为世界药学名著。从根源上讲，药物化学是从药物学中分化独立出来的一门应用学科，这种分化独立大约始于19世纪。当时主要是应用化学方法提取植物药中的有效成分，如从阿片中提取吗啡（Morphine）、从金鸡纳树皮中提取奎宁（Quinine）等。由于生物化学、生理学、药理学的发展，人们逐渐了解到一些药物化学结构与活性间的关系，发现了某些类型药物呈现药效的基本结构，提出了药效团（Pharmacophore）的概念。在此理论指导下，通过简化改造天然产物的化学结构，发展了作用相似、结构简单的合成药物。例如，对古柯碱的结构改造发现了苯佐卡因（对氨基苯甲酸乙酯）的局麻作用，进一步结构改造导致普鲁卡因的发现等。19世纪末，由于有机化学合成方法的进步，使这一时期合成药物成为主要方向。1891年用亚甲蓝(Methyleneblue)治疗疟疾，构效关系的研究导致后来扑疟奎(Plasmoqune)、阿的平(Atabrine)等合成抗疟药的发现。1907年发现锥虫红(Trypanred)具有杀锥虫的作用，1910年合成了砷凡纳明(Salvarsan)用于治疗梅毒等疾病，开创了化学治疗的新观念。这一时期对药物化学发展的最大贡献是Earlish提出了受体(Receptor)概念，他认为哺乳动物细胞中存在受体，药物与其受体结合后才能发挥药效。20世纪30年代以来，药物化学取得了长足的进展，在30-40年代发现磺胺类和抗生素类之后，50-60年代之间抗精神失常药和甾体激素类药物；60-70年代间受体阻滞剂类心血管药物和H2受体阻滞剂类抗溃疡病药物；70-80年代间钙通道拮抗剂和前列腺素类药物，免疫调节剂及各种酶抑制剂等亦取得了突破性进展。

近年来，各种内源性微量生理活性物质，例如各种生长因子、细胞因子、活性肽等作为先导化合物以及用基因工程和其它生物技术和用计算机辅助药物分子设计等发展新药取得了很大进展。药物化学结构与生物活性的关系(SAR)，定量构效关系(QSAR)的研究，受体学说及受体分离纯化技术的发展，量子化学、分子力学理论和方法的应用，已可以从分子、原子范围和电子水平上探索药物分子的活性部位和药效构象，药物分子与受体结合的模式和选择性，药物-受体复合物的电子结构和立体化学特征等，为药物研究与开发以及分子结构改造提供了科学理论基础。20世纪90年代初发展的组合化学(Combinatorialchemistry)方法，快速大量合成新化合物，并运用高通量和自动化筛选技术，大大加快了新药寻找过程。21世纪药物研究将从经验式普筛的机遇方式进入组合化学与合理药物设计相结合的研究途径。此外，近年来药物结构修饰和改造方面，广泛应用生物电子等排(Bioisosterism)，前体药物(Prodrug)和软药(Softdrug)原理也取得了丰硕成果。

目前已有约6000种化学实体用于疾病的防治，多种疾病均已得到控制，但尚有心脑血管疾病，恶性肿瘤，免疫缺损，精神和遗传性疾病,老年病等尚没有或缺少有效药物，药物化学学科仍面临着挑战和机遇。中华人民共和国成立后，我国药物化学事业有很大发展。目前，我国已能生产原料药1000余种，但绝大多数是仿制国外的产品。新药研究尚很薄弱，这主要与新药研究需要巨额投资等有关系。1993年1月起我国开始实施药品专利法，药品生产开始从仿制转向创新。

据美国国会技术评价局1993年报告，美国开发一个新药成本为3.59亿美元，平均5000个化台物只有5个能进入临床试验，其中只有一个能够上市，研究开发一个新药平均需要12年。

我国新药创制工作也取得了一定成绩，共研究出新药100多种，在从中草药分离有效成分发展新药方面成绩显著。

60年代疟原虫对主要抗疟药氯喹产生抗药性，使疟疾在全球发病率增高。我国从传统抗疟中药青蒿(也称黄花蒿)中分离出青蒿素(Artemisinin)，对氯喹有抗药性的疟原虫有效。青蒿素结构修饰得到的双氢青蒿素，蒿甲醚和青蒿琥酯，抗疟作用增强，毒性低。我国从生长在青藏高原的植物唐古特山莨菪中分离出新的莨菪烷类生物碱--山莨菪碱和樟柳碱，前者主要用于感染中毒性休克，血管性疾患等，后者用于血管性头痛等的治疗。合成药物研究也取得了很大成绩，如从中药五昧子中的有效成分五味于丙素进行结构简化创制的降低丙氨酸氨基转移酶，治疗肝炎的药物联苯双酯(Bifendate)。对芬太尼进行结构改造，得到了强效镇痛药羟甲芬太尼(Ohmefentanyl)。

药物的化学结构与药理活性存在什么样的关系，是人们一直在探索的重要问题。药物从给药到产生药效是一个非常复杂的过程，随着作用机理的深入研究和阐明，人们逐步认识到，试图跨越复杂的过程，建立药物化学结构与活性之间的直接联系是十分困难的。如果把这个复杂的过程分成三个阶段，探索在各个阶段中的构效关系，那么这种关系就较易建立，也更为有效。这三个阶段分别称为药剂相(PharmacenticalPhase)、药物动力相(Pharmacokineticphase)和药效相(Pharmacodynemicphase)(表2—1)。第一节药物动力相的构效关系

药物动力相涉及药物从用药部位，经随机运行，到达最终作用部位的全过程。药物动力相介绍内容包括：药物的转运、影响药物到达作用部位的因素、药物的构效关系三部分。

一、药物的转运

药物经历吸收、分布与消除这样一种转运过程后，只有一部分药物到达作用部位与靶组织的受体相互结合产生药理作用。了解药物在体内的转运过程，对于认识药物的构效关系，进而从各种途径优化药物的生物利用度(Bioavailability)，满足治疗对药物的各种要求有很大的意义。药物的吸收：药物经静脉注射给药，其吸收是百分之百,其它途径都有吸收多少的问题。一部分药物也可能经肾小管和肝肠循环重新进入血液循环，称重吸收，这也是一种吸收。药物的分布：药物进入体循环血液后，随着血液流经各器官或组织,药物分布(Distribution)于血液与器官或组织之间，达动态平衡。血浆中有6%-8%的蛋白，有的药物能与血浆蛋白结合，称为蛋白结合(Proteinbinding)。使药物的一部分从游离型变为结合型，这也是一种分布式,对血液中的游离型药物浓度带来较大影响。药物的消除：当药物随血流经过肾和胆时，部分药物随尿和胆汁排泄(Excretion)，这种排泄和口服途径的肝代谢(Metabolism)一起，称为消除(Elimination)。

图示

二、影响药物到达作用部位的因素

药物到达作用部位的比例受两大因素的制约：一是药物分子因素，即药物的化学结构及由结构所决定的理化性质。它包括溶解度(Solubility)、分配系数(Partitioncoefficient)、电离度(Degreeofionization)、分子间力(Intermolecularforces)、氧化还原电位(Oxidation—reductionpotentials)、电子等排(Isosterism)、官能团之间的距离(InteratomicdistancesBetweenfuctionalgroups)和立体化学(Stereochemisty)；二是药物在其中运行的生物学因素。药物分子与细胞间及细胞内体液、与生物聚合物等相互作用决定了药物的吸收、分布和消除特征，也就决定了药物的生物利用度。

