四川大学华西医院中国循证医学中心

李幼平文进王莉四川大学华西医院中国循证医学中心2007-11-29风险管理的方法学研究与实践1内容药物风险管理的一.基本概念二.现状与问题三.研究设计与证据分级四.风险评价方法和证据判读五.风险评价/管理要点六.实践要点七.实例2一、风险(安全性)基本概念1.风险3药物安全性风险大小:毒性作用：有/无，频率，程度副作用：有/无，频率，程度以病人为中心安全性(Safety)：与风险对应指特定情况下风险可接受的程度；无绝对安全；常与有效性、适用性和经济性综合判断；思考角度不同，风险可接受程度可能不同(政府、患者和医生)2.药物安全性453.风险管理的ALARP原则上市前上市后风险水平风险水平不可容忍线不可容忍区ALARP区可忽略线可忽略区ALARP（aslowasreasonablypracticable,最低合理可行）①若评估的风险在不可容忍区，除特殊情况外，该风险不能被接受；②若评估的风险在可忽略区，该风险可被接受，无需采取安全改进措施；③若评估的风险在ALARP区内，此时需要综合考虑和评价成本－风险－效益，使三者间达到可接受的水平。Source:中国循证医学中心，李幼平，王莉，文进6药物警戒：150年教训建立有效的上市后监测系统：处方医生应自发报告所有可疑毒性事件；管理当局收到的常常只是严重可疑ADR的一小部分，无法起到真正警戒作用迫切需要新的鼓励自愿报告可疑ADR的方法药物警戒应纳入本科生和研究生的常规课程应全程监测药品研发到上市的整个生命周期医药杂志需要开辟专栏讨论相关问题

－－Source:Lancet1998;351:1200-17药物警戒可进一步上升为风险管理，如利用药物流行病学等方法Source:NelsonRC,etal.GoodPharmacovigilancePractices.DrugSafety2002;25:407-4148二、药物风险管理现状与问题信息不对称，患者常被诱导消费医生过度追求经济利益，忽视或不清楚相关药物安全有效的真实证据厂家诱导：广告不实宣传国内外证据的内在质量与外延性不同厂家产品质量可能存在差异缺乏证据1、现状9美国上市后药物安全监测与撤市不良反应例数原因：ADR报告率↑保护意识↑检测手段↑新药非临床安全性评价有无问题？ArchInternMed.2005;165:1363-1369101961-1995年间UK&US因安全原因撤市药物使用年限分布38.5%24.1%16.9%9.6%11儿童用药：风险是一种说不出的痛缺乏临床数据(成人试验结果用于儿童)几乎没有专门针对儿童开发的药品"off-labeluse"12例1IncidenceofADRsinchildren(%)Source:ImpicciatoreP,etal.Incidenceofadversedrugreactionsinpaediatricin/outpatients:asystematicreviewandmeta-analysisofprospectivestudies.BrJClinPharmacol2001;52:77-83.13Source:EnsuringtheSafetyofMarketedMedicalDevicesCDRH’sMedicalDevicePostmarketSafetyProgram,FDA,2006例214例3儿童用药不良事件研究设计：前瞻性Cohortstudy（n=1120)在2个科研机构开展随访：1999年4-5月，共6周共调查10778个医嘱15儿童用药不良事件Source:JAMA.2001;285:2114-2120162、问题问题1:风险(安全)意识与药物安全性评价可影响个人行为,例如意识提高则报告率可能提高可影响市场份额,若公众缺乏正确全面的药物安全信息,其实质是一种社会福利的丧失可影响安全性证据的再评价(patientcentered)可影响涉及资源分配的公共政策管理者应考虑公众的风险意识吗?17问题2：致命的差异与伦理问题上市前：证据常来自小样本临床试验，研究对象经过严格筛选，观察时期短；更关注有效性；医生经过专门培训;部分厂家伪造数据上市后：少有厂家继续投资于临床试验或其他研究，缺乏计算ADR率的统计数据；药物使用对象扩大；处方医生多未被培训有禁忌症或不符合上市前纳入研究对象的人群能否使用该药物？若无替代药品，怎么办？18提高ADR报告新途径：临床试验注册ChiCTR于7月25日正式成为WHOICTRPPrimaryRegister全球第4个发展中国家第1个WHO陈冯富珍总干事发来贺信我国中央人民政府官方网站，新华社、健康报等国家媒体报道作用：1）查重纠错；2）授予国际唯一注册号；是在世界一流杂志发表的前提3）参与临床试验者和公众有权知道所有效果和风险结果4)提高公信度、透明度，接受公众监督19陈冯富珍博士贺信20中央人民政府官方网站中国和印度加入世卫组织国际临床试验注册平台中央政府门户网站

2007年07月25日来源：新华社【字体：大

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新华社日内瓦７月２５日电（记者杨伶）世界卫生组织２５日宣布，吸纳中国和印度加入其国际临床试验注册平台，以促进在中印两国实施的临床试验对公众更加负责。

