肿瘤治疗电场联合药物治疗肿瘤的研究进展

肿瘤治疗电场联合药物治疗肿瘤的研究进展摘要：近年来，人们越来越重视对肿瘤治疗的研究。肿瘤治疗主要依靠手术及放化疗，但预后容易反复发作且副作用大。研究者们发现肿瘤治疗电场配合化疗药物可以有效降低肿瘤的复发率，并减轻了不良反应。本文主要对肿瘤治疗电场的研究进行了较为系统的综述，主要包括概念、机制、现状应用情况、利弊及展望。关键字：肿瘤治疗电场（TTF）化疗药物恶性肿瘤AdvancesinresearchoftumortreatmentelectricfieldcombinedwithdrugtherapyfortumorAbstract:Inrecentyears,peoplehavepaidmoreandmoreattentiontotheresearchofcancertreatment.Tumortreatmentmainlyreliesonsurgeryandradiotherapyandchemotherapy,buttheprognosisiseasytorecurandthesideeffectsarelarge.Theresearchersfoundthattumortreatmentwithelectricfieldscombinedwithchemotherapydrugscaneffectivelyreducethetumorrecurrencerateandreduceadversereactions.Thispapermainlyreviewstheresearchoftumortreatmentelectricfield,includingconcept,mechanism,currentsituationapplication,advantagesanddisadvantagesandprospects.Keyword:TTF;Chemotherapydrugs;Malignanttumor前言：肿瘤治疗电场(TTF)是通过抑制肿瘤细胞增殖来达到治疗肿瘤的目的。肿瘤治疗电场单独使用就可以对肿瘤治疗起到一定疗效，而它更多应用于联合药物进行肿瘤后期治疗，能达到控制肿瘤复发率，降低不良发应的强大作用。肿瘤治疗电场虽对肿瘤细胞的增殖具有较强的抑制作用，但它目前还是主要用于胶质母细胞瘤的治疗。我们为了更加全面了解肿瘤治疗电场的现状及未来的发展，在中国知网、万方等数据库，以肿瘤治疗电场为题，收集了近五年来相关文献资料约五十多篇进行综述。肿瘤治疗电场（TTF）的简介肿瘤治疗电场（tumortreatingfields,TTFields）简称TTF，为中频（100～300KHZ）低强度（1～2V/cm）的交流电场[1]。早在2001年，以色列理工学院著名教授YoramPatti首次研发出用低强度电场治疗脑瘤的新疗法[2]。TTF是一种基于生物电无创的肿瘤诊治方法，应用一定频率和强度的交替电场来选择性地紊乱肿瘤细胞的有丝分裂。电场治疗方法能靶向作用于对肿瘤细胞周期至关重要的蛋白质，致使有丝分裂阻滞，进而导致肿瘤细胞繁殖受到阻制，控制和改善病情。由于电场不存在半衰期，因此电场在诊疗过程中不断递送。肿瘤治疗电场已被FDA准许用于新确诊和复发性脑胶质瘤。TTF治疗胶质母细胞瘤首先，基于2003年初次胶质母细胞瘤（GBM）患者人体实验对象67.5%在开始治疗一年后仍处于较满意的结果基础上，2004年第二项实验性实验选取20位GBM患者（50%为复发性GBM，50%为新诊断GBM）给予多疗程TTF治疗，20%的患者7年后仍然存活同时病情控制良好，肿瘤无新的进展[3]。尽管实验对象数目较小，但对于肿瘤患者意义重大，值得注意的是所以接受电场治疗的患者仅出现治疗部位皮疹，与化疗的不良反应相比，副作用显著降低。在实验性治疗GBM临床实验研究顺利的基础上，2006年由Stupp等[4]开展了一项前瞻性，随机性，国际性的针对复发性GBM的国际三期临床实验，此实验对比了电场治疗和全身治疗（化疗与化疗药物联合治疗）复发性GBM的疗效，在237位GBM病患中，117名被随机分派到电场治疗组，其余分派到标准化疗组，实验结果显示为TTF组与标准化疗组的中位生存期分别为6.6和6.0个月。从实验结果中可以得出单独使用TTF与通过化疗积极治疗的生存获益并没有减少或略有增加，减少化疗带来的恶心，呕吐，血小板低下等不良反应。