这部分重点介绍：药物吸收、药物向生物作用部位的分布、药物的蛋白结合、药物从体内的消除四个方面的内容。（一）药物吸收

1.药物的分配系数分配系数P的定义：P=C(生物相)/C(水相)

药物的分配系数是它在生物相中物质的量浓度与在水相中物质的量浓度之比。

由于药物在生物相中的浓度难以测定,人们常用有机相(或油相)和水相模拟生物相和水相。用各种模拟系统所测得的分配系数来表达药物的分配系数。目前，最常用的是正辛醇(Octanol)和水系统，并用Po／w表示在该系统测得的分配系数。P值越大，则药物的脂溶性越高。它是药物对油相及水相相对亲和力的度量。有时，由于各种化合物的P值差别很大，所以常用它的对数lgP表示。药物的分配系数取决于它们的化学结构。由于药物的化学结构可看成各取代基按一定方式组合而成。可以用疏水常数(Hydrophobicconstant)π来表达取代基的疏水性。其定义为:πx=lgPx-lgPH若用取代基X取代母体化合物的氢原子，取代基X对分子分配系数的贡献πx为取代后分子的分配系数lgPx与取代前分子的分配系数lgPH之差。π值大于零，表示取代基具疏水性；π值小于零，表示取代基具亲水性。同一取代基与芳香族母体或脂肪族母体相联，所表现的疏水性贡献有差异，应予以分开。氢原子的π值为零。芳香取代基、饱和或不饱和脂肪取代基、卤素的π值都大于零，氨基、羧基、硝基和氰基等基团的π值都小于零，这表明非极性基团具有疏水性，极性基团具有亲水性。2.药物的解离度

有许多的药物是弱有机酸或弱有机碱。这些药物在体液中可以以非解离的{脂溶性的}或解离的(脂不溶性的)两种形式存在。由于消化道上皮细胞具有脂质膜的功能，所以它只允许脂溶性的非解离的酸或碱通过，它们的盐由于脂溶性极弱而不能被吸收。因此，有机酸或有机碱类药物的吸收并不取决于它们的总浓度，而和它们的解离度有关。解离度和药物的pKa值及吸收部位的pH值有关。酸性药物在酸性条件下吸收较强。碱性药物在碱性条件下吸收比酸性条件下强得多。如：苯巴比妥(pKa=7.4)为弱酸，在pH2时，100％不解离，在pH12时，100％解离；阿斯匹林(pKa=3.5)是弱酸，在胃中(pH=l.2左右)99％以上以分子形式存在，故能被胃吸收；在pH7-8条件下，肠道中吸收率为0。奎宁(pKa=8.4)是弱碱，pH1时，其胃吸收率为0，pH7—8时，肠道的吸收率为41％-54％。3．其它部位的吸收

除胃肠道外，其它部位如肺、眼、皮肤、肌肉和口腔都能吸收药物，脂溶性药物易吸收。体内不同部位对药物吸收所需分配系数不同，有如下规律：胃肠道吸收lgP=0.5—2.0口腔吸收lgP=4—5.5皮肤吸收lgP>2

如苯丙胺类为中枢兴奋药，氟苯丙胺类为减肥药，它们的口腔吸收与药物的分配系数呈正相关线性关系。(二)药物向生物作用部位的分布

药物的组织分布对其生物活性有巨大影响。药物进入血液后，经随机运行到达生物作用部位。药物与机体各种组织的亲和力是不同的，这种药物与组织的亲和力在很大程度上取决于药物的理化性质。

如:药物在中枢神经系统的分布取决于药物的脂溶性和解离常数。在血液与脑、脑脊液之间有一脂质屏障，药物通过血脑屏障的速度与pH7.4时脂水分配系数成正比。药物的分配系数低，或高度解离，其穿越中枢神经的速度也低。

药物在血浆与脂肪之间的分布，取决于它们的脂水分配系数，这种分布影响药物作用的强度(Potency)和持续时间(Duration)。如果药物作用部位与药物的亲和力很强，那么很低的血药水平就能满足治疗。相反，如果药物分布的部位离作用部位很远，那么作用部位的血药水平就难以达到所需的治疗浓度。硫喷妥可说明药物分布与持续作用时间的关系。该药物在生理pH7.4时的分配系数为2。静脉注射几分钟内，在许多组织达到较高的药浓度，包括中枢神经系统，从而迅速催眠。但血药水平在10分钟后迅速下降，失去催眠作用。其原因不是药物的代谢和排泄，而是药物通过再分布，积累于脂肪和肌肉中。药物通过胎盘屏障原则上亦取决于药物分子的脂溶性和解离度。药物及其代谢物从母体进入胎儿主要是被动扩散，它对胎盘的作用基本上分为两种类型：一种是在妊娠早期的器官形成期间，母亲用药可能导致胎儿的先天畸形。影响最大的例子是酞胺哌啶酮(Thalidomide)，在妊娠第5到7周服用，导致产儿缺臂少腿；第二种作用出现在妊娠后期或分娩期间，对某些重要功能如呼吸产生影响。如母亲在分娩时服用中枢神经系统抑制剂，它可以高浓度进入胎儿体内，由于胎儿和新生儿对某些药物的代谢能力有限，导致新生儿抑郁症。(三)药物的蛋白结合

1、药物蛋白结合分可逆和不可逆两种不可逆药物蛋白结合一般是化学反应的结果，在反应中，药物通过共价键和蛋白结合。大多数药物与蛋白的结合是可逆过程。药物以氢键、范德华力、疏水键或离子键与蛋白结合。蛋白结合药物是一个大的复合物，它们不容易通过细胞膜，所以其分布受到限制。此外，蛋白结合药物没有药理活性，不能发挥治疗作用。而游离或未结合药物能通过细胞膜，有治疗活性。2、药物的蛋白结合对药物作用强度有很大影响

以抗生素A为例来说明这种影响：A的蛋白结合程度很高，尽管其总浓度很高，但大部分呈结合态，游离药物浓度较低，故其药理作用较低。因此，药理作用强弱，在有蛋白结合时，并不取决于总药浓度，而是取决于游离药物浓度。

3、药物和蛋白的结合还会影响药物作用的持续时间

如果一个药物有很强且可逆的蛋白结合，由于药物储存于药物-蛋白复合物中，可能有较长的作用持续时间。（四）药物从体内的消除

药物从体内消除对于药物脱离其作用部位是非常重要的。药物消除通常涉及若干同时发生的过程，如肾、胆汁系统、肺的排泄和生物转化。1、药物的肾排泄

肾排泄对水溶性药物和已被生物转化的药物的消除起主要作用。它涉及肾小球过滤、肾小管重吸收和分泌三个过程。只有游离药物才能被过滤，而结合药物不被过滤。被过滤的药物中，亲脂性药物可在肾小管重吸收，而极性大的和离子型药物则随尿排出体外。肾小管的分泌是主动转运。青霉素的迅速消除即由主动转运所致。羧苯磺胺(Probenecid)为一弱酸，它竞争地抑制青霉素的肾小管分泌，从而增强了青霉素抗菌作用的持续时间。2、药物的胆汁排泄

药物的胆汁排泄经历肝细胞、胆和肠。有的药物经肝肠循环可重吸收。胆汁排泄主要是消除这样一些有机阴离子和阳离子，即在肠pH条件下解离，不能被重吸收的离子。

3、生物转化

药物的生物转化是药物清除的组成部分，经过生物转化，不仅所吸收的药物有所减少，而且几乎所有的反应都使代谢产物极性增强,便于代谢物排出体外。药物代谢的主要部位在肝脏，但也涉及其它部位。药物的生物转化反应多种多样，许多药物经若干途径代谢。药物的生物转化因物种不同有很大差，一般而言，药物在人体内代谢要慢于实验动物，因此在实验动物上没有活性，而在人身上可能有很强的效应。对不同的物种，生物转化反应及代谢物也可能不同。三、构效关系

