美国肝病学会酒精性肝病诊疗指南培训课件

美国肝病学会酒精性肝病诊疗指南ALD的患病率和自然病史少量或适量饮酒是否有益健康，尚缺乏相关证据过量饮酒者可发展为酒精耐受、酒精依赖和酒精戒断酒精滥用和酗酒可带来消极的社会和健康后果2美国肝病学会酒精性肝病诊疗指南ALD的患病率和自然病史据1994年调查，7.4%的美国成年人有酒精滥用和（或）酒精依赖。最新数据显示4.65%符合酒精滥用标准，3.81%符合酒精依赖标准2003年，因肝病死亡的患者中44％是由酒精所致在发达国家，酒精相关性疾病负担是最高的，其伤残调整生命年大约为9.2%3美国肝病学会酒精性肝病诊疗指南ALD的患病率和自然病史尽管有数据显示，饮用葡萄酒者肝脏受损的风险较低，但ALD的人口死亡率与人均酒精消费量相关人均年酒精消费量每增加1L，男性患肝硬化的发生率增加14%，女性增加8%对于饮酒量、饮酒方式的计算，大部分研究依赖于患者和家庭成员的叙述，易受偏倚影响4美国肝病学会酒精性肝病诊疗指南ALD的疾病谱脂肪肝：＞60g/d者90%发展为脂肪肝(原稿没有指明多长时间)长期饮酒>40g/d，发展为纤维化或肝硬化的风险达30%～37%戒酒4～6周后：大部分可完全逆转5%～15%可能会发展为纤维化和肝硬化疾病进展的阶段并不是完全相同，同一个体可以同时存在多个阶段的表现5美国肝病学会酒精性肝病诊疗指南ALD的疾病谱肝纤维化和肝硬化

从静脉周围区域开始，并受酒精摄入量影响40～80g/d×25年，40%～60%发生静脉周围纤维化以及纤维连接蛋白沉积静脉周围硬化是酒精性肝损伤发展到纤维化或肝硬化的一个显著的独立危险因素通常为小结节肝硬化，偶尔为大、小结节混合型肝硬化6美国肝病学会酒精性肝病诊疗指南ALD的疾病谱

酒精性肝炎可从轻微到严重肝损伤，也可表现为慢性肝病基础上的病情急性加重即使临床表现轻微者也很可能出现进行性肝损伤，约50%的人会发展为肝硬化和急性肝功能衰竭预后：持续酗酒——可能发展为永久性肝损伤戒酒后——27%肝脏组织学恢复正常

18%进展为肝硬化其余随访到18个月时仍表现为AH7美国肝病学会酒精性肝病诊疗指南ALD的危险因素酒精摄入量:不呈明显的线性关系，但有明显的相关性男性＞60～80g/d女性＞20g/d×10+年，5%～41%增加肝硬化发生的风险一生摄入酒精＞100kg或30g/d，明显增加肝硬化或非硬化性慢性肝病的风险摄入酒精＞30g/d的人发展为肝硬化或其他代偿期肝病的风险分别是不饮酒者的13.7倍和23.6倍

8美国肝病学会酒精性肝病诊疗指南ALD的危险因素酒精的种类丹麦：对3万人进行调查发现，饮用啤酒或烈酒与肝病的相关性比饮用葡萄酒更明显

饮酒方式

空腹饮酒比就餐时饮酒ALD的风险增加2.7倍一次酗酒男性5杯、女性4杯（在美国一杯大约等于12g酒精），可以增加罹患AH的风险及全因死亡率9美国肝病学会酒精性肝病诊疗指南ALD的危险因素性别女性对酒精肝毒性的敏感性是男性的2倍——女性胃乙醇脱氢酶相对量较低、身体脂肪比例较高以及月经周期增加酒精吸收所致“安全阈值”上限：（无慢性肝病）男性168g/周，女性112g/周，但有数据显示更少量的酒精对女性仍然有毒性，并建议每周不超过7g

