药物效应动力学

药物效应动力学

Pharmacodynamics1药物的药效学特征选择性两重性剂量/浓度-效应关系药物-药靶作用、受体理论2选择性选择性（selectivity）：药物对不同组织器官（作用对象）效应的差异性原因Thetissue-specificexpressionofthereceptor/target(s)Receptor/targetspecificityDrugaccesstotargettissuesanddrugconcentrationindifferenttissues意义Usually,moreselective,lesssideeffectsBroadspecificity/selectivitymightenhancetheclinicalutilityofadrug,butalsocontributetoaspectrumofadversesideeffectsduetooff-targetinteractions3药物作用和药理学效应药物作用:对机体细胞的初始作用是动因对应“特异性,specificity”特异性由“药物化学结构——药靶”决定药理效应：作用的结果，引起的机体反应兴奋(Excitation)：功能增强抑制(Inhibition)：功能降低对应“选择性,selectivity”一般“特异性”是“选择性”的必要但非充分条件血管收缩心率加快血压升高去甲肾上腺素

-R4ACh

MRGlandsEyeSmoothmuscleHeartBloodvesselCNS阿托品选择性和特异性并不一定平行5治疗作用和不良反应

(TherapeuticEffectsandAdverseReactions)

治疗作用（therapeuticeffect)对因治疗对症治疗补充（替代）疗法不良反应（adversedrugreaction,ADR）副反应毒性反应后遗效应停药反应继发反应变态反应特异质反应依赖性A型，剂量相关B型6

副反应

(Sidereaction)

治疗剂量出现的与用药目的无关的作用原因：药物作用的选择性低是药物的固有作用多数较轻微且可预料

7口干唾液分泌

扩瞳抑制瞳孔括约肌心率

解除迷走神经对心脏的抑制解痉内脏平滑肌松弛阿托品(Atropine)M受体阻断药8毒性反应

(Toxicreaction,Toxicity) 用量过大或过久对机体功能、形态产生损害。药理作用延伸急性毒性(Acutetoxicity)，LD50慢性毒性(Chronictoxicity)致畸胎(Teratogenesis)致癌(Carcinogenesis)致突变(Mutagenesis)9苯巴比妥催眠

次晨头晕、困倦长期用糖皮质激素

肾上腺皮质功能低下，持续数月后遗效应（Aftereffect）停药后残留药物引起的生物效应10停药反应

(Withdrawalreaction)突然停药后原有疾病加重也称反跳(Reboundreaction)长期服用可乐定停药次日血压即急剧升高11继发反应（secondaryrection）继发于药物治疗之后的不良反应广谱抗菌药致二重感染心脏复律后心栓脱落镇痛后依赖性产生12

变态反应（Allergicrection）机理D+PDP

（半抗原）（全抗原）仅见于少数病人，很小量即可引起。与药物药理效应无关反应程度相差很大与剂量无明显关系13特异质反应

（idiosyncrasy）aqualitativelyabnormalreactionthatoccursinonlyafewexposedindividualsanon-immunologicalhypersensitivitytoasubstance特异质病人对某种药物反应异常增高药物的药理作用在特异质病人身上的延伸、与剂量相关药理性拮抗有效例如磺胺致遗传性G6PD缺乏者溶血、肼苯哒嗪致乙酰化酶缺乏者狼疮样反应、RyaR突变致琥珀胆碱吸入性麻醉药镇静药用药者恶性高热idio-独有的特异的sync-同时发生共同krasismixture14依赖性/成瘾性（dependence/addiction）用药后机体产生的强迫性渴望连续定期使用该药的行为反应，目的是感受药物的精神效应或避免由于停药所致的身体不适生理（躯体）性依赖心理（精神）性依赖15Ifsomethingisnotapoison,itisnotadrugThedosemakesthepoisonDella(2015)."Ontheroleofconcentration-effectrelationshipsinsafetypharmacology:onlythedosemakesadrugnottobepoison!"BrJClinPharmacol药物即毒物，利弊并存，必须权衡，正确应用17药物的量效关系

