临床试验数据核查给研究者带来的挑战

曹玉青岛大学附属医院Dr.CAOYU,AffiliatedHospitalofQingdaoUniversity2017.08.06石家庄临床试验数据核查给研究者带来的挑战Thechallengeofinvestigatorsforclinicaltrialdatainspection我的明信片My

card曹玉DR.CAOYU医学博士，副教授Medicaldoctor，AssociateProfessor青岛大学附属医院药物临床试验机构办公室主任DirectoroftheofficeofdrugclinicaltrialsI期临床研究中心主任DirectorofPhaseIClinicalResearchCenterCFDA和山东省GCP检查员InspectionexpertofCFDAandSFDATel-mail：caoyu1767@126.com微信公共号，Microchannelpublicnumber：青大附院GCP，G帮P话GCP梦之群声明Statement本幻灯内容仅代表个人观点，如有不妥之处，请大家谅解并批评指正Theslidecontentrepresentsonlypersonalpointofview.

Iwouldliketoapologyifthereisanythingimperfect.临床试验中研究者的现状及职责

Statusandresponsibilitiesoftheresearchersinclinicaltrials[目錄]Contents临床试验数据核查的常见问题及研究者责任分担Commonproblemandresponsibilityofinvestigatorsininspectionofclinicaltrialdata临床试验中研究者的新挑战、新起点、新要求