综上所述，就药物分子因素而言，其化学结构决定理化性质，从而决定其药物动力学行为，对吸收、分布、蛋白结合、肾排泄、重吸收、肝肠循环、代谢产生影响。药物的化学结构可能与药物动力学的某些环节存在构效关系。

这里，通过一个实例来说明这种构效关系的存在。苯唑青霉素(A)苯环上增加一个氯原子，即邻氯青霉素(B)，增加两个氯原子为二氯青霉素(C)，我们来考察它们的构效关系（图2—7）。

图2—8为分别口服3种药物的血药水平与时间的曲线。其血药水平依次为A、B和C。它们的差别是否因吸收不同引起的呢?在尚未确定其分布和消除前，还不能那么说。

图2—9是分别静注3种药物的血药水平与时间曲线。由于静注的吸收是100％，3条曲线的差别仍很大，说明影响的原因不是吸收。用吸收分数F比较它们的吸收，它是口服曲线下面积与静注曲线下面积之比，结果表明，3个药物的吸收系数均为74%(±6％)，可见3种药物的吸收没有显著差别。1.再比较它们静脉滴注所得血药浓度与时间曲线，滴注在3h内，它们的稳态血药浓度Css差别很大(图2—10)

由该图计算获得的药物动力学数据列于表2—6。这些结果说明，3种药物血药浓度的差异是由它们的消除及分布不同引起的。它们的消除速率常数β随氯原子的增加而减小。比较B和A，B的表观分布容积Vd（表观分布容积是指静脉注射一定量药物，待分布平衡后，按测得的血浆浓度计算该药占有的血浆容积）明显小于A，而B的β略小于A的β，两者都支持B的Css高于A的Css。比较C和B，两者的Vd一样，而C的β比B的β小得多，因而C的Css最高。至于氯原子的增加与表观分布容积差别的内在原因还有待进一步研究。总之，药物分子的结构变化可能引起下列药物动力学性质的变化：（1）吸收的速度(Ka)和级；（2）分布容积(Vd)；(3)代谢的速度(Km)和类型；(4)对血清蛋白和其它生物高聚物“非特异”结合的亲和常数(Ka)、解离常数(Kd)；(5)消除的速率(Kel)类型和消除率(CL)。这些性质与药物的化学结构之间有着客观的构效关系，在同系列化合物中，可能存在定量结构—药物动力学关系(Quantitativestructure-pharmacokineticsrelationships,QSPR)。第二节药效相的构效关系Structure-ActivityRelationshipinthePharmacodynemicPhase药物按作用方式可分为两大类：结构非特异性药物和结构特异性药物(Structurelynonspecificandspecificdrugs)。前者产生某种药效并不是由于药物与特定受体的相互作用。较典型的有全身吸人麻醉药，这类药物的化学结构有很大差异，其麻醉强度与分配系数成正比。还有抗酸药，它们中和胃肠道的盐酸产生治疗作用。机理较为复杂的药物也可发生非受体作用。如抗肿瘤药氮芥，在体内能转变成高度活泼的亲电性的乙烯亚胺，与癌细胞和正常细胞中许多细胞组分如羟基、巯基、羧基、磷酸酯和咪唑基发生亲核反应，尤其是将DNA中鸟嘌呤7位氮烷基化，致使密码错编(Miscoding)，最终导致细胞死亡。本节我们主要论述结构特异性药物的构效关系，先介绍两个经典例证：

一是箭毒对神经肌的阻断作用：早在19世纪中叶，Bernard首先证实，箭毒(Curare)作用于体内特定部位。这种神经肌阻断剂刺激神经后，阻止骨骼肌的收缩，但若直接刺激肌肉则无效。这个研究显示了药物作用于某一局部位置，并说明在神经与肌肉之间存在间隙或突触。二是毛果芸香碱类化合物对自主神经系统的副交感神经的刺激作用：Langley发现毛果芸香碱(Pilocarpine)类化合物刺激自主神经系统的副交感神经具选择性，作用极强。而阿托品(Atropine)能以互为专一的方式，阻断毛果芸香碱的这种作用。两个化合物作用于细胞的同一组成部分，后来被称之为受体。19世纪末至20世纪初，著名微生物家Ehrlich发现，一些有机物能以高度的选择性产生抗微生物作用，他认为这是由于药物与生物中某种接受物质结合的结果，提出了接受物质(Receptivesubstance)和受体(Receptor)这些词汇，并认为药物与受体的相互作用与钥匙和锁相似，具有高度的契合专一性。本节讲授的主要内容包括药物-受体的相互作用、化学结构与药理活性两大部分。

一、药物-受体的相互作用

药物分子必须满足两个要求，一是到达体内受体，二是与受体部位发生特定的相互作用。通常，受体是指激素和神经递质作用的靶，它们在细胞间转换信号。除了这些大分子，许多蛋白分子如酶也有重要的生理功能。由于人们已普遍接受这些大分子是药物作用的靶，所以广义的受体包括所有的生物大分子，如激素和神经递质的受体、酶、其它蛋白质和核酸。在讲解药物-受体的相互作用时，我们分两个知识点，即药物的亲和力和内在活性、药物作用的靶和机理来进行讲解。（一）亲和力（Affinity）和内在活性（Intrinsicefficacy）

1、药物-受体的亲和力药物作用的强度与被药物占领的受体数量成正比，药物-受体相互作用服从质量作用定律。药物与受体的相互作用可用下式表示：R为受体，D为药物，[RD]为药物-受体复合物。K1是复合物缔合速度常数，k2是复合物解离速度常数。K3是内在活性常数，E为效应。K为平衡常数，这里定义K为药物-受体的亲和力。就其化学本质而言，K是平衡常数，可以把K和自由能联系起来:可以用实验方法测得亲和力K。就化学本质而言，可以用药物和受体相互作用的键的类型来评估亲和力的强弱(表2—7)。图2—11是神经递质乙酰胆碱与乙酰胆碱酯酶键合的例子。在氧和受体的羟基间有氢键，四级铵与受体解离的羧基为离子键，亚乙基与受体间有疏水键，乙酰基上的甲基、氮上的2个甲基与受体间有范德华力。这里，对偶极键、氢键和疏水作用作一些说明。偶极键分偶极—偶极键和离子—偶极键。对应的类型如下式所示。氢键其实也是一种偶极—偶极键。在氢键中，氢原子像一座桥处于两个电负性原子之间，一边是共价键原子，另一边是与之发生静电力的原子。电负性原子除羰基氧外，还可以是氟和氮原子等。由于氢键形成有它严格的空间方向的要求，它在受体和配体(Ligand)互相识别上起特别重要的作用。疏水作用如图2—12表示。药物的非极性基团与极性的体液形成界面，受体的非极性基团也与极性的体液形成界面。体系的能量与界面的大小成正比，由体液包围的非极性界面越大，则能量越高。当两个基团互相靠拢，将界面的极性体液排开，即发生缔合，此时界面减小，能量释放，这种缔合即为疏水作用。两个亚甲基相互作用，释放能量3kJ/mol。2．药物的内在活性

