第十二章 注射剂

第十二章注射剂要求：1.掌握注射剂、输液剂的含义、特点与质量要求。2.掌握热原的含义、组成、性质、污染途径、去除方法及检查方法。3.掌握注射剂常用附加剂的种类、性质及选用。4.熟悉注射用水、灭菌注射用水的概念及应用。5.熟悉等渗与等张的含义，渗透压的调节方法及计算。6.熟悉注射用无菌粉末的含义、质量要求和制法。7.熟悉滴眼剂的含义、质量要求、常用附加剂和制法。

12第一节概述一.含义、特点、分类1.含义：専供注入体内的灭菌溶液、乳状液及混悬液以及供临用前配成溶液、混悬液的灭菌粉未或浓缩液。2.特点：〈1〉迅速：i.v.：直垃进入吸收相

i.m.：无胃腸、屏障、肝脏首过作用〈2〉适合不宜口服药物及不宜口服的患者〈3〉可产生局部作用〈4〉危险性大〈5〉质量要求严格33.注射剂的分类按照分散系统分：溶液型分散形式：分子、离子分散

溶媒：水及非水溶媒

应用：可溶性药物

混悬型：分散形式：固体微粒

分散媒：水及非水溶媒(油)

应用：不溶性药物乳浊液型：分散形式：液体微滴

应用：互不混溶的液体药物

淋巴系统用药(靶向作用)注射用粉针：形式：固体粉末(使用时加注射用水稀释、溶解)

应用：生化制品、热敏药物4按给药途径分：皮下皮内肌肉脊椎腔静脉静脉注射剂(完全吸收型)：

特点：迅速(无吸收过程)脊椎腔注射剂：特点：直接进入脊腔、脑室(具定位作用)应用部位：脊腔四周蛛网膜下腔肌肉注射剂(剂量：＜5ml)：显效速度：慢于上述应用部位：肌肉组织：常臀肌、上臂三角肌

皮下注射剂(剂量：＜2m1)显效速度：＜肌肉注射剂应用部位：上臂外侧的真皮-肌肉间皮内注射剂(剂量：＜O.2m1)应用：诊断及皮试应用

应用部位：上臂表皮与真皮之间

5二.注射剂的质量要求1.无菌：无活体微生物检出2.无热原：主要为大剂量注射剂(输液)3.澄明度：符合要求4.pH：与体液接近：pH4~95.渗透压：与体液等渗或等张6.安全性：进行相关的安全试验7.稳定性：应进行稳定性试验6第二节热原一.概述1.含义：一类能引起恒温动物体温异常升高的微生物的代谢产物。

危害程度：10－μg/Kg→40＋℃并可休克、死亡(称：热原反应)如：大腸杆菌：0.00lμg/Kg(家兔)

伤寒杆菌：0.2μg/Kg(家兔)72.热原的来源及组成：来源：微生物生长过程的代谢产物、细菌尸体及内毒素组成：蛋白质＋磷脂多糖(LPS)→内毒素致热作用：革阴菌＞革阳菌＞球菌＞霉、酵母菌8二.热原的基本性质1.耐热性：常规灭菌不能除去热原

100℃条件：不被破坏

125℃/30min：不完全破坏(热压灭菌不能除去)180＋℃/3h：可完全破坏2.水溶性：可溶于水(亲水性高分子组成)3.滤过性：分子量：约10万

φ：1~5nm(常规滤器无截留；超滤器不完全截留)94.具被吸附性活性炭：表面吸附(输液生产常用)离子交换树脂：交换吸附5.不挥发性可通过(重)蒸餾法除去须有隔沫装置防止由雾滴进入6.其他性质可被強酸碱及强氧化剂破坏10三.热原污染的途径及除去热原的方法〈一〉药液及溶媒中热原的除去

1.物理吸附法(利用吸附性，指表面吸附)常用吸附剂：活性炭(或白陶土等)应用：药液中热原的去除，

脱色(吸附色素)注意：药物含量↓112.离子交换(树脂)法除去原理：热原具弱解离性(具负电荷)常用树脂：强碱型陰树脂应用：溶媒热原去除(蒸餾前预处理)(不宜药液应用)3.其他方法：