世卫组织在新闻公报中说，中国临床试验注册中心成立于２００５年，是继澳大利亚临床试验注册中心等之后的世界第四个一级注册机构。印度临床试验注册系统则于上周刚刚启动。这些注册机构将向世卫组织国际临床试验注册平台数据库输送信息，以供全球检索。21ChiCTR网站：http://22问题3：如何应对挑战？人口老龄化与慢性疾病：长期用药，多药合用－－长期安全性？耐药性正确认识预防为主的意义患者更关注生命质量：自我保护意识提高，药物安全性标准提高：

长期有效性长期安全性长期经济性长期依从性23问题4上市前评价结果在多大程度上可推广到上市后？哪些因素/问题影响非临床评价结果的可靠性和可推广性？有何办法提高上市后评价的可靠性和推广性？循证医学对提高上市后药品安全性研究有无作用？发达国家药物警戒数据用于发展中国家的差异：发达国家药物警戒网络健全，发展中国家缺乏；发展中国家的疾病谱和模式可能因环境和基因影响而不同24问题5药物安全性评估不同于有效性评估对药物风险评估的生物统计学和流行病学方法远不如有效性评估成熟缺乏药品ADR风险因素估计和验证的标准方法大多药物ADR数据为自愿报告，无法获取计算发生率的分母人群数量251.药物评价过程药学研究药理学研究毒理学研究上市前临床试验

I-III期临床试验上市后研究

IV期及IV期后研究药品撤市EBM三、药物安全性评价：研究设计与证据分级26

RCT(poorapplication)

队列研究(thebest)病例对照研究(thebestforrareADR)生态学研究病例系列病例报告(themostcommonevidenceforrecall)2.经典研究设计类型：273.药物安全性评价：探索性流行病学设计类型系统评价(usuallybebasedonobservationalstudies)若采用系统评价来评估上市后药物安全性，选择文献时应该同时纳入随机对照试验和观察性研究的结果，甚至动物实验结果巢式病例对照研究病例队列研究病例交叉研究病例－时间－对照研究284.安全性证据分级：不能套用有效性分级标准29评价AE/安全性的证据分级(供参考)Level研究类型：安全性orADR1a1b1c同质队列研究或病例对照研究的系统评价以人群为基础的队列研究或病例对照研究(可信区间窄）全或无病案系列，大样本多中心RCT2a2b2c小样本RCT临床对照试验或以医院为基础的队列研究以医院为基础的病例对照研究3a3b生态学研究病例系列或病例报告4基于个人经验未经严格论证的专家意见5动物实验或体外实验Source:中国循证医学中心，李幼平，王莉，文进30上市后药物安全性评价研究类型与证据质量证据来源证据质量适用性系统评价好好RCT好差队列研究好好病例对照研究较好很好上市后监测(自愿报告、数据库链接等)取决于监测系统完善＆实施质量好Source:中国循证医学中心，李幼平，王莉，文进315.评价安全性时，为什么RCT适用性差？上市后药物严重ADR一般较少(多就不能上市)没有替代而必须使用某药物，则无法实施RCT；某些情况也不可能实施RCT通常RCT样本量较小，观察时期不够长，不足以发现某些罕见不良反应或药物累计不良效应其他：如选择性报告结果等321.药物安全性处理过程四、上市后药物安全性评价方法与证据判读风险识别:(主动/被动)监测＆报告系统;专项调查;患者投诉风险评估:资质合格的专家;将ADR发生的概率与结局综合评估;控制可能的偏倚；判别因果关联风险处理与控制:采取措施以降低ADR发生概率或/和发生后果的损害；信息发布与交流，正确引导公众对某药物ADR的认识332.上市后药物安全性评价方法数据收集：主动监测、被动监测；自愿报告、强制报告;前瞻性研究、回顾性研究安全性评价方法(风险概率估计)：定性研究：观察法、深入访谈法、德尔菲(Delphi)法、风险坐标图、头脑风暴法等

定量研究：BP神经网络模型、logistic回归、线性回归、时间序列模型、灰色模型、多水平模型、聚类分析、决策分析、数据挖掘等风险效益综合评价：风险效益比；(增量)成本效益分析；(增量)成本效用分析；(增量)成本效果分析

34研究方法：datamining数据挖掘(datamining):亦称数据库知识发现(knowledgediscoveryfromdatabase,KDD),是从大量数据中挖掘出未知、有价值的模式或规律等知识的复杂过程完整规范的大型数据库是进行数据挖掘获取有效信息的前提：eg.WHO

UppsalaMonitoringCentredatabase;theUKYellowCardSchemespontaneousreportingdatabase35WhatIsDataMining?DataMiningDatabaseTechnologyStatisticsOtherDisciplinesInformationScienceMachineLearningVisualization36DataMining:AKDDProcessDatamining:thecoreofknowledgediscoveryprocess.数据清洗数据合成数据库数据仓库Knowledge任务相关数据集SelectionDataMining模式评估37DataMiningMethodsDecisionTree

