《药物安全性监测》

药物上市后平安性监测寇秀静罗氏药品临床研发亚太中心药品平安部2021年7月1内容概述产品上市后的平安问题药品风险来源药物上市后平安监测方法自发报告平安性研究药物流行病学数据挖掘2后期开发/上市后的平安性问题AvandiaGalvusAccompliaVioxxEpogenTysabriBaycholTorce-trapibPlasugrelGalidaKetekZelnormZyprexaOxycontinExantaAccutanePalladone3主要的观念性改变4药品风险的来源已知风险无法避免的可避免的药品缺陷仿冒制品可预防的AEs损伤或死亡其他不确定因素潜在的、未知风险

缺失信息，如人种、年龄、性别、药物与药物之间、药物与疾病之间的相互作用等。用药错误不同的问题，应给予相应的解决方法。5为什么进行上市后平安性监测所有药物都有不良反响在有一定局限性的临床试验中建立了满意的获益/风险比后上市－样本量小－限制的人群－研究时间短－受控的环境6内容概述产品上市后的平安问题药品风险来源药物上市后平安监测方法自发报告平安性研究药物流行病学数据挖掘7上市后药物平安监测方法上市后监测药物流行病学研究安全性研究自发报告每一方法都有其自身的优点和缺点且互为补充8上市后药物平安数据9自发不良事件报告上市后平安性监测工程的根底低本钱且从上市后第一天即可行局限性实际临床应用中检测少见严重药物不良反响的唯一方法要求公司从所有渠道收集所有不良事件〔AE〕，建立包含所有有效AE的平安性数据库用于平安性分析，并按照严重性、因果关系以及预期性分类全世界法规对于产品上市后平安性监测快速报告和定期平安性更新报告〔PSUR〕的强制要求10药物平安性监测实例

Cerivastatin〔西立伐他汀〕撤市有许多服用cerivastatin后死亡的自发不良事件报告，公司无法确定这些事件与药物的关系FDA审阅了cerivastatin汇总报告，确认34例致死性横纹肌溶解症与药物相关参考处方数据并审阅其它他汀类药物相似报告后根底上，可知服用cerivastatin后致死性横纹肌溶解症的发生率为3个/百万病人，而其他已上市他汀类产品发生率为<1个/百万病人(simvastatin为0.1个/百万病人，atorvastatin为0.04个/百万病人)和FDA商讨之后，拜尔公司于2001年在全球主动将cerivastatin撤市Staffaetal.NJEM2002:346:539-4011自发报告的缺乏Weber效应未报告率12Weber/宣传效应NicholasMoore202113以平安性为目的的临床研究在双盲、随机对照临床研究中AE发生率的差异可能不明确：比较的多样性可能产生假阳性AE未经证实或调查可能存在分组偏倚数量少的事件为不精确估计以平安性为目的的临床研究把关注的AE作为研究终点〔独立判断〕，其检出的有意义的差异将提供明确的答案－－然而，由于伦理的原因、耗资巨大以及时间长，专门的平安性临床可研究能不可行14药物流行病学流行病学是研究发生频率、分布以及决定性因素、危险因素、自然史以及群体水平上的亚组人群的科学，其最终目标是预防或有效控制疾病药物流行病学是研究在特定群体中药物利用和效果的科学。实际中，药物流行病学研究运用已有的数据，如来自于保险声明或临床数据库，以评价感兴趣的药物-发现平安性信号的假设产生或假设检验，有赖于研究方案的严格和研究中的发现评估风险减小行动的有效性15敏感性高低特异性高低前瞻的随机对照研究大样本非干预性研究疾病登记药物流行病研究或大型上市后研究保险数据库患者数量非常昂贵费用低专门的机理研究速度药物平安监测方法16数据挖掘使用统计/数学工具〔比例失衡分析〕对报告的AE进行系统检验，用于信号检测，即主动和被动监测大规模平安性数据库美国UnitedHealthdatabase:主要是门诊患者,药房和医院有关就业人群的记录(n=2M)英国GPRD:主要是门诊患者记录(n=3M)荷兰PHARMO病例卡联接系统：与药房以及医院的出院记录相联接(n=2M)17比例报告比计算所关注药物的特定AE，数据库中其他所有药物作为参照PRR=a/a+c除以b/b+d.预期或空白值PRR=1;信号PRR≥2,chisquare≥4以及N≥3该例中,PRR=41/55除以754/592712即586(chisquare=22740)仅产生假设关注的药物Rifabutin数据库中所有其他药物葡萄膜炎41(a)754(b)所有其他AEs14(c)591958(d)Evansetal200118信号检测〔单个病例评价或数据挖掘〕信号优化行动方案信号评价从信号检测到风险管理AE的属性看似可信的MOA分类的影响病例系列回忆登记药物流行病学研究以平安为目标的研究常规或附加的风险减小行动19总结药品平安是当今制药公司、监管机构以及医生关注的关键问题然而，制药公司在不确定的环境中运行、过分躲避风险的态度、以及繁重的且未被证实价值的方法，将桎梏所有药物的开发和使用公众健康利益应得自于新药