超滤法

反渗透法12〈二〉容器、用具器皿的热原去除

(物理、化学法)

1.高温破坏：180＋℃/2＋h2.酸碱及氧化剂破坏法131.家兔法(C.P.：热原检查法)

动物：家免三只、体重：1.7~3.0Kg/只

给药及判断：耳静脉给药；按CP檢查法判定2.鲎试验法(C.P.：细菌内毒素检查法：判断内毒素限量法)检查原理：0.0001ug/m1热原＋鲎试剂→凝胶反应特点：简单、迅速、灵敏

可靠性差(假阳性、革陰菌热原敏感)(仅为生产过程的控制，不能代替家兔法)四.热原的检查14第三节

注射剂的溶剂

一.注射用水含义：为纯化水经蒸餾所得的水(C.P.语)质量要求：除蒸餾水项目合格外

应符合细菌内毒素试验要求(C.P.语)注射用水的制备：分为：

净化处理

(包括原水预处理)制备注射用水：蒸餾(或反渗透法制备等)15〈一〉净化处理

1.原水预处理：澄清滤过

2.离子交换法净化处理含义：利用离子交换树脂除去水中离子的方法组合原则：(净化水必须)由陰陽二种树脂组合进行，陽柱在前，以保护陰柱(避免Ca、Mg毒化)常见组合：

复床：由陽→陰二个单床组成混合床：阳陰树脂按比例混匀后装于同一柱中联合床：由复床+混合床(阳→陰→混合床)16除气：在阳柱后附加脱气塔

(除去经陽柱后产生的CO2，减轻陰柱负担)出水控制：173.电渗析法净化处理

原理：原水在外加电场下通过离子交换膜去除离子而净化

应用：同去离子水4.蒸餾法制备注射用水

蒸餾器的要求：具脱气及隔沫装置(去除挥发气体及热原进入)

185.反渗透法制备注射用水(半透膜具有渗透及反渗透作用)反渗透法制备注射用水：加压下原水透过(φ：0.5~10nm)半透膜而纯化

1920二.注射用油

应用注射用油为溶媒可延缓药物疗效，提高(脂性)药物溶解度常用注射用油为植物油精制而成

麻油、花生油、豆油及茶油等21第四节

注射剂的附加剂

一.增加药物溶解度的附加剂

常用的增溶剂

1.Tween类(常Tween-80)

应用：肌肉注射剂

注意：溶血作用(iv慎用)

抑菌剂效率↓

浊点现象(酸性介质明显)2.胆汁(胆酸盐)22二.系统稳定剂

1.助悬剂(混悬型注射剂应用)

常用：CMC、PVP、MC、明胶(非抗原性)2.乳化剂(乳剂型注射剂应用)

常用：F-68、卵磷脂、Tween、Span等

23三.防止药物氧化的附加剂〈一〉抗氧剂1.亚硫酸盐类：2.硫代硫酸鈉(中性、偏碱性溶液)3.Vit.C(中性及微酸、碱性溶液)〈二〉惰性气体(驱氧)：CO2及N2〈三〉M＋络合剂24四.抑菌剂

苯酚

甲酚

三氯叔丁醇

苯甲醇

1~3%(兼止痛作用)

防腐剂应用注意：

i.v.及脊椎腔注射剂不得添加抑菌剂25五.pH调节剂目的：稳定药物(pH)

适应人体酸碱度及避免刺激常用pH调节剂：

〈1〉酸碱调节剂酸：HCl，HAC等碱：NaOH，NH4OH等

〈2〉缓冲对调节剂磷酸缓冲对等26六.止痛剂中药注射剂常因杂质刺激引起疼痛

常用止痛剂：盐酸普鲁卡因2%苯甲醇2%三氯叔丁醇0.5%27七.渗透压调节剂〈一〉渗透压及渗透压调节剂等渗溶液：渗透压与血液相等的溶液人体可耐受的渗透压范围相当于0.45%~2.7%NaCl溶液的渗透压等张溶液：系指与红细胞膜张力相等的溶液低渗：破裂溶血(必须进行渗透压调节)高渗：血球萎缩(可自行调节恢复)