药物内在活性是否客观存在?这里用实验来证实这一点。将一片平滑肌放人能暂时存活的溶液中，加入药物1乙酰胆碱，它使肌肉完成收缩。药物1呈现激动肌肉收缩的活性，称为激动剂。在量-效关系中，低浓度时只有少量药物与受体作用。随着药物浓度不断升高，剂量与效应呈线性关系。但当绝大多数受体被占领后，量效曲线走平。加入药物2，未见肌肉收缩。再加入药物1，引起肌肉完全收缩，故药物2无活性，也不与受体结合。加入药物3，未见肌肉收缩，再加入药物1，肌肉仍未收缩，说明受体已被药物3占领，药物3称为拮抗剂或阻断剂(Blockingagent)。它具有受体亲和力，但是它没有激活受体的能力。由此可以证明药物内在活性的客观存在。加入药物4，引起肌肉的不完全收缩，此时若再加入药物1，并不增强其收缩。药物4称为部分激动剂(Partialagonist)。它具备占有所有受体的能力，但呈现较弱的内在活性。同时表现出拮抗剂的性质。将4种药物与受体相互作用小结如下。3．影响药效强弱的因素分析

药物—受体的相互作用有两种方式：第一种为构象诱导(Conformationalinduction),药物使受体的三级结构发生构象变化，激发细胞级联(Cascad)效应。如果药物和受体发生完全结合，则产生这种结构改变；第二种刺激受体的方式称构象选择(Conformationalselection)。在这种情况下，受体以两种可互变的形式共存，并达到某种平衡，此时的平衡常数又称为变构常数（Allostericconstant）。这两种形式中，只有其中一种受体形式能引起生理刺激，并产生效应。在缺少激动剂时，受体以非活性形式为主。激动剂选择活性形式受体并与它结合。这时，平衡向活性形式移动，导致活性形式受体的数量增加。药效强弱与亲和力的大小是两回事，必须考虑内在活性强弱这个因素。图2-14显示，一组胆碱模拟物(Cholinomimetics)与毒蕈碱受体的构效关系。5个药物的亲和力与相对药效有其自身的表现，无直接的联系。药效强弱除了与内在活性有关外，还与受体数量有关。这对内在活性较低的激动剂的影响更显著。将受体经不可逆烷基化除去，观察高活性蕈毒碱激动剂氯化氨甲酰胆碱(Carbachol)和较低活性激动剂氧化震颤素(Oxotremorine)对豚鼠回肠效应的影响。图2—15显示，依次递减受体数量，低活性激动剂氧化震颤素的效应相对于氯化氨甲酰胆碱更容易减弱。这是由于氧化震颤素需要较高的受体密度才能产生效应。(二)药物作用的靶和机理

药物作用的靶可分成两大类：即膜和受体类和酶与其它分子靶，具体分类见表2—9。在膜和受体一类中，药物作用与体内信号传递相关联；在酶和其它分子靶一类中，药物作用的对象主要与代谢有关，Nogrady称之为非信使靶(Non-messagertargets)。下面我们用一些实例来阐述药物与这些靶的相互作用及机理：

1．H2受体与H2受体拮抗剂(H2receptorantagonists)

组胺是内源性配体，它以不同的构象作用于至少3种受体，分别称为H1，H2和H3受体。当作用于H2受体时，能刺激胃酸分泌，分泌过多会引发胃溃疡。组胺是H2受体激动剂。

H2受体拮抗剂是在组胺化学结构的基础上，由激动剂改造成部分激动剂α—脒基组胺，进而去除内在活性，增强亲和力得到的一系列拮抗剂(见表2—10)，最终获得西咪替丁等抗溃疡药。

强心苷的强心作用也和离子的流动有关。Na+、K+、ATP酶负责细胞膜两侧的Na+外流和K+的内流。洋地黄毒苷能抑制这种酶，使细胞内Na+增加，从而启动Na+和Ca2+的交换，使细胞内触发性Ca2+增加，它与肌质网的Ca2+库相互作用，导致胞质游离Ca2+的净增加，Ca2+促进了心肌的收缩。这类药物用于治疗充血性心力衰竭。控制Ca2+从细胞外进入胞质的另一重要途径是Ca2+通道。这些通道由受体和膜电位控制，钙拮抗剂如硝苯地平、地尔硫卓和维拉帕米等能阻断Ca2+通道，抑制心脏和平滑肌的收缩偶联。这些药物用于治疗心绞痛、高血压和各种其它疾病。

3．黄嘌呤氧化酶(Xanthineoxidase)及其抑制剂

嘌呤化合物的代谢紊乱会导致尿酸增加，尿酸在关节、肾和结缔组织中的蓄积，引起痛风病。尿酸是嘌呤降解的最终产物，自尿中排出。从AMP降解代谢至尿酸过程如下(图2—17)。别嘌呤醇(Allopurinol，2—11)是次黄嘌呤的位置异构体，即N7和C8互换位置。由于其结构相似性，在黄嘌呤氧化酶催化下被氧化为别黄嘌呤(Alloxanthine，2—12)，它与酶的活性部位紧密结合，使黄嘌呤氧化酶的钼原子保持在+4价氧化态，不能像正常催化循环中那样，回到+6价氧化态，因而抑制了尿酸的生物合成。4．作用于细胞壁的药物

细菌要适应各种环境，能经受得起外界渗透压的变化，必须有坚韧的细胞壁。肽聚糖是细胞壁的主要结构成分。它是网状大分子，先由交替的N-乙酰葡糖胺和N-乙酰胞壁酰五肽形成长链，再由后者的侧链交联而成(图2—19)。这种结构是原核细胞所独有的。因而，抗菌药将它作为靶，在细菌与人体细胞间具有很好的选择性。革兰氏阳性菌的壁由胞质膜组成，外面被很重的肽聚糖所包裹(图2—18a)；革兰氏阴性菌的肽聚糖层较薄，但它的外面还有一层复合外膜（由镶嵌蛋白分子和脂多糖组成的磷酯双层）保护(图2—18b)。胞质膜带有酶系统，负责合成和维护处于它外面的肽聚糖。小分子容易穿过肽聚糖，抗生素较易接近并抑制革兰氏阳性菌的酶系统。革兰氏阴性菌多了一层外膜屏障，小分子的被动扩散由外膜的孔蛋白控制。外膜的阻碍作用使许多抗生素对革兰氏阴性菌的作用较弱甚至没有作用。肽聚糖的结构见图2—19，负责链与链之间交联的酶称D—丙氨酰—D—丙氨酸转肽酶，它的正常功能是催化转氨反应，将另一条链的氨基酸取代五肽侧链的D-丙氨酸末端，形成交叉联接。β—内酰胺(Lactam)抗生素具有与底物相似的构象，它作为错误底物与酶反应，中止正常的交叉联接，破坏了细菌的完整。这种酶也称为青霉素结合蛋白(Penicillinbindingprotein，PBP)。PBP与β—内酰胺抗生素的反应见图2—20。由于后者四元环张力大，活性比一般的酰氨强得多，尤其它还可与适当的杂环形成稠合的双环系统。β—内酰胺环打开后，其杂环残基阻止酶复合物再与其它基团的反应，从而抑制了酶的再生。综上所述，PBP是β—内酰胺抗生素的受体，从这个意义上说，细菌的细胞壁仅仅是抗生素作用的一个特殊部分，实质性的作用还是负责交联肽聚糖的转肽酶的抑制。许多细菌能产生β—内酰胺酶，将β—内酰胺环开裂，使抗生素失活。这些酶存在于革兰氏阳性和革兰氏阴性菌的不同部位(图2—18)，这是细菌具有抗药性的原因。例如，雌酮和雌二醇是体内的天然物，己烯雌酚是合成的化合物，金雀异黄素和考迈斯托醇则来自植物。不同的来源及不同的结构却都具有雌激性活性。类似这样的事实，是支持药效团理论的基础。药效团学说告诉我们，受体所选择的不是配体分子的化学结构本身，它选择的是与受体相互作用所相关的配体的理化性质。即分子上官能团的静电、疏水和大小等性质，官能团在三维空间的位置和方向。这些性质对受体键合至关重要，也就是说，这种相互作用是理化牲质的亚分子排列。这个学说给药物设计提供了很大的想象空间。