Dose-effectRelationship18量效曲线（Doseresponsecurve）19相关概念最大效应Emax(效能efficacy)剂量相关最小有效量半最大效应浓度EC50/剂量ED50效价强度(potency)极量最小中毒量最小致死量20Potency:ameasureoftheamountofdrugnecessarytoproduceaneffectofagivenmagnitude.Theconcentrationofdrugproducinganeffectthatis50percentofthemaximumisusedtodeterminepotencyandiscommonlydesignatedastheEC5021Efficacy:Emax,theabilityofadrugtoelicitaresponse222324半数中毒量（TD50或TC50）

使50%受试者出现毒性反应时的药物剂量半数致死量（LD50或LC50）使50%受试者死亡的药物剂量25

SomeAcuteOralLD50Values

Category Dose SpeciesChemical (mg/kgbodyweight) Practicallynontoxic 15000Slightlytoxic 10000 Mouse乙醇

5000

Moderatelytoxic 4900 Rat 氯化钠 750 Rat 阿托品

500

Highlytoxic 250 Rat 胺甲萘(杀虫药)

50

Extremelytoxic 13

Rat 对硫磷

三氧化二砷

5

Supertoxic 3 Rat 华法林 0.4 Duck 黄曲霉素B126治疗指数

(TherapeuticIndex)LD50/ED50安全范围LD5/ED95表示药物安全性效应死亡治疗指数27Therapeuticwindow,istherangeofsteady-stateconcentrationsofdrugthatprovidestherapeuticefficacywithminimaltoxicity2829药物作用机制MechanismofDrugAction30非特异改变理化条件影响细胞物质代谢影响生理物质转运、递质释放、激素分泌改变酶的活性影响细胞膜离子通透影响核酸代谢影响免疫功能改变遗传物质作用于受体药物发挥作用的方式（作用机制）31非特异性药物作用机制:与药物的理化性质有关.渗透压作用:如甘露醇的脱水作用.脂溶作用:如全身麻醉药对中枢神经系统的麻醉作用.影响pH:如抗酸药中和胃酸.络合作用:如二巯基丙醇络合汞,砷等重金属离子而解毒.32药物作用靶点A‘druggable’targetisaprotein,peptideornucleicacidwithactivitythatcanbemodulatedbyadrug,whichcanconsistofasmallmolecularweightchemicalcompound(SMOL)orabiologic(BIOL),suchasanantibodyorarecombinantproteinIn2006,aconsensusnumberof324drugtargetshadbeenproposed分类受体酶离子通道转运体核酸333435H+-K+ATP酶抑制剂作用模式36血管紧张素转换酶抑制剂3738作用于钠通道的药物局部麻醉药抗癫痫药I类抗心律失常药39作用于钾通道的药物钾通道阻断药无机离子Cs+Ba2+；小分子化合物TEA、4-AP生物毒素某些蝎毒、蜂毒、蛇毒临床药物磺酰脲类、III类抗心律失常药钾通道开放药目前主要为作用于KATP者：尼克地尓（nicorandil）、吡那地尔（pinacidil）药理作用：细胞膜超极化主要用于心血管疾病：高血压、心衰、心肌缺血4041分类别名作用部位机制临床应用碳酸酐酶抑制药近曲小管抑制碳酸酐酶与高效利尿药合用治疗利尿药抵抗的病人，青光眼、高山病、代谢性碱中毒渗透性脱水药髓袢等增高尿液渗透压急性肾衰脑水肿袢高效髓袢升支粗段抑制Na+-K+-2Cl-同向转运严重水肿、急性肾衰、高钙血症、排毒噻嗪类中效远曲小管抑制Na+-Cl-同向转运水肿、高血压、高尿钙症、尿崩症保钾低效集合管、末端远曲小管抗醛固酮（螺内酯）抑制Na+通道（氨苯喋啶）伴有醛固酮升高的水肿、失钾、失镁作用于离子转运体的药物4243作用于神经递质转运体的药物44药物与受体InteractionofDrugandReceptor45狭义：Thesensingelementsinthesystemofchemicalcommunicationsthatcoordinatesthefunctionofallthedifferentcellsinthebody.广义：Anylargemoleculeinacelltowhichadrugbindstoproduceitseffect.