(可不须调节渗透压)常用的渗透压调整剂：氯化钠及葡萄糖281.冰点降低数据

(冰点下降)法

依据：血浆的冰点为－0.52℃，依据依数性：

药液冰点为-0.52℃时与血浆渗透压相同

公式：

(P216式17-1)W：须加入的渗透压调整剂的量a：原药液的冰点下降度b：1%(ml/g)等渗调节剂的冰点下降度

调整渗透压的方法292.氯化钠当量法

依据：0.9%NaCl的渗透压与血浆相等

公式：NaCl%＝0.9－G1E1－G2E2……(P216式17-2)

NaCl%：药液中应加入的渗透压调整剂的%量(渗透压调整剂可用NaCl或葡萄糖)G1，G2：溶质(药物)的百分浓度

E1，E2：溶质(药物)的氯化钠当量数或：x＝0.009v－G1E1－G2E2……30第五节

注射剂的制备

一.注射剂制备的工艺流程(P218)〈一〉容器的种类1.塑料容器

(聚乙烯、无毒聚氯乙烯)主要有：一次性输液袋2.玻璃容器

玻璃安瓿1~20mI液体注射液粉未安瓿粉末注射剂应用青霉素小瓶(具橡胶盖)粉末注射剂应用输液瓶(盐水瓶)＞50m1大体积注射液3132二.中药注射液原液制备1.中药注射液的类型常为：单方组成注射液有效成分注射液

硝酸一叶秋碱注射液

有效部位注射液

如：山豆根总碱注射液复方组成注射液

(多数常见形式)(属多种成分或成分作用不明确：参附注射液等)33特点：符合中医理论(辩证组方)

杂质对注射剂质量影响大

澄明度差

化学稳定性差

疗效不稳定

质量标准拟定困难342.除去鞣质的方法①明胶沉淀法：形成不溶性鞣酸蛋白↓

工艺过程：(不宜黄酮类成分注射液应用)滴加胶浆

(浓度2~5%，pH4~5)

↓

滤过

(明胶肽键：黄酮类损失)

↓

浓缩

↓75%醇沉

(残留鞣质↓)↓滤过→回收乙醇35②醇溶液调pH法：(避免明胶黄酮H键)

原理：鞣质在高浓度醇中不溶(80＋%)鞣酸盐在高浓度醇中溶解更小

方法：药液浓缩

↓

醇沉

(80%；PH8：NaOH)

↓

滤过→回收乙醇

注意：酸性成分损失(成盐在醇中↓)36③聚酰胺吸附法

原理：H键吸附

R－C－NH－R(聚酸胺)

║O…HO－R(鞣质羟基)

方法；聚酰胺柱层析(吸附)↓洗脱(有效成分)373.配液的方法配液：原辅料药物溶解分散于溶媒的过程〈1〉一次配液法(直接配液；稀配法)

方法：一次加溶媒配成所需溶度的方法

适用：杂质含量低的药物或原液38

〈2〉浓配法先配成高浓度溶液再滤过稀释的方法方法：

药物+部分溶媒(水)↓(可加热溶解)浓溶液↓

(滤过)→加水至全量适合：杂质含量高的药物或原液注意：常须热处理冷藏39第六节

注射剂的质量控制一.质量控制的项目1.澄明度检查2.pH检查：4~93.蛋白质检查4.鞣质检查5.重金属检查：＜10×l0－66.砷盐：＜5×10－67.草酸检查8.钾离子40二.安全检查

1.无菌检查

2.热原

3.刺激性检查

〈1〉局部刺激性试验

〈2〉血管刺激性试验

4.过敏试验：脉鼠腹腔给药

5.溶血试验：2%兔(羊)血球试验41三.成分检测项目1.定性鉴别

鉴别对象：主要药材、毒剂药材(的主要成分)其他药材、成分应有較全面了解(如为i.v.须对各组分进行鉴别)2.含量测定

42四、中药注射剂的质量问题讨论〈一〉澄明度问题(常灭菌后及贮存中出现)