Anewstartingpoint,challengesandrequirementsofinvestigatorsinclinicaltrials临床试验数据核查的常见问题及研究者责任分担Commonproblemandresponsibilityofinvestigatorsininspectionofclinicaltrialdata一I两个转向监管重心：从资格认定监督检查监管方式：从复核检查以试验项目为主的日常检查强化省（市）局日常监督检查试验项目注册现场核查（真实性、完整性和规范性）CFDA“逢审必查”和“逢举必查”研究者对临床试验数据真实性、完整性、规范性承担直接法律责任准备好了吗？机构对临床试验数据的真实性、完整性和规范性负有管理监督责任机构办管理人员？准备好了吗？CRO对临床试验数据真实性、完整性、规范性承担法律及合同约定的责任；对其出具的相关报告和数据承担直接法律责任CRA准备好了吗？申请人对所报申请资料及相关试验数据可靠性承担法律责任CRA准备好了吗？临床试验数据质量省局监督责任准备好了吗？关于药物临床试验数据核查有关问题处理意见的公告2017年第63号公告2017.5.22核查发现不同类型问题分布图临床试验过程记录及临床检查、化验等数据溯源28%试验用药品管理过程与记录14%安全性记录，报告10%方案违背8%受试者筛选，入选5%分析测试图谱5%生物样本测试试验过程记录5%生物样本采集、保存、转运与交接5%原始数据、统计分析和总结报告与锁定的数据库一致性4%ICF签署4%临床其他4%伦理审查3%临床试验条件与合规性2%生物样本管理1%实验室检测设备与条件1%检测其他方面1%伦理初审合同知情同意过程随机入组条件和合规性人员资质/授权/启动筛选入排药物管理化验检查及溯源原始记录/CRF方案违背EC跟踪审查AE/SAE样本管理数据库/统计小结总结Clinictrial1.伦理批件及记录的原始性及完整性1.伦理资料（批件、签到表、原始会议记录）不全，会议记录为打印，无原始的会议记录或后来补充4.委员(研究者)未实行回避制度;伦理主委作为PI签发伦理修正案批件5.伦理开会人员不符合要求，例如律师长期缺席2.伦理投票单不能保证独立性3.伦理批件时间与实际开会时间不符7.招募广告未经伦理审查8.伦理投票结果与审查结论不一致9.伦理委员会保存的审查会议签到表和表决票为复印件，未能提供原件10.接收组长单位伦理批件，无任何相关的记录（如无接收记录或回执等）11.伦理批件中的研究方案及知情同意书的版本号与实际使用的不一致6.伦理只有意见批件，无最终批件2.项目启动/人员资质/分工授权5.相关记录中有人代签PI的字1.研究者漏授权、错授权，分工不明确(所有人都是A-J)，混乱(如研究者为多面手)；授权表PI未签字2.授权表上的研究者未参加启动会培训，培训记录保存不完整，培训签到表代签字3.授权了无相应资质的人员参与不该参与的临床试验步骤，例如授权CRC或者研究生管药，授权研究生谈知情4.研究者签名样张上的签名与其他记录中的签名不一致；签名处盖章7.研究者从事该项研究的时间与原始记录填写的时间不一致（出国、进修）6.资料中未保存研究者履历，研究者未经过GCP培训8.授权日期与实际参与日期不符；无授权的开始/结束的日期9.未授权足够的药物管理员（尤其是周期较长的试验）3.知情同意过程1.ICF过程没有在原始资料中记录2.代签问题：代签字和日期（受试者-家属-研究者-隐形人），与住院病历签字不一致3.知情同意书未填写研究者和伦理委员会的联系方式4.资料中发现一式两份的知情同意书5.知情同意的日期晚于与研究有关的操作和检查6.使用的ICF版本不是EC批准的版本；签署了错误版本ICF，或未出组的受试者没有签署新版的ICF7.由法定代理人签字的ICF未详细注明原因8.10岁（7岁）以上的儿童未同时签署知情同意书9.肿瘤患者由家属签字（患者住院期间签署的委托授权书不适用与试验）10.知情同意书丢失或漏签，特别是筛选失败的病人11.涂改（原来签字不在同一天，改成同一天）12.同一时间不同受试者签署不同版本的知情同意书1.筛选与入选表未按照筛选的顺序，而是按照入组号或药物号的顺序排序3.受试者身份鉴别信息不全，无法核查参加临床试验受试者的真实性2.筛选表由其他人代填写，研究者只签字，无法证明研究者真正的参与4.后面病人筛选日期早于前面的病人6.筛选失败受试者无记录(ICF、检查单、病历等），未保存筛选失败的证据，未记录筛选失败的原因5.筛选期间病史不全，检查项目漏检7.化验检查结果报告时间晚于试验第一次用药时间或早于ICF签署时间8.ICF签署日期晚于随机号分配的时间9.违反入排标准入组受试者（研究者解释为医保的原因），且未处理，继续试验，并进入符合方案集统计4.筛选与入组5.药物管理1.试验药与对照药为同一种药品2.住院病历有违禁合并用药CRF中未记录3.剂量修改，并纳入了不该纳入的分析集4.药物使用过程记录缺失（无处方或医嘱）5.试验用药品验收、交接记录不全6.非盲态药物管理员只授权了一人8.药物发放、使用、回收数据修改或涂改7.药物发放记录与受试者日记卡（门诊）或护士执行医嘱记录（住院）不一致9.药物回收数量与发放使用数量不一致，未注明原因10.药物发放链条不完整，无法证明发给了受试者11.部分患者第一次用药时间早于入组时间13.使用过程记录缺失(发放/配置/执行)14.用药错误(试验药用成了对照药)15.温湿度记录三个一工程16.同一个房间不同药品柜中温湿度记录不一致/一个值班，一个休息/出现2月29，4月311.住院病历中无受试者参与临床试验的记录（临床试验的多环节在住院病历上无法溯源）2.影响结果的数据或者判断修改或涂改，未注明修改原因；例如痊愈改为无效，改善改为显效3.研究病历与CRF表的重要数据不能一一对应4.原始数据缺失(给药记录\采血记录\样本处理记录等)，或伪造，或后补，不能证实其真实性5.过于“完美”的原始资料，无AE和SAE，无合并用药(肿瘤病人？)6.住院期间入组，出院后随访无补充研究病历，出院随访原始记录缺失7.研究病历中的受试者主诉症状修改、后添加符合入组条件的描述8.受试者日记卡后整理、由研究者填写或修改9.研究病历和CRF中研究者签名代签原始病历-CRF-数据库问题11.受试者体重数据（特别是按照体重给药的试验）与住院病历不符12.相关的体格检查或者评分直接在CRF上填写13.修改不规范，无法看到原始数据，或有明显的铅笔痕迹14.住院病历中的合并用药、AE、SAE漏记；受试者参与试验期间医院HIS系统中的合并用药、AE和SAE漏记15.日记卡中受试者主诉评分与研究病历中研究者评分不一致16.对于已经撕走了CRF表，而需要修改的数据直接修改了CRF表17.评分涂改或改动无理由，特别是影响结果的评分；两名或多名医师盲法评分完全一致（结果存疑）18.试验记录表与其他病历记录的内容有重复，导致填写的信息不一致，且无法确认何为原始记录原始病历-CRF-数据库问题1.化验检查单无法在检验科、放射科等LISS系统中溯源，或者溯源的化验单号有，但名字或数据不一样；或无化验单，但CRF有数据2.化验单的数据即使是真的，但结果在转抄时被篡改，与CRF或者数据库中的数据不一致3.检验科LIS系统数据库被动过4.心电图、肺功能、骨髓涂片、尿妊娠、眼压等作为疗效评价指标时报告无法溯源；不能长久保存原始数据的没有复印保留；保存数据的光盘无法读取（判断为不能溯源）；同一受试者心电图检查手写的名字出现别人的名字；受试者化验检查单上性别改变（男性受试者X光片显示为女性）；打印出的检查单与系统中的图谱不一致，时间不一致，结果不一致；两次检查的CT片子不是一个人的；化验检查及溯源问题11.对于实验室异常值判定随意，或者判定后又修改，且未注明详细理由14.造影剂临床试验中造影显像化验单中的药物名字不是试验药化验检查及溯源问题受试者编号疗前体温疗前脉搏疗后体温疗后脉搏200638.37036.670200738.07036.570200838.06936.469201438.27036.870201538.07037.170201638.07036.870部分受试者疾病状态下CRF中生命体征的记录与健康状态的情况几乎完全一致原始记录/CRF/数据溯源6.方案违背和SAE1.方案设计有缺陷，方案注明筛选期有妊娠检查，但在需要检查项中、流程表中、CRF表中均未要求妊娠检查2.合并用药漏记、不记录或记录不全（来源：住院病历、门诊病历、HIS系统、受试者主动陈述、其他就诊病历中的主诉）代开药？/死亡继续开药/开无关药物3.原始病历中使用了方案禁止的合并用药，但病历未剔除/CRF未记录/纳入了不该纳入的分析集3.没有记录或者证据证明研究者随访、寻找失访受试者的过程4.试验筛选和随访中漏检查，没有及时发现5.超窗未记录/未处理/与CRF不一致/统计报告未分析6.