受体receptor46ModelofSubstrate-EnzymeBinding47DrugbindingtoreceptorD+RD-RComplexResponse48内源性配体信息放大系统生理、药理学反应受体的特性功能蛋白,细胞膜或细胞内可识别微量化学物质介导细胞信号传导药物和特异性受体结合方式:(1)离子键（ionicbonds）(2)

氢键（hydrogenbonds）(3)

范德瓦尔斯力（VanderWaalsforces）(4)共价键（covalentbonds）Receptor药物49高敏感性（Sensitivity）：受体含量极微(10fmol/1mg组织)高特异性（Specificity）：高亲和力(Affinity)：0.001-1nM配体即可引起效应可饱和性(Saturable):与受体数量有限有关可逆性(Reversible)：结合后可解离；可置换多样性(multiple-variation)竞争性(competition)受体的特征50三、受体与药物的相互作用受体结合量与效应的关系：D+RDRE=

受体总量RT=[R]+[DR]，故：

[D][R] DRKD(解离常数)=反应平衡时：受体相对结合量（[DR]/RT）决定效应的相对强弱（E/Emax）[DR][RT][D]KD＋[D]E DRD Emax RT KD+D ==51E DRD Emax RT KD+D ==KD值为EC50时的药物浓度值D=0

效应为0

D>

>KD

DR/RT=100%,达最大效应

DR/RT=50%

即EC50时，KD=D

52与受体结合的能力作用强度

KD反映亲和力大小KD与亲和力成反比pD2(=-logKD)与亲和力成正比亲和力

(Affinity)53[DR]RT

EEmax=100%

0内在活性

(Intrinsicactivity,

)激活受体的能力效能

54分类亲和力内在活性(α)激动剂（agonist）Y+完全激动剂（full～）Yα=1部分激动剂（partil～）Y0<α<1拮抗剂（antagonist）Yα=0反向激动剂（inverse～）Y-作用于受体的药物分类Aninverseagonistisanagentthatbindstothesamereceptorasanendogenousagonistbutinducesapharmacologicalresponseoppositetothatagonist.Nelson(2007).""Phenotypic"pharmacology:theinfluenceofcellularenvironmentonGprotein-coupledreceptorantagonistandinverseagonistpharmacology."BiochemPharmacol55患者，男，20岁，xx年xx月xx日xx时在YY会所昏迷，送急诊抢救。入院时意识丧失，口唇发绀，体格检查显示四肢外周静脉遍布注射针眼，呼吸每分钟6-7次，脉搏52次/min，血压55/25mmHg，瞳孔呈针尖样大小，心肺听诊未发现异常，生理反射存在，病理反射未引出，血常规、血糖、电解质检查及心电图未发现异常，初步诊断为急性阿片类药物中毒，经某特异性拮抗剂并对症和支持治疗，患者苏醒并逐渐恢复。问题：药物有哪些不良反应类型，各有何特点？本例属于何种不良反应？作用于受体的药物如何分类，各有何特点？本例中“特异性”抢救药物最有可能是什么？其作用机制为何？翻转式miniPBL试题56Regulationoftheactivityofareceptorwithconformation-selectivedrugs57Bylundetal.Quantitativeversusqualitativedata:Thenumericaldimensionsofdrugaction.BiochemicalPharmacology201458Inverseagonists