种族美籍非洲和美籍西班牙男性比高加索人酒精性肝硬化的发生率更高美籍西班牙男性的病死率最高10美国肝病学会酒精性肝病诊疗指南ALD的危险因素营养蛋白质缺乏性营养不良严重营养不良患者的病死率接近80%（营养正常者＜50%）微量元素异常、维生素A的耗竭、低维生素E水平，有可能会引起肝脏疾病的恶化喂食丰富的多不饱和脂肪酸的动物：促进ALD的发生，然而食物中大量的饱和脂肪酸却具有保护作用肥胖和超重：增加ALD风险11美国肝病学会酒精性肝病诊疗指南ALD的危险因素遗传基因在酗酒者家庭长大的儿童比非酗酒家庭的儿童有更明显的酒精依赖（18%比5%）同卵双胞胎饮酒的可能几乎是异卵双胞胎的2倍；在饮酒者中，同卵双胞胎有相似的饮酒频率和饮酒量，有明显更高的肝硬化发病率酒精代谢酶类基因的多态性（乙醇脱氢酶、乙醛脱氢酶、细胞色素P450系统），以及由其调节的内毒素介导的细胞因子的释放对酒精易感和促进其发展的基因还没有确定

12美国肝病学会酒精性肝病诊疗指南ALD的危险因素合并慢性病毒性肝炎与酒精有明显的协同作用丙型肝炎：一项大型队列研究表明，输血后丙型肝炎患者大量酗酒发生肝硬化的风险提高了30倍不能确定病毒性肝炎患者饮酒的最低阈值13美国肝病学会酒精性肝病诊疗指南ALD的诊断诊断依据大量饮酒史肝病的临床证据辅助检查限制否认酗酒及少报酒精摄入量很常见内科医生往往低估酒精相关的问题依靠查体和实验室检查都无法诊断14美国肝病学会酒精性肝病诊疗指南酒精滥用的筛查——问卷调查CAGE问卷1.你可曾想过你应该减少喝酒了？2.有人厌恶你饮酒而批评你吗?3.你有没有感觉饮酒不好或对饮酒有负罪感呢？4.你有没有在早上（睁眼）第一件事就是喝一杯酒来稳定你的神经或摆脱宿醉?评分：每项得分为0或1，具有较高评分者表明有酒精相关问题，总分2分或2分以上具有临床意义15美国肝病学会酒精性肝病诊疗指南酒精滥用的筛查——问卷调查酒精使用障碍鉴别测试（alcoholusedisordersidentificationtest，AUDIT）可避免种族和文化的偏倚有更高的敏感性和特异性（初期调查的敏感性51%～97%，特异性78%～96%）3个优点：可以区分还未发展为酒精依赖的“危险”饮酒者；包括了饮酒量的测定；还包括现在和终身的饮酒时间间隔可能在明确的酒精依赖或酗酒被诊断前就发现饮酒问题AUDIT评分>8或者超过1d的大量饮酒，则筛查试验阳性，提示需进一步评估以排除酒精滥用16美国肝病学会酒精性肝病诊疗指南血清生物化学指标检测γ～谷氨酰转肽酶（GGT）为诊断酒精滥用以及饮酒问题提供独立的信息低灵敏度和特异性限制了GGT诊断酒精滥用的有效性，GGT的水平可以随大面积肝损伤而波动低水平的GGT（<100U/L）或者总胆红素/GGT>1，已作为酒精性肝硬化患者1年病死率的预测因子17美国肝病学会酒精性肝病诊疗指南血清生物化学指标检测平均红细胞体积（MCV）酗酒者可出现巨红细胞症，但其敏感性低，结合GGT可能会提高诊断酒精滥用的敏感性糖缺失转铁蛋白敏感性和特异性有限，它的试验特性也受年龄、性别、体重指数以及其他慢性肝病等因素的影响指南提示，由于单一指标往往缺乏敏感性和特异性，所以尽量避免依据某种单一的生物化学指标进行评价18美国肝病学会酒精性肝病诊疗指南查体敏感性通常较低缺乏特异性腮腺肿大、掌挛缩、伴随女性化在ALD比非ALD更常见，但都缺乏特异性和敏感性ALD不是单独存在的，它可能与酒精滥用所致的其他器官功能不全共存，包括心肌病、骨骼肌溶解、胰腺功能不全以及酒精性神经损伤

19美国肝病学会酒精性肝病诊疗指南实验诊断过量饮酒+存在肝病没有单一的生物标记能够明确的判定酒精是肝损伤的病因重型AH时，AST升高，达正常值上限的2～6倍AST很少超过500U/L或者ALT>200U/L，一旦超过常提示可能存在其他病因（如对乙酰氨基酚过量）大约70%的患者AST/ALT>2，在无肝硬化的患者中可能更高，AST/ALT>3更能提示ALD