TTF治疗肿瘤的作用机制在电场处于极低频率（低于1khz）时，电场的刺激效应较强，使组织细胞膜发生去极化作用，导致一序列电生理反应，如刺激骨生长或骨骼的愈合。对于相当高频率（即高于许多MHz），可以观察到不同的生物学效应，且组织热反应占主导地位，在临床医疗上应用于透热疗法和射频肿瘤消融。3.1抑制增殖作用近年来发现在特定某一频率的交流电场对某一肿瘤细胞繁殖有扼制作用。TTF是利用了肿瘤细胞的快速增殖的特性，通过特定的低强度（1～2V/cm）、中频（100～300kHz）、可变换的电场，持续发出非侵袭性的电场于肿瘤区域（比如脑部），从而影响微管蛋白等众多极性分子的排列，阻断肿瘤细胞的分裂。Kirson等[5]的实验证实，其机制共分为两点:(1)防碍有丝分裂纺锤体的形成。有丝分裂初期，分裂的细胞两对中心粒分开并移到细胞核的两极。到了前期末，间期细胞质中微管解聚，形成微管蛋白分子，微管蛋白分子又重新组合成纺锤体。当外加TTF时，低强度（1～2V/cm）中频（100～300kHz）的交变电场阻碍微管链对α微管蛋白和β微管蛋白形成微管蛋白异二聚体的吸引力，从而滋扰纺锤体产生，抑制肿瘤细胞的有丝分裂。（2）直接作用于有丝分裂后期的分裂相。有丝分裂后期，每条染色体的两条姐妹染色单体分离并移向两极，同时细胞膜溢裂，最终形成细胞器随机分配的两个子细胞，TTF交变电场绝大部分作用于此期两个子代细胞的分裂沟（两个子代细胞衔接处），电场密度最高的场所位居狭窄部位的中央位置[6]。此时,细胞内所有极性分子和偶极子受到足够强的电场力的作用而向分裂沟发生移动,即产生介电电泳征象[1],干扰细胞内部构造，致使肿瘤细胞走向崩解。同时TTF对处于安静状态的细胞和有丝分裂的细胞具有不同作用体式，安静的细胞在TTF作用下，由于TTF形成均匀交变电场对其影响仅为极性分子和偶极子振荡，因此不会收到TTF的攻击[7]。3.2抑制肿瘤细胞转移作用Kirson等[8]用TTF治疗黑色素瘤小鼠与VX-2型鳞癌兔时，实验结果表明，肺的转移瘤数量大幅度减少，限制了肿瘤细胞的扩散同时动物的生存期变长。其机制可能为TTF对转移瘤的增殖产生抑制作用，此外TTF对原发病灶的限制也对抑制肿瘤细胞转移作用有积极影响。3.3增敏作用研究者们采用TTF联合紫杉醇等药物的方法，对非小细胞肺癌的细胞株进行实验时，检测发现肿瘤细胞对化疗药物的敏锐性增加。其机制大概为（1）TTF联合化疗药物的协同作用加强其对肿瘤的侵害能力。（2）化疗药物联合TTF可在无不良反应的根本上，延续对肿瘤的杀伤和阻抑作用[9]。TTF与药物的联合应用4.1TTF联合替莫咗胺(TMZ)治疗胶质母细胞瘤替莫咗胺（TMZ）是一类咪唑并四嗪类的烷化剂，主要用于治疗恶性肿瘤和术后病情的控制。在正常人体PH范围内，可被快速转变为活性产物MTIC。迄今为止，对于胶质母细胞瘤的保守医治手段，还是大部分依赖于外科手术。放疗和应用替莫咗胺化疗为主的联合诊疗，虽然提高了神经胶质瘤患者存活率，但是极低，此外几乎不能避免复发，并且没有减少不良反应发生的几率[10,11]。在TTF联合TMZ治疗GBM的临床三期实验中，Stupp等[12]发表了一篇关于TTF与替莫咗胺（TMZ）对比单用TMZ医治新诊断GBM的实验结果分析。2009年到2014年这项国际临床实验入组695名GBM患者，一起实行放化疗后，按2:1的比例随意分配成TTF联合TMZ和单用TMZ两组。结果显示患者的无进展生存期(PFS)和总生存(OS)都能有明显提高，无进展生存期从4.0个月提高到7.1个月;中位数OS从16.0个月提高到20.9个月。因而在2015年FDA赞成电场治疗（TTF）联合替莫咗胺（TMZ）可被使用到治疗新诊断的GBM。由此可以确切的说，TTF联合TMZ治疗，对于GMB患者的疗效更具有积极性，不良反应也降低[13]。因此，这项技术治疗方案对于胶质母细胞瘤患者的成效的提高及复发率的降低，具有积极作用。比起肿瘤电场单独治疗，TTF联合药物治疗的方法更具有普遍意义，这也成功促使这种治疗手段向新诊断的GBM拓展。4.2TTF联合培美曲塞治疗非小细胞肺癌（NSCLC）肺癌是世界上最常见的和对人类生命极具威胁力的恶性肿瘤之一[14],鳞状细胞癌、腺癌、大细胞癌均属于非小细胞型肺癌，非小细胞肺癌约占所有肺癌病例的85%[15]，约75%的患者被诊断出时便已经是病理进程的中后期，5年以上患者生存率很低[16]。