Typically,unboundreceptorsareinactiveandrequireinteractionwithanagonisttoassumeanactiveconformation.However,somereceptorsshowaspontaneousconversionfromRtoR*intheabsenceofagonist(thatis,theycanbeactivewithoutthepresenceofagonist).Thesereceptors,thus,showaconstitutiveactivitythatispartofthebaselineresponsemeasuredintheabsenceofdrug.Inverseagonists,unlikefullagonists,stabilizetheinactiveRform.Alloftheconstitutivelyactivereceptorsareforcedintotheinactivestatebytheinverseagonist.Thisdecreasesthenumberofactivatedreceptorstobelowthatobservedintheabsenceofdrug.Thus,inverseagonistsreversetheconstitutiveactivityofreceptorsandexerttheoppositepharmacologicaleffectofreceptoragonists.59Theeffectofaso-called“pure”antagonistonacellorinapatientdependsentirelyonitspreventingthebindingofagonistmoleculesandblockingtheirbiologicactions.Anantagonisthasnoeffectifanagonistisnotpresent.Antagonistshavenointrinsicactivityand,therefore,producenoeffectbythemselves.Althoughantagonistshavenointrinsicactivity,theyareabletobindavidlytotargetreceptorsbecausetheypossessstrongaffinity.60竞争性和非竞争性拮抗61降低其亲和力，而不改变内在活性增加激动药剂量后量效曲线平行右移竞争性拮抗药(Competitiveantagonist)与激动药竞争同一受体，可逆性结合62剂量比(Doseratio)增加后的激动药剂量（D’）原激动药剂量（D）剂量比为2时（D’/D=2）竞争性拮抗药浓度的负对数反映拮抗药的拮抗强度，pA2越大，所需拮抗药浓度越小，拮抗作用越强拮抗参数(antagonistparameter,

pA2,)pforlogarithm,likepH;Aforantagonist63激动药＋递增剂量的竞争性拮抗药激动药剂量比对数浓度（激动药）最大效应（%）64非竞争性拮抗药(Noncompetitiveantagonist,Irreversibleantagonist)在拮抗药作用下，激动药的亲和力和内在活性均降低，增加剂量也不能恢复到无拮抗药时的Emax65激动药药物的对数浓度＋竞争性拮抗药＋非竞争性拮抗药最大效应（%）66机制：拮抗药与受体成强键结合，如共价键，解离速率=0，相当于灭活了部分受体拮抗药阻断了受体结合后的某一中介反应环节，受体的结合未受影响67脱敏(desensitization)长期用激动药后反应性下降受体的调节维持机体内环境稳定非特异性脱敏：对某类激动药脱敏后，对其它受体激动药也反应性下降机制

受体有共同反馈调节机制

信号传导通路某共同环节被调节特异性脱敏：仅对某类激动药脱敏机制

受体磷酸化；受体内移6869增敏（hypersensitization）

长期用拮抗药后反应性增强70AcceptorManydrugsalsointeractwithacceptors(e.g.,serumalbumin)withinthebody.Acceptorsareentitiesthatdonotdirectlycauseanychangeinbiochemicalorphysiologicalresponse.However,interactionsofdrugswithacceptorssuchasserumalbumincanalterthepharmacokineticsofadrug'sactions.71受体类型Ligandgatedionchannels(ionotropic)G-protein-coupledreceptors(metabotropic)ReceptorswithtyrosinekinaseactivityIntracellularreceptors721.门控离子通道型受体（离子通道型受体，Ligand-GatedChannels）

配体：N-ACh、GABA、兴奋性氨基酸（甘氨酸、谷氨酸、天门冬氨酸）735个亚单位组成反复4次穿过细胞膜

受体活化

离子通道开放

膜去极化或超极化742.G-蛋白偶联受体

(Gprotein-coupledreceptor)

最多，其作用需G-蛋白参与75Receptorsmakeupthelargestgroupofdrugtargetswith193proteinsaccountingfor44%ofhumandrugtar