CRA监查发现的方案违背仅由CRA记录和判定，研究者无记录和反馈/未报伦理/伦理未反馈/伦理未记录7.非盲态的研究者参与了盲态工作任务8.到底该相信谁？HIS系统的用药记录与原始病历不一致/与研究病历不一致/案例9.药物管理员发药发错/未按随机号入选1.住院病历中记录AE或者SAE症状，研究病历或者CRF表中没有记录（研究者解释为住院病历中故意夸大了SAE的症状，实际上没那么严重，不应记录SAE；受CRA影响）；CRF表中记录了AE和SAE，但总结报告没有统计进去2.AE和SAE发生率明显低于预期（脑梗、肿瘤）；批件中高度关注的严重不良事件发生了没有记录和报告3.AE和SAE记录不全，无描述或描述简单（时间名称未填，起始时间不准确；治疗处置和疾病未填，描述不清楚，与试验药物的关系4.对AE和SAE追踪与随访不及时，未记录动态转归情况，没有随访至正常、转归、减轻或其他终点，无计划外访视进行复查）5.无临床意义的异常值未作判断直接算正常，判定为有临床意义的异常值未记录AE或SAE；与试验无关的实验室检查中出现异常未判定，有临床意义的漏报AE或SAE6.方案违背和SAE6.AE和SAE判定错误，应为SAE的判定为AE，病人进了ICU，还不报SAE7.SAE报告延迟或漏报，未在获知后24h内上报；未保存SAE上报及处理的记录(传真报告、回执或邮件发送信息等);首次报告、随访报告、总结报告缺项；8.SAE与研究药物的相关性判断不妥当；或更改未注明详细理由；或受申办方影响修改相关性判断