治疗NSCLC普遍方式为早期手术治疗，结合术后放疗和化疗，存在禁忌症和不良反应。非小细胞型肺癌的患者术后大部分降低了对化疗的敏感度，而放疗对患者副反应大，患者普遍疼痛难忍，因此单独的使用放化疗的技术方案无良好效果，而TTF治疗对非小细胞肺癌有一定抑制功能同时联合化疗药物有一定增敏作用。Giladi等[17]通过联合培美曲塞，顺铂，紫杉醇治疗非小细胞肺癌研究结果显示，TTF联合药物与药物单独作用非小细胞肺癌相比其增加了肿瘤对药物的敏感性使效能扩大和有效抑制肿瘤再生长，限制肿瘤细胞扩散。在TTF联合培美曲塞治疗非小细胞肺癌的一期和二期临床实验[18]中，联合培美曲塞治疗的患者比单独使用培美曲塞的患者无进展的生存时间翻了一番，一年生存率和中位生存期也均有提高和延长，不良反应仅为治疗部位轻度皮肤刺激。这项实验更是确切的证明了TTF联合放疗药物治疗的优越性，这项手段解决了治疗高发病率的肺小细胞癌时带来的副作用问题，着实为患者带来了福音。4.3TTF联合其它放疗药物在恶性肿瘤方面的应用4.3.1TTF联合紫杉醇治疗卵巢癌在一项TTF联用化疗药物紫杉醇医治卵巢癌的二期临床实验中，使用TTF联合每周一次紫杉醇治疗复发性卵巢癌，研究发现患者的无进展生存期显著延长，但只有少数铂类耐药性患者没有成效。那么，在未来的临床实验研究中，我们可以针对铂类耐药型的患者进一步探讨机制发生和针对各类型的卵巢癌相对应的TTF各项数值，争取将这项技术更好的应用到卵巢癌的治疗中。4.3.2TTF联合紫杉醇和吉西他滨作用局部晚期胰腺癌这项二期关键临床试验旨在测试其新型胰腺癌组合疗法的有效性和安全性。这种新的组合疗法结合了肿瘤治疗电场技术，以及蛋白结合型紫杉醇和吉西他滨这两种药物，用来治疗无法切除的局部晚期胰腺癌。实验结果同对照组（仅使用蛋白结合型紫杉醇和吉西他滨治疗）相比，这一组合疗法的无进展生存期和一年生存率增加了两倍以上。由此可见，对于难以切除的恶性肿瘤，比起手术，肿瘤治疗电场联合药物治疗更具优势。它不仅在安全性方面得到了提高，更延长了患者生命。现状评述TTF一开始应用于医治局部肿瘤的原发病灶复发和远处转移，如黑色素瘤，乳腺瘤肺癌等[19]。国外的TTF与胶质母细胞瘤的临床实验取得了超乎意料的良好预后情况，因而肿瘤治疗电场(TTFields)已先后于2011年和2015年，获FDA同意用于治疗复发和新诊断的胶母质细胞瘤成人患者。此外依据EF-14临床试验数据统计的分析，FDA于2015年10月同意TTF结合替莫咗胺用于医治新诊断的GBM。2019年，第三届中国脑胶质瘤学术大会暨中国医师协会脑胶质瘤专业委员会第三届年会上正式公布了卫健委首部《脑胶质瘤诊疗规范(2018年)》，肿瘤电场治疗作为一种继手术，放疗和药物治疗之后全新的治疗计划被接受为标准[20]。而且使用TTF治疗复发或耐药肿瘤也被美国国立综合癌症网络（NCCN）指南所推荐[21]。TTF通过其独特的作用机制和与药物联用的叠加效应，鼓舞更多恶性肿瘤的临床试验的开展。但肿瘤治疗电场也有弊端，没有实验结论表示其对所有人群适用[2]，并且不同肿瘤细胞对TTF的敏感度不一，需后期大量临床实验总结各类型肿瘤治疗的最适电场强度。此外还需考虑同一种类型的肿瘤分布的不均一性，确保每一个肿瘤都处在相同电场强度中[19]。毋庸置疑的是肿瘤治疗电场作为一种全新的治疗手段，还有很多未知的问题待解决，应更加深入探索，大力度解决本治疗方法的弊端，使治疗方法更加完善。总结和展望TTF被视作为一种全新的肿瘤治疗方法，比普通的手术、放化疗的效果更好，且毒副作用并没有增加。TTF在联合化疗药物时，提高了药物的敏感性[7]，有效延长了患者的无进展生存期。虽然TTFields作为综合治疗胶质瘤的一种手段，受到了越来越多的关注，但是TTFields的技术目前只应用到了胶质母细胞瘤这一颅内常见的恶性肿瘤中。多期的临床试验已表明，TTF对乳腺癌细胞、黑色素瘤细胞等已有实用性的临床研究，在后期我们可以扩大TTF应用范围，针对新的或未研究的其他中枢神经系统的肿瘤。现有研究证明TTF治疗会影响神经干细胞活性、分化增殖，使神经元胞体晃荡，，并刺激神经突增长从而加快愈合[22]。而在胶质瘤这一块，未