原因：同液体浸出制剂(第七章)措施：

1.去除高分子杂质：依类型选择适当溶媒方法

2.调节pH:玻璃容器、附加剂常改变pH而↓采用PH调节或缓冲对调节pHm可提高澄明度

3.热处理冷芷:(热力学现象动力学措施)4.合理使用增、助溶剂及分散助滤措施5.超滤：高截留滤过(高分子)43〈二〉刺激性问题的原因及措施

1.鞣质引起：去除

2.pH不适：应4~9(或中性调节)3.渗透压不适：等渗调节剂调节

4.药物本身的刺激性：白头翁、大蒜等加止痛剂：普鲁卡因、苯甲醇等44〈三〉疗效不稳定现象的原因及措施

1.药材的质量差异：应符合相应标准

2.剂量不合理：通过药效学研究合理拟定剂量

3.工艺方法及条件等原因筛选合理的工艺及关键条件控制45第七节

输液剂一、概述1.含义：指由静脉输入体内的大剂量注射液2.类型及特点

①电解质类输液应用特点：调节体内电解质及水分平衡常用：氯化钠注射液

复方氯化钠注射液

碳酸氢钠注射液

乳酪注射液

……46②营养类输液应用特点：补充体内营养及能量常用：葡萄糖注射液

(复方)氨基酸注射液

水解蛋白注射液

脂肪乳注射液

47

③胶体类输液(血浆代用品)应用特点：

维持血容量、血压恒定作用常用：右旋糖酐

聚乙烯吡咯熔酮

碳氟代血浆48二.输液的质量要求(除-般注射剂质量要求外)1.PH：应接近人体体液pH2.渗透压：必须等渗或略高渗

3.应澄明、无菌、无热原

4.无毒：无毒副作用、肝肾损害及血像异常

5.不得含有抑菌剂49三.输液剂的制备〈一〉工艺流程(P228)〈二〉原、辅料的质量要求符合“供注射用”要求(C.P.)

其它特殊要求：注射用水：新鲜制备的注射用水活性炭：应为针用炭(767型)50〈三〉配液1.浓配法

适用：原辅料符合C.P.，但澄明度較差

方法：(以葡萄糖注射液为例)浓溶液

(50~70%)

↓加活性炭

(0.3~0.5%：吸附杂质、脱色)

↓

滤过→稀释→精滤512.稀配法

适合：原辅料质量較高

方法：直接配成所需浓度〈四〉滤过：初滤后精滤(垂溶滤器、薄膜滤器)〈五〉灌封(洁净区：100级)〈六〉灭菌

输液瓶输液：115℃/0.7kg(30min)

输液袋输液：110℃/30~45min〈七〉质量检查：澄明度、热原、pH及含测等

52第八节

粉针及其他注射剂一.粉针剂(粉末注射剂)〈一〉概述1.含义：临用前用注射用水溶解释后使用的注射用无菌粉末2.特点：生产可不经湿热过程,可提高药物的稳定性应用：湿热不稳定药物，如：抗生素、生化制品等中药：天花粉、茵梔黄粉针等533.粉针的制法①粉末直接分装法:②冷冻干燥法54二.混悬型注射剂1.含义：不溶性固体药物分散于液体分散媒中而成2.特点：适用于不溶性固体药物

延缓药疗效(甚至水溶性→油混悬型)3.混悬型注射剂的质量要求：(除注射剂要求外)〈1〉φ大小：

i.m.＜15μ(允许15~20μ＜10%)

i.v.＜2μ〈2〉具良好通针性:一定形状(流动性好的球形等)55三.乳浊液型注射剂1.含义：以挥发油、植物油及脂溶性药物为原料，加入乳化剂及注射用水经乳化而成的可注射给药的乳浊液。2.类型：物化类型：O/W，W/O及复乳给药途径：i.m.乳(φ：1~10μ)

i.v.乳(φ：＜1μ)563.特点及应用：提高药物的生物利用度延缓药物的疗效补充营养及能量具淋巴定向转运特性：主要指O/W型i.v.乳(nm乳)

自(美)1971来已成为抗癌的重要手段57第九节

滴眼剂(眼用液体药剂)

一.概述1.