(二)立体因素对药理活性的影响多数药物对生命体系而言是外来化合物，即生物异源物质(Xenobiotics)。它们的立体因素对药理活性的影响，要考虑药物动力相和药效相两个方面。前者关注的主要是药物分子的选择性生物转化和选择性排泄的结果，许多研究表明，它们的蛋白结合和体内分布动力学对活性影响不大。药物的立体因素对药效相有较大的影响，它们与受体的相互作用无疑会带来不同的结果。因此，具有立体因素的药物会呈现各种不同的药效。在此，我们就药物的光学异构、几何异构和构象异构三个方面对药理作用的影响进行阐述。1.光学异构(Opticalisomerism)对药理活性的影响光学异构对药理活性的影响可分为4种类型：第1种是光学异构体具有等同的活性强度。如抗组胺药异丙嗪(2—13)和局麻药丙胺卡因(2—14)。这是由于药物的手性碳不是受体作用的主要部位，因此受体对药物的对映体无选择性。第2种是活性强弱不同。如抗组胺药氯苯那敏(2—15)的右旋体活性高于左旋体，初步认为是其右旋体手性碳离芳环较近，对药物—受体相互作用的空间选择产生了影响。另一个例子是β-受体阻断剂普萘洛尔(2—16)，其阻断活性主要靠左旋体，理由是它应该具有与β-受体激动剂相同的构型才能选择性与β-受体结合。有的药物对映体一个有活性而另一个没有活性，如抗高血压药L—多巴(2—17)和L—美沙酮(2—18)，这可看成活性强弱不同的极端形式，是由于受体对药物的空间构象具有十分严格的要求。非甾消炎药D,L-布洛芬（2-19）只有D-体有活性，L-体在体内转化为D-体而发挥作用。第3种是具有相反活性。这种例子很少见，如BAYK8644(2—20)的右旋体为钙拮抗剂，左旋体为钙激动剂。第4种是呈现不同类型的活性。右丙氧吩(2—21)的镇痛活性是左丙氧吩(2—21)的6倍，几乎无镇咳作用，而左丙氧吩有强烈的镇咳作用。2．几何异构(Geometricisomerism)对药理活性的影响几何异构体的分子形象存在很大的差别，因此它们的药理活性有很大不同也就不足为怪。曲普立啶(2—22)具有E-的构型，其抗组胺活性为Z-构型物的2000倍。己烯雌酚(2—23)也是E-构型物，是非甾雌激素，其Z-构型物则无活性。事实上，它们的立体结构确实呈现很大差异。注：Z-、E-为德文同、对之意几何异构还会带来不同类型的活性。如氯丙硫蒽(2—24)有Z—和E—两种构型，Z—构型物能选择性作用于多巴胺受体，是抗精神病药，这是由于Z—构型物与多巴胺能较好地部分重叠，而E—构型物不能重叠。E—构型物作用于H1受体，是抗组胺药。3．构象异构(Conformationalisomerism)对生物活性的影响药物和受体相互作用时，受体会发生构象变化，柔性药物分子也会呈现各种构象，并以某一构象与受体部位结合。此时的药物构象称为药效构象。如神经递质组胺能分别作用H1受体和H2受体，呈现两种不同的激动活性。这是由于它可以分别以两种构象作用于不同的受体。组胺以偏转(gauche)构象作用H1受体，而以反式(trans)构象作用于H2受体(图2—21)。组胺相似，多巴胺也存在多种构象，比较它的反式与偏转构象，其活性构象为反式体。反式体由于儿茶酚基的旋转，它可以与C1—C2键垂直(反式α)，也可与C1一C2键共平面(反式β)，它的活性构象是反式β。共平面的儿茶酚基又有两种空间取向，即A旋转体和B旋转体。用刚性类似物比较它们的活性，B的活性大干A，由此推理B旋转体的构象为活性构象。但有的研究得出不同的结果。三)生物电子等排(Bioisosterism)和药理活性在1919年，物理学家Langmuir提出电子等排的概念，他发现一些电子结构相似的原子、游离基、基团和分子具有相似的理化性质。如元素周期表同一列的原子表现出性质上的相似性。1925年Grimm提出氢化物取代的概念，即周期表C、N和0等原子每结合一个氢原子，即与下一列原子或基团形成电子等排组，如表2—11所示。1951年，Friedman将这个概念从纯化学过渡到药物化学，提出生物电子等排这个术语。此后，它的含义逐步扩大，在药物设计和开发方面有许多成功的例子，涉及的药物有Hl和H2受体拮抗剂、抗惊药、激素、抗菌药、抗生素和抗肿瘤药等。生物电子等排所述及的基团或分子称为生物电子等排体(Bioisosteres)。它原定义为具有相似的理化性质并产生相似生物活性的基团或分子，后来扩张为包括产生相反生理效应的基团或分子，这些效应表明它们的作用具有相同的生理过程或作用于同一个受体。1．经典的生物电子等排一价原子和基团包括F、Cl、Br、I、CH3、NH2、OH和SH。Hl受体拮抗剂有许多这样的例子。如抗过敏药苯海拉明(2-25)，其苯环的对位引入Cl、Br、CH3甚至CH30都有抗过敏活性。二价原子和基团包括一CH2一、--NH--、--O--、--S--和一Se--。抗惊药具有如下共同的基本结构，该结构与二价等排体一起构成一些有效的抗惊药(图2-23)。若将基团结构加上一CO--NH--组成六元环则是巴比妥类。这4种药物也可看成环等价类型的电子等排，即它们分别含有吡咯环、咪唑环、唑环和嘧啶环。三价原子和基团有一CH═、一N＝、一P＝和一As＝。这类电子等排更多出现在环内。如抗菌药萘啶酸和喹诺酮类(2—26)，由萘啶环变为喹啉环，抗菌谱和活性有显著的扩大与提高。在H1受体拮抗剂中，有许多吡啶环代替萘环、使抗过敏活性增强的例子。四取代原子的类型有C和Si。其例子有安定药甲丙氨酯和硅甲丙氨酯（Silameprobamate.2-27）第五种类型是环等价，环中的基团有--CH＝CH--、--S--、--O--、一NH--和一CH2一。例如，比较硫原子与1，2—二乙烯基，它们在大小、质量和提供孤对电子方面几乎是等价的。磺胺吡啶(2—28)、磺胺噻唑(2—29)和磺胺吡嗪（2—30）是环等价的典型例子。