20美国肝病学会酒精性肝病诊疗指南肝脏影像学超声、CT以及磁共振:不能确定酒精作为肝病特异的病因，但可排除酒精滥用患者肝脏异常的其他原因影像学提示酒精性肝硬化的特异性表现包括尾状叶增大、肝右后叶切迹与病毒性肝炎相比，酒精性肝硬化的再生结节更小

21美国肝病学会酒精性肝病诊疗指南肝脏活组织检查不是必须的，但有助于判断肝病的病因，因为超过20%有酒精滥用史的患者常存在次要的或共存的其他肝病病因有益于确定ALD的分期和严重性组织学特征包括脂肪变性、小叶增生、汇管区纤维化、Mallory小体、细胞核空泡变性、胆管增生以及纤维化或硬化。这些在同一张切片中可能共存，然而都不能单独地作为ALD特征性改变可能会有特异的组织学表现，包括融合结节坏死、脂肪变性、核周和细胞周围胶原沉积、气球样变以及在早期即有静脉周围的炎症。肝脏可能有多形核白细胞浸润和Mallory小体22美国肝病学会酒精性肝病诊疗指南肝脏活组织检查有助于预后的判断多形核白细胞浸润程度、胆汁淤积等提示ALD预后不良巨大线粒体的出现可能提示为轻型AH静脉周围和细胞周围纤维化，预示AH可能会发展至肝硬化，尤其在继续饮酒或者合并丙型肝炎病毒感染者，还可预测严重AH使用皮质类固醇治疗的反应如果无需进行针对ALD或AH的治疗——无创性检查如果需要设计一个实验性的治疗，或进行具有风险性的治疗——肝脏活组织检查23美国肝病学会酒精性肝病诊疗指南预后的评估Maddrey辨别函数（maddreydiscriminantfunction，MDF）MDF＝4.6×（患者PT－对照PT）＋TB（mg/dl）MDF评分≥32处于死亡的高风险，1个月内的病死率高达30%～50%，尤其合并有肝性脑病者将处于最高的风险动态模型，与用氢化泼尼松治疗AH患者的预后有明显相关

24美国肝病学会酒精性肝病诊疗指南预后的评估MELD评分、GlasgowAH评分、CTP评分和Lillemodel-PT模型MDF≥32、MELD评分>11、GAHS评分>8，提示患者预后不良25美国肝病学会酒精性肝病诊疗指南治疗戒酒最重要的治疗。可以改善预后，然而在女性患者中这种改善比男性低66%在3个月后症状即有明显的改善戒酒后随访超过1年，再次饮酒率67%～81%药物：戒酒硫：不推荐纳曲酮：短期治疗有更低的再饮酒风险，但能引起肝细胞受损阿坎酸（乙酰牛磺酸）：可以减少戒断症状，对生存率的作用不详巴氯芬（γ-氨基丁酸β受体激动剂）对肝硬化患者有帮助26美国肝病学会酒精性肝病诊疗指南治疗MDF评分<32、没有肝性脑病或低的MELD评分（例如MELD<18）、GAHS评分<8的AH患者，发生并发症的风险较低，不需要考虑紧急治疗戒酒和单独支持治疗，也可使患者住院期间肝脏评分改善，总胆红素下降有严重肝病和预后不良的患者，应该考虑内科治疗27美国肝病学会酒精性肝病诊疗指南治疗营养疗法营养不良的严重程度和疾病的严重程度及预后相关早期的一些临床试验发现类固醇激素、营养支持治疗或足量的肠内营养供给可改善其营养不良状况，但对短期生存率的改善并不明显近研究表明，一组给予8.372kJ（2000卡）/d肠内营养，一组给与40mg/d泼尼松龙。肠内营养组患者的中位生存天数是7d，而激素治疗组是23d；营养支持治疗第一个月后仍存活的患者似乎比激素治疗组病死率有所下降（8%对比37%）。从效益/风险比上看，营养干预有一定的优势28美国肝病学会酒精性肝病诊疗指南治疗抗细胞因子治疗己酮可可碱：磷酸二酯酶抑制剂，在调节其他细胞因子的同时也抑制TNFα的产生英夫利昔单抗、依那西普：特异性的TNFα抑制剂因为TNF在肝脏的再生和凋亡均起一定作用，尽管有强有力的理由支持抗TNF治疗AH，但是仍主张最小化的应用TNF抑制剂考虑到英夫利昔单抗以及依那西普研究存在大量不良临床后果，使用静脉TNF抑制剂应该需要临床试验确认，以及等待关于特异性治疗的临床试验结果的推荐建议30美国肝病学会酒精性肝病诊疗指南治疗联合治疗关于序贯疗法或综合疗法的相对益处仅有很少的数据29例经过1周泼尼松龙治疗胆红素无下降的严重AH（MDF>32）患者，加用己酮可可碱治疗，与继续应用激素治疗组相比，2个月的生存率无明显的改善。因此应该早期选择己酮可可碱，反对这种两步策略。13例严重AH患者应用激素结合肠内营养治疗，发现总体病死率是15％由于新疗法的到来，指南建议要重新考虑内科治疗的风险/利益比，建议在疾病严重程度较低阈值时，应当使用更低毒性的方法31美国肝病学会酒精性肝病诊疗指南治疗其他治疗：没有显示令人信服的益处抗氧化剂（维生素E、水飞蓟素、复合抗氧化剂）抗纤维化剂（秋水仙素）抗甲状腺药物（丙基硫氧嘧啶，PTU）肝再生促进剂（胰岛素和胰高血糖素）合成类固醇激素（雄激素和睾酮）钙通道拮抗剂（氯氨地平）多不饱和卵磷脂人工肝32美国肝病学会酒精性肝病诊疗指南ALD的长期管理营养疗法