9.SAE报告表与原始资料记录不一致10.门诊或住院HIS系统的查询漏记AE和SAE（AE来源：受试者主动报告，检查结果判断，His系统就诊记录）11.因处理AE和SAE采用的治疗药物未记录为合并用药6.方案违背和SAE临床试验中研究者的现状及职责Statusandresponsibilitiesoftheresearchersinclinicaltrials二II研究者的现状1.研究者没有意识到自己的责任2015年的核查风暴，紧张的是机构办公告的地域性震慑作用研究者存在于另一个世界，不到临头即漠不关心研究者的心思游离于GCP之外没有理解直接责任的含义，对存在的问题不以为然对临床试验的责任与风险认识不够(合同)PI的责任意识薄弱（下级医师？机构办？CRA？CRC？）研究者的现状2.目前的现状无法承担起临床试验质量的直接责任医疗工作分身乏术，无专职临床研究医师，没有团队医患环境的恶劣，医生疲于应付医生绩效考评和职称考评体系医学教育中临床试验管理规范几乎是空白用对待动物实验的态度开展临床试验研究者的现状3.研究者对GCP和临床试验技术掌握欠缺专业组的质量管理体系形式主义挂名PI不重视临床试验无论怎么培训，都无法提高不明白临床试验的细节无知者无畏，无畏者可畏二、支持研究者和临床试验机构开展临床试验将临床试验的条件与能力纳入医疗机构等级评审、临床重点学科认定的重要指标。对开展药物临床试验的医疗机构建立单独评价考核体系，仅用于开展临床试验的病床不计入医疗机构总病床，不规定病床效益、周转率、使用率等考评指标。鼓励医疗机构设立专职临床试验部门，配备职业化的临床试验人员。开展临床试验的医务人员在职务提升、职称晋升等方面与临床医生一视同仁。结合完善单位绩效工资分配激励机制，保障临床试验研究者收入水平。4.研究者的积极性不高或受到打击研究者的现状5.研究者没有意识到开展临床试验意义和获益123453.创造与行业内知名专家交流的机会，提高学术影响1.开展药物临床试验是国家赋予医生的神圣职责2.提升研究者自身的研究能力与水平4.给团队成员提供规范化临床科研培训的机会，提供研究团队的整体实力5.有助于高水平学术论文的发表研究者的现状5.以对待医疗常规的态度对待临床试验溯源问题，溯源意识薄弱病历书写问题，GCP对原始数据的要求高于医疗常规签字问题病程记录AE和SAE的问题系统完备性问题研究者的现状2015年4月，天津大学药事管理专业，广州驭时医药科技有限公司-“中国医生关于临床研究的实践与态度调查”没有时间？研究者的现状下一步怎么办？继续做吃瓜的群众？麻木的看客？继续游离于外面的世界?研究者的现状下一步怎么办？临床试验不需要多少高精尖的技术，最重要的是认真研究者的现状下一步怎么办？临床试验不需要多少高精尖的技术，最重要的是认真临床试验中研究者的新挑战、新起点、新要求Anewstartingpoint,challengesandrequirementsofinvestigatorsinclinicaltrials三III研究者的新起点、新要求挑战和机遇并存（生存环境处于改革转型期）监管只会越来越严，质量管理理念必须日益更新。（“玩”or“不玩”）注册从严审批导致“临床试验风险”。（各方职责界定-合同纠纷）研究水平、质量和态度决定将来的市场份额。（职业精神-业内口碑）注册审评更加科学化、技术化。（供给侧结构性改革-研究者质控思路）机构质量管理创新势在必行。（PI职责地位日益凸显-机构职能走向）“打铁还须自身硬”（改革趋势-质量保证-技术水平-团队精神）研究者的新起点、新要求1.充分认识，更新理念——充分认识到开展临床试验，为群众研发药物是医生的神圣职责临床研究是医生的天职天命，临床医生都应是研究者我们拿什么与国际和国内医院合作和交流？我们的弱势就是没有抓住自己的优势，临床试验中国4923项，美国的76990项研究者的新起点、新要求2.扪心自问，综合评估——摈弃人情、友情，评价自己的资质，我到底有没有能力按照新要求规范的开展临床试验我和我的团队对GCP了解是否透彻？我能不能把控整个临床试验并保证其真实性、完整性和规范性？我是否真的喜欢临床试验并愿意为此付出时间和精力，我的团队呢？我是否能够承担的起临床试验质量的直接责任研究者的新起点、新要求3.擦亮眼睛，精挑细选——选择能够真正承担起法律责任、具有完善的质量控制与保证体系的申办方选择自己能够从病源、质量、受试者安全等各方面可以把控的