H2受体拮抗剂西咪替丁(2—31)是由激动剂组胺发展而来，许多环等价的例子说明，咪唑环本是必需的基团。2．非经典生物电子等排①

可交换基团下面两个化合物的间位有不同取代基，但都能与受体氢键相互作用，表现出几乎相同的活性。以硫喷妥钠麻醉的犬为模型，分别静注0.004mg/kg和0.002mg/kg，血压升高20％。在血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂的开发中，氯沙坦(2—35)是第一代非肽拮抗剂和有效的抗高血压药。其中四氮唑钾与羧基是可交换基团。可交换基团的类型广泛，如-H与-Si(CH3)3、-F等。人们研究药物的中心问题是揭示药物的化学结构、理化性质与生物活性之间的内在联系。19世纪中叶就有人提出了它们的定量关系式:Ф=F(C)(式2—12)式中Ф和C分别表示化合物的生物效应和结构性质。后来，Meyer和Overton的研究表明，一些化合物的脂水分配系数与麻醉作用呈线性关系。直到20世纪60年代，出现了3个QSAR模型，即Hansch分析(Hanschanalysis)、Free-Wilson模型(Free-Wilsonmodel)和模式识别(Patternrecognition)。其中应用较广的是Hansch分析。本节我们主要简要介绍Hansch分析法和三维定量构效关系研究中的比较分子场分析法。一、Hansch分析

Hansch分析认为，给药后，药物在体内经历随机运行到达靶部位，在那里发生药物—受体相互作用并产生药效(BE)。其中C为药量，A为到达靶的概率，Kx为限速反应的速率常数。药效与药物的3个基本性质可能存在定量关系。这3个性质是疏水性、电性效应和立体效应。(一)基本操作步骤

1．确定先导化合物(Leadcompound)，改变其化学结构的某一基团或某一部分X，用如下通式表示。X可与先导化合物的脂肪链或芳基相联。

设计不同性质的X并合成这些化合物。2．定量地测定和评价这些化合物的体内或体外活性BE。3．凋定、计算或查工具书获得这些化合物或X的理化参数，即疏水、电性和立体参数。4．用回归分析建立Hansch方程(式2—13)。lgP、σ和Es分别表示疏水性、电性和立体性质。回归分析包括选取合适的理化参数，用数学运算求得各系数κ1-κ3和常数κ4。方程的可信性需经统计学检验。5．若能获得一个初步的方程，再根据方程预测和设计下一批化合物，重复步骤1-4。

(二)结构参数

1．疏水参数

常用的疏水参数有分配系数lgP和疏水常数π(见本章)。lgP常用正辛醇和水系统，用摇瓶法测定。π值可查有关工具书，它具有加和性(式2—14)，分子的分配系数lgP还可通过分子表面积和体积的计算获得。如普萘洛尔分配系数的计算：实测值为3.33。疏水参数也可采用高效液相色谱的t保留和薄层色谱的Rf值等表征疏水性质的数据。还可用计算机计算分子的体积和表面积等参数，用这些参数计算分子的分配系数。2．电性参数

电性参数采用Hammett常数σ。它表达取代基的电性效应，对有机化学反应速率或平衡常数带来定量影响，用Hammett方程表示。κ0和κ分别表示未取代和取代的化合物的速率常数或平衡常数。ρ为常数，取决于特定的反应，与取代基无关。σ是取代基的特性常数，与反应的性质无关。

例如取代的苯甲酸的解离，在25℃的水中，ρ=1，式2—15变为(式2—16)，移项得(式2-17)。取代基为吸电子，K值增大，ρ为正；取代基为推电子，K值减小，ρ为负。因此，口为吸电子或推电子强弱的度量。取代基在苯环上还与具体位置有关，在对位为ρp，间位为ρm。

常见取代基的ρp值如下：

脂肪族系列的取代基则有σ。还有反映诱导效应的σI和共轭效应的σR，它们有如下关系：这些参数可从有关的工具书中查到。此外，偶极矩、核磁共振的化学位移、红外的吸收谱率等都可作为电性参数。

3．立体参数

经典的立体参数是Taft立体参数Es。在乙酸乙酯酰基的邻位引入各种取代基，它们酸性水解的速率与邻位取代基的大小有关，立体参数Es与水解速率常数的关系用式2—19表示。κH和κX分别为乙酸乙酯和取代乙酸乙酯的水解速率常数。取代基X为氢时，Es=0；其它取代基的Es值均小于零。摩尔折射系数MR也可作为立体参数。

式中n为化合物的折光率，Mω为相对分子质量，d为密度。Verloop用长度参数L和4个宽度参数(B1、B2、B3和B4)作为立体参数。4．生物活性强度

生物活性强度是指在规定时间内达到同样效应的药物浓度或剂量。例如半有效剂量ED50，半致死量LD50和半抑制浓度IC50等。若C为等效浓度，则生物活性强度也可用1/C或lg(1/C)表示。C越小，1/C或lg（1/C）越大，则活性越强。为便于比较，浓度和剂量都用物质的量表示。通过生物活性强度与特性参数回归分析，得Hansch方程：此式表示生物活性强度与各参数线性相关。也可能有复杂情况，如出现最适疏水常数，此时生物活性强度与疏水参数呈抛物线关系，方程为：

(三)Hansch方程的推导

生物效应速率与三个因素有关，即药物分子在一定时间内通过“随机运行”到达限速反应部位的概率A，给药的剂量C，引起生物效应的限速反应的速率常数κx。用式2—23表示：假定A与化合物的分配系数1gPo呈正态分布，即式中a,b为常数，lgPo为正态分布的lgP的极值，为一常数。为比较不同的化合物，规定一个相同的生物效应速率，因此，d(BR)／dt为常数κ。式2—23变为：(四)Hansch分析的意义和应用

Hansch分析能预测同源物的生物活性，有助于认识药物的作用机理，对合理设计药物有一定的指导作用。具有下列结构的化合物有抗癌活性，它的化疗指数与取代基参数π及σp有如下关系：式2—29告诉我们，亲水性和推电子基团有利于活性的提高。羟基的π=-0.67，σp=-0.37，合成该化合物，回归分析得n=8时r=0.919。活性的实验值与计算值相当一致。如果某类化合物的活性、毒性与分配系数有图2—24所示关系。其中lgPo(A)和lgPo(B)分别是活性和毒性的极值，构效关系告诉我们，设计分配系数为lgPo(A)的化合物是不可取的，因此时其毒性也相当高。而分配系数为lgPi的化合物是适宜的。将青蒿素(Artemisinin)的10—羰基氢化得二氢青蒿素，并由此得一系列衍生物，其构效关系如下：式2—33表明，其活性与分配系数密切相关,Iα,β为指示变量，表示10位取代基的构型，就整个衍生物系统而言，α—构型更有效。对二氢吡啶类钙拮抗剂的研究得如下方程：ο’、m’表示取代基在1．4—二氢吡啶的平面之上，o，m表示离开1，4—二氢吡啶平面。

由式2—34获得如下信息：①活性与π、σm和立体位阻有关，疏水性强、吸电子的基团对提高活性有利，基团的长度L对活性不利；②p—取代对活性不利，om与o’m’方向对活性有较大影响，om取向比o’m’取向好，即取代基应离开1，4—二氢吡啶平面。

(五)应用的限度

Hansch分析不能产生先导化合物，在实际运用中有的能成功，但有的不一定成功。这是由于药物实际作用过程往往比较复杂，生物活性的测定和参数的客观性也受到限制。构效关系的理论告诉我们，若将过程中药物动力相和药效相分别研究，可能获得较好的结果。在药效相可采取体外测试的方法，所得数据更客观，模型与作用机理也更一致。在药物动力相方面，有人正在研究药物的化学结构与药物动力学的定量关系。