决策树AssociationorAffinityGrouping

关联分析Classification/prediction

分类/预测Discrimination

判别分析Regression

回归分析Clustering

聚类分析OutlierAnalysis

异常值(异类)分析DescriptionandVisualization描述和可视化38研究方法：遵循安全性评价指南可借鉴：

1）Guidelinesforgoodepidemiologypractices(GEPs)fordrug,device,andvaccineresearchintheUnitedStates2）Guidelinesforcompany-sponsoredsafetyassessmentofmarketedmedicines通过规范，改善安全性评价的设计、实施和研究质量39药物警戒/风险管理常见数据库及特征数据库类型例子优点缺点自愿报告数据库WHOUppsalaMonitoringCentre数据量非常大费用相对低整个人群数据要求报告和识别关联；不完整（underreporting）;不能获得事件率；无对照组；报告偏倚处方事件监测数据库DrugSafetyResearchUnit,Southampton,UK数据量大；数据质量好；不要求识别关联；可计算事件率只有部分药物；对照可能不充分40药物警戒/风险管理常见数据库及特征(续)数据库类型例子优点缺点大型链接数据库Medicaid,USA数据量非常大费用相对低可获得常规临床数据不能代表整个人群；数据集可能不准确电子医疗记录COMPETE,Hamilton,Canada更为广泛的数据集量小昂贵41自愿报告数据库中识别ADE方法：非均衡性指标可疑事件所有其他事件可疑药物AB所有其他药物CD报告比值比(reportingoddsratio,ROR)=AD/BC比例报告比(proportionalreportingratio,PRR)=[A/(A+C)]/[B/(B+D)]其他：YulesQratio;InformationComponent42例：眼葡萄膜炎and利福布丁比例报告比(PRR)= (41/55)/(754/592712)=586 Chi-Square(1df)=22740,P＝0.0000报告比值比(ROR)= (41*591958)/(754*14)=2299Chi-Square(1df)=22187,P＝0.0000数据来源：UKYellowCarddatabasePRR或ROR>10提示高度相关眼葡萄膜炎所有其他事件合计利福布丁411455所有其他药物75459195859271243自愿报告数据库数据挖掘结果处理一旦数据挖掘结果提示存在可能的ADR，需要结合因果关联判断原则进一步判定通过自愿报告数据不易肯定因果关联，可采用其他研究方法(如病例对照研究)对因果关系进行论证；同时权衡风险效益443.药物风险（安全性）评价证据判读

1)原则：风险越大，效益应越大针对常见但无生命威胁疾病的新药，与已有药物比较，若有效性相当或无优势，则需大样本研究数据证实其更安全若某严重疾病尚无有效药物，而某新药显著有效，则安全性研究数据可适当减少论证强度越高的设计，结论越有说服力Source:DrugSafetyEvaluation452)证据判读：真实性安全性评价的关键－因果关联判断因果关系判断标准：时间顺序：前因后果联系强度：越大越好，比如OR存在剂量－效应关系暴露与不良事件分布一致可重复医学或生物学上合理终止效应：去除某因素(如某药物)，不良事件消失46可能为ADR的情况某患者或疾病不大可能出现某事件暴露于药物前，没有不良事件的症状与药物药理学作用一致，为药物伤害典型发作模式(eg.治疗后一定时间内的过敏反应)再次给药时再次出现相同事件停用某药物后症状减轻或消失同类产品出现类似不良反应体外或动物实验中发现类似毒性－－Source:NEnglJMed351;14

september30,200447在排除偶合因素外，对严重ADR，几例甚至1例报告都应引起高度重视精心设计、调查与统计，排除可能的偏倚

收集结局资料的方法是否准确可靠？

ADR是否由于机遇造成？

ADR临床意义多大？严重程度如何？是否常见？当存在多个类似研究时，不同研究结果是否相似？2)证据判读：真实性48比值比(oddsratio)相对危险度(relativerisk)绝对危险度(absoluterisk)=率差NNH(numberneededtoharm)

计算：NNH=1/率差＝1/ARI(absoluteriskincrease)=1/(CER-EER)

解释：患者采用某药物后，与对照比较，出现1例ADR需要处理的人数

NNH的值越小，提示该药物出现ADR的概率就越大3)证据判读：安全性评价指标494)证据判读：重要性粗略的评判标准：1-5为一级风险，常不能被接受；6-9为二级风险，是不希望出现的风险；10-17为三级风险，是有条件接受的风险；18-20为四级风险，是完全可以接受的风险505)证据判读：外推性当地医务人员诊疗水平与研究中的医务人员有无显著差异？病人情况是否符合研究中的纳入标准？病人的安全意识如何？其他因素：经济性？有效性？51五、风险评价/管理的要点翔实完整的数据库是风险评价/管理的前提风险评价/管理是伴随医疗服务、器械、药品整个周期的过程医疗/药械风险不仅应关注医疗服务或药械本身，还应考虑药师、医生、患者等因素风险永远和效益联系在一起药物警戒通常建立在ADR/AE数据基础上52六、风险管理实践要点与患者和家属交流医疗/药械风险制定指南和临床路径考虑医疗风险成因中的工作时间、压力和疲劳因素培训和监测团队、文化和管理风险创建安全体系和持续风险管理纠纷、投诉和抱怨的处理53