可能会预防肝硬化患者的并发症均衡营养、强调早餐和夜间小吃，以及高于正常营养摄入［蛋白质1.2～1.5g/kg，热量133.888～167.36kJ（32～40千卡）/kg］的规律进食似乎是有益的在急性疾病的间歇期或潜在的慢性肝病加重期，超过正常的蛋白（1.5g/kg）和热量［167.36kJ（40千卡）/kg］摄入可以改善蛋白热量营养不良33美国肝病学会酒精性肝病诊疗指南ALD的长期管理内科治疗丙基硫氧嘧啶（PTU）：预后无差异S-腺苷蛋氨酸：无明显益处秋水仙素：无明显益处靶向抑制TNFα：不能作为常规治疗34美国肝病学会酒精性肝病诊疗指南ALD的长期管理

补充和替代治疗水飞蓟素：能使肝功能恢复正常以及肝脏组织学改善一项研究显示，在生存率上比对照组可能有改善13项ALD或其他肝病患者使用水飞蓟素的系统性Cochrane评价以及荟萃分析显示，研究的总体方法学质量偏低根据很少的一些高质量研究，奶蓟并没有显著地影响疾病的进程35美国肝病学会酒精性肝病诊疗指南ALD的肝移植6个月的戒酒已经推荐作为接受肝移植的最低标准总体生存率与非酒精相关的肝病患者相似在肝移植期间病情会更重、重症监护的时间较长、需要更多的血液制品

移植后3～5年再次饮酒的概率是11%～49%

移植排斥率与非ALD者相似

36美国肝病学会酒精性肝病诊疗指南推荐意见询问患者饮酒情况，使用结构量表进行调查和进一步评估（Ⅰ类，C级）有酒精滥用或过量使用史以及有肝病证据的患者，应该做进一步的实验室检查以除外其他病因和确立诊断（Ⅰ类，C级）37美国肝病学会酒精性肝病诊疗指南推荐意见ALD或有相关症状的患者，应该酌情筛查其他终末器官损伤的证据（Ⅰ类，C级）对临床诊断的重型AH、拟接受治疗的患者，或有其他潜在的疾病使ALD的诊断存在某种不确定性的情况下，应考虑做肝脏活组织检查（Ⅰ类，C级）38美国肝病学会酒精性肝病诊疗指南推荐意见

临床高度疑似AH时，应该采用Maddrey辨别函数及其他临床数据，对不良预后的风险大小进行评估；连续进行终末期肝病模型（MELD）评分可动态评估患者的病情也具有判断价值（Ⅰ类，B级）有酒精引起肝病证据的患者，建议必须严格的戒酒。因为持续的酒精使用与疾病进展有关（Ⅰ类，B级）39美国肝病学会酒精性肝病诊疗指南推荐意见对于酒精滥用或酒依赖但已经戒酒患者，为降低再次饮酒的可能性和获得戒酒状