二、三维定量构效关系

1980年以后，出现了三种典型的三维定量构效关系(3D—QSAR)方法，它们是Hopfinger等的分子形状分析(Molecularshapeanalysis，MSA)，Crippen等的距离几何学方法(Distancegeometry,DG)，Cramer等的比较分子场分析(Comparativemolecularfieldanalysis，CoMFA)。它们探索生物活性分子的三维构象性质，精确地反映生物活性分子与受体相互作用的能量变化和图形，更深刻地揭示药物—受体相互作用的机理。这里主要介绍比较分子场分析。它要求：①确定研究体系各化合物的药效构象，依据合理的重叠规则，把它们重叠在一个能包容全部化合物的空间网格上。②计算化合物分子各种作用场的空间分布。按化合物分子与受体的作用方式，选择合适的探针基团，计算探针基团在每个空间网格上与化合物分子的作用能量。Kim用H20作疏水基团的探针，用CH3代表范德华力，用H+作为静电作用的探针。计算它们与各化合物原子的相互作用能量，与生物活性值一起建成数据表(表2—12)，用偏最小二乘法(Partialleastsquare，PLS)建立3D—QSAR方程。第一节概述

对人体而言，绝大多数药物是一类生物异源物质(Xenobiotics)。当药物进入机体后，一方面药物对机体产生诸多生理药理作用，即治疗疾病；另一方面，机体也对药物产生作用，即对药物的吸收、分布，排泄和代谢。药物代谢既是药物在人体内发生的化学变化，也是人体对自身的一种保护机能。药物代谢是指在酶的作用下将药物(通常是非极性分子)转变成极性分子，再通过人体的正常系统排出体外。药物代谢多使有效药物转变为低效或无效的代谢物，或由无效结构转变成有效结构。在这过程中，也有可能将药物转变成毒副作用较高的产物。因此，研究药物在体内代谢过程中发生的化学变化，更能阐明药理作用的特点、作用时程、结构转变以及产生毒性的原因。

药物的代谢通常分为两相：即第Ⅰ相生物转化(PhaseⅠ)和第Ⅱ相生物转化(PhaseⅡ)。第Ⅰ相主要是官能团化反应，包括对药物分子的氧化、还原、水解和羟化等，在药物分子中引入或使药物分子暴露出极性基团，如羟基、羧基、巯基和氨基等。第Ⅱ相又称为轭合反应(Conjugation)，将第Ⅰ相中药物产生的极性基团与体内的内源性成分，如葡萄糖醛酸、硫酸、甘氨酸或谷胱甘肽，经共价键结合，生成极性大、易溶于水和易排出体外的结合物。但是也有药物经第Ⅰ相反应后，无需进行第Ⅱ相的结合反应，即可排出体外。第二节药物代谢的酶(EnzymesforDrugMetabolism)

第Ⅰ相生物转化是官能团化反应，是在体内多种酶系的催化下，对药物分子引入新的官能团或改变原有的官能团的过程。参与药物体内生物转化的酶类主要是氧化—还原酶和水解酶。本节主要介绍细胞色素P—450酶系、还原酶系、过氧化物酶和其它单加氧酶、水解酶。一、细胞色素P—450酶系

CYP—450(CytochromeP—450enzymesystem，CYP—450)是一组酶的总称，由许多同功酶和亚型酶组成，是主要的药物代谢酶系，在药物和其它化学物质的代谢、去毒性中起着非常重要的作用。CYP—450存在于肝脏及其它肝脏外组织的内质网中，是一组由铁原卟啉偶联单加氧酶(Heme—coupledmonooxygenases)、需要NADPH和分子氧共同参与、主要催化药物生物转化中氧化反应(包括失去电子、脱氢反应和氧化反应)的酶系。它主要是通过“活化”分子氧，使其中一个氧原子和有机物分子结合，同时将另一个氧原子还原成水，从而在有机药物的分子中引入氧。CYP—450催化的反应类型有烷烃和芳香化合物的氧化反应，烯烃、多核芳烃及卤代苯的环氧化反应，仲胺、叔胺及醚的脱烷基反应,胺类化合物的脱胺反应，将胺转化为N—氧化物、羟胺及亚硝基化合物以及卤代烃的脱卤反应。CYP—450还催化有机硫代磷酸酯的氧化裂解，氧化硫醚成亚砜等的反应(见表3—1)。CYP—450属于体内的氧化—还原酶系，除了催化上述氧化反应外，还能将含重氮和硝基的药物还原成芳香伯胺。二、还原酶系

还原酶系主要是催化药物在体内进行还原反应(包括得到电子、加氢反应、脱氧反应)的酶系，通常是使药物结构中的羰基转变成羟基，将含氮化合物还原成胺类，便于进入第Ⅱ相的结合反应而排出体外。参加体内生物转化还原反应的酶系主要是一些氧化—还原酶系。-这些酶具有催化氧化反应和催化还原反应的双重功能，如CYP—450酶系除了催化药物分子在体内的氧化外，在肝脏微粒体中的一些CYP—450酶还能催化重氮化合物和硝基化合物的还原，生成伯胺。硝基化合物的还原也经历亚硝基、羟胺等中间体过程，因此CYP—450酶系对这些基团也有还原作用。另一个重要的酶系是醛—酮还原酶，这些酶需要NADPH或NADH作为辅酶。醛—酮还原酶也是双功能酶，一方面催化醛、酮还原成醇，另一方面也会使醇脱氢生成醛、酮(见表3—2)。在药物代谢中起作用的其它还原酶还有谷胱甘肽还原酶(Glutathioneoxidoreductase)和醌还原酶。三、过氧化物酶和其它单加氧酶

过氧化物酶属于血红素蛋白，是和CYP—450单加氧酶最为类似的一种酶。这类酶以过氧化物作为氧的来源，在酶的作用下进行电子转移，通常是对杂原子进行氧化(如N—脱烃基化反应)和1，4—二氢吡啶的芳构化。其它的过氧化酶还有前列腺素—内过氧化物合成酶、过氧化氢酶及髓过氧物酶(Myeloperoxidase)。

单加氧酶中除了CYP—450酶系外，还有黄素单加氧酶(Flavinmonooxygenase，FMO)和多巴胺β-羟化酶(Dopamineβ-hydroxylase)。FMO和CYP—450酶系一起共同催化药物分子在体内的氧化，但FMO通常催化含N和S杂原子的氧化，而不发生杂原子的脱烷基化反应，如将叔胺、肼类化合物氧化成N—氧化物，仲胺氧化成羟基胺，羟胺氧化成硝基化合物，硫醇氧化成二硫醚，二硫醚氧化生成S—氧化物，硫醚氧化成亚砜和砜(见表3—3)。四、水解酶

水解酶主要参与羧酸酯和酰胺类药物的代谢，这些非特定的水解酶大多存在于血浆、肝、肾和肠中。因此，大部分酯和酰胺类药物在这些部位发生水解。哺乳类动物的组织中也含有这些水解酶，使药物发生水解代谢。但是肝脏、消化道及血液具有更大的水解能力。酯水解酶包括酯酶，胆碱酯酶及许多丝氨酸内肽酯酶。其它如芳磺酸酯酶、芳基磷酸二酯酶、β—葡萄糖苷酸酶和环氧化物酶(Epoxidehydrolase)等和酯水解酶的作用相似。通常酰胺类化合物比酯类化合物稳定而难水解，水解速度较慢，因此大部分酰胺类药物是以原型从尿中排出。第三节第Ⅰ相的生物转化

PhaseⅠBiotransformation

药物的第Ⅰ相生物转化是指体内各种酶对药物分子进行的官能团化反应，主要发生在药物分子的官能团上，或分子结构中活性较高、位阻较小的部位，包括引入新的官能团及改变原有的官能团。本节讲授的主要内容包括氧化反应、还原反应、脱卤素反应和水解反应。一、氧化反应

药物代谢中的氧化反应包括失去电子、氧化反应、脱氢反应等，是在CYP—450酶系、单加氧酶、过氧化酶等酶的催化下进行的反应。在药物代谢中的氧化反应中，我们主要介绍芳环及碳—碳不饱和键的氧化、饱和碳原子的氧化、含氮化合物的氧化、含氧化合物的氧化、含硫化合物的氧化、醇和醛的氧化六个方面的内容。(一)芳环及碳—碳不饱和键的氧化

1．含芳环药物氧化代谢的特点①含芳环药物的氧化代谢主要是在CYP—450酶系催化下进行的。芳香化合物在酶的催化下首先被氧化成环氧化合物，由于环氧化合物比较活泼，在质子的催化下会发生重排生成酚，或被环氧化物酶水解生成二羟基化合物。②生成的环氧化合物还会在谷胱甘肽S—转移酶的作用下和谷胱甘肽生成硫醚；促进代谢产物的排泄。环氧化合物若和体内生物大分子如DNA、RNA中的亲核基团反应生成共价键的结合物，就会使生物大分子失去活性而产生毒性。③含芳环药物的氧化代谢以生成酚的代谢产物为主，一般遵照芳环亲电取代反应的原理，供电子取代基能使反应容易进行，生成酚羟基的位置在取代基的对位或邻位；吸电子取代基则削弱反应的进行程度，生成酚羟基的位置在取代基的间位。如芳环上含有强吸电子取代基，如可乐定(Clonidine，3—4)和丙磺舒(Probenecid，3—5)，则不发生芳环的氧化代谢。和一般芳环的取代反应一样，芳环的氧化代谢部位也受到立体位阻的影响，通常发生在立体位阻较小的部位。如苯妥英(Phenytoin，3—1)和保泰松(Phenylbutazone，3—2)在体内经代谢后生成羟基化合物。保泰松在体内氧化代谢后生成的代谢产物是羟基保泰松(Oxyphenbutazone,3—3)，它的抗炎作用比保泰松强而毒副作用比保泰松低，这是药物经代谢后活化的例子。④如果药物分子中含有二个芳环时，一般只有一个芳环发生氧化代谢。如(3—1)和(3—2)，若二个芳环上取代基不同时，一般的是电子云较丰富的芳环易被氧化。如抗精神病药氯丙嗪(Chlorpromazine，3—6)易氧化生成7-羟基化合物(3—7)，而含氯原子的苯环则不易被氧化。萘环和卤代苯的环氧化合物较为稳定，较多地形成1，3—二氢二醇及谷胱甘肽的结合物。多核芳烃如苯并[α]芘(3—8)在氧化代谢过程中生成的环氧化合物(3—9)极易和DNA、RNA及蛋白质中的亲核基团共价结合，产生强致癌毒性，这是苯并[α]芘致癌的原因。2．含烯烃和炔烃药物的代谢

①由于烯烃化合物比芳香烃的π键活性较大，因此烯烃化合物也会被代谢生成环氧化合物。这些环氧化合物比较稳定，常常可以被分离出及确定其性质。例如抗癫痫药物卡马西平(Carba-mazepine，3—10)在体内代谢生成10，11—环氧化合物(3—11)，是卡马西平产生抗癫痫作用的活性成分。该环氧化合物会经进一步代谢，被环氧化物酶立体选择性地水解产生10S，11S-二羟基化合物（3—12），并随尿液排出体外。烯烃类药物经代谢生成环氧化合物后，可以被转化为二羟基化合物，或将体内生物大分子如蛋白质、核酸等烷基化而产生毒性，导致组织坏死和致癌作用。例如黄曲霉素B1(Aflatoxin,3—13)经代谢后生成环氧化合物(3—14)，该环氧化合物会进一步与DNA作用生成共价键化合物(3—15)，是该化合物致癌的分子机理。②炔烃类反应活性比烯烃大，被酶催化氧化速度也比烯烃快。根据酶进攻炔键碳原子的不同，生成的产物也不同。若酶和氧连接在炔键的碳原子是端基碳原子，则随后发生氢原子的迁移，形成烯酮中间体，该烯酮可能被水解生成羧酸，也可能和蛋白质进行亲核性烷基化反应；若酶和氧连接在非端基炔键碳原子上，则炔烃化合物和酶中卟啉上的吡咯氮原子发生N—烷基化反应。这种反应使酶不可逆的去活化。如甾体化合物炔雌醇就会发生这类酶去活化反应。(二)饱和碳原子的氧化

1．含脂环和非脂环结构药物的氧化烷烃类药物经CYP—450酶系氧化后先生成含自由基的中间体(3—16)，再经转化生成羟基化合物，酶在催化时具有区域选择性，这种选择性取决于被氧化碳原子附近的取代情况。生成的含自由基中间体也会在CYP—450酶系作用下，发生电子转移，最后脱氢生成烯烃化合物。

目前对CYP—450在什么情况下生成羟基化合物还是脱氢生成双健尚不清楚，但生成羟基化合物的情况较为优先。长碳链的烷烃常在碳链末端甲基上氧化生成羟基，羟基化合物可被脱氢酶进一步氧化生成羧基称为ω—氧化；氧化还会发生在碳链末端倒数第二位碳原子上，称ω—1氧化。如抗癫痫药丙戊酸钠(SodiumValproate，3—17)经ω—氧化生成ω羟基丙戊酸钠和丙基戊二酸钠；经ω—1氧化生成3—丙基—4—羟基戊酸钠。含有烷烃侧链的环状化合物氧化时和碳链化合物相同。烷烃化合物除了ω—和ω—1氧化外，还会在有支链的碳康子上发生氧化，主要生成羟基化合物，如异戊巴比妥(Amobarbital，3—18)的氧化，其氧化是在有支链的碳原子上。饱和的脂环容易发生氧化生成羟基化合物，如四氢萘的氧化主要是发生在脂肪环上，而不是在芳香环上。取代的环己基药物在氧化代谢时，一般是环己基的C3及C4上氧化生成羟基化合物,并有顺、反式立体异构体。如降血糖药醋磺己脲(Acetohexamide，3—19)。2．和sp2碳原子相邻碳原子的氧化

当烷基碳原子和sp2碳原子相邻时，如羰基的α碳原子、芳环的苄位碳原子及双键的α碳原子，由于受到sp2碳原子的作用使其反应活性增强，在CYP—450酶系的催化下，易发生氧化生成羟基化合物。处于羰基α位的碳原子易被氧化，如镇静催眠药地西泮(安定)(Diazepam，3—20)，经代谢后生成替马西泮(羟基安定)(Temazepam)。处于芳环和芳杂环的苄位，以及烯丙位的碳原子易被氧化生成苄醇或烯丙醇。对于伯醇会进一步氧化生成羧酸；仲醇会进一步氧化生成酮。如降血糖药物甲苯磺丁脲(Tolbutamide，3—21)的代谢，先生成苄醇，最后形成羧酸。睾酮(Testosterone，3—25)在体内经不同的CYP—450酶的催化氧化，可分别生成6—羟基睾酮(3—26)和6,7—脱氢睾酮(3—27)。氧化羟基化反应是在酶的催化下进行的，因而有一定的立体选择性。如β-受体阻滞剂的抗高血压药物美他洛尔(Metoprolol，3