医学知识一3药动学

第三章药物代谢动力学简称药动学,是指研究机体对药物的作用。包括吸收、分布、代谢、排泄；血药浓度随时间变化的规律。第三章学习要求掌握：药物在体内的转运：被动转运影响药物吸收的因素：首过消除药物分布及其影响因素：药物与血浆蛋白结合药物代谢及其影响因素：肝肠循环药物代谢动力学的基本概念和参数；第一节药物的跨膜转运药物的药动学，首先必须跨越多层生物膜，进行多次转运。转运：药物吸收、分布、排泄的过程。生物膜包括细胞膜和各种细胞器膜。生物膜结构及其特点主由膜磷脂与蛋白质双分子层组成：故脂溶性物质易通过。有膜孔：故水及水溶性小分子物质也能通过；有特殊转运系统：故水溶性大分子物质也能选择性地通过。第一节药物跨膜转运的方式（一）被动转运1.脂溶扩散（简单扩散）；2.膜孔扩散（滤过、水溶扩散）；3.易化扩散（载体扩散）；（二）主动转运；转运方向：高浓度--低浓度特点：不消耗能量不需要载体（除易化扩散）无饱和限速无竞争性抑制一、被动转运1.脂溶扩散（简单扩散）指脂溶性药物通过溶于脂质膜的被动转运。

绝大多数药物的转运方式影响扩散速度的因素：①.膜两侧的药物浓度差；②.药物的脂溶性:油/水分配系数③.药物的解离度：Ka;环境的pH值阿司匹林pKa3.5,当在胃酸中，非解离型药物的比例为多少？在血液中的非解离型药物比例为多少？（胃酸pH1.5,血液pH7.5）（2）转运规律

①弱酸性药物：体液pH，解离，转运体液pH，解离，转运②弱碱性药物：体液pH，解离，转运体液pH，解离，转运弱酸性药物易分布在碱性环境中，反之亦然。

2.膜孔扩散（水溶扩散、滤过）：水溶性的药物借助膜两侧的流体静压和渗透压被水带到低压一侧的过程。水、乙醇、尿素、乳酸等。特点：（1）直径<膜孔；（2）扩散速率与浓度差成正比3.易化扩散（载体扩散）：通过细胞膜上的某些特异性蛋白质，即“通透酶”帮助的一种扩散，不消耗能量。如葡萄糖；Na+;K+;Ca2+特点

（1）不耗能；（2）需载体；（3）饱和限速性（4）竞争性抑制现象

扩散速度：易化扩散>脂溶扩散

（二）主动转运方向：药物由低浓度——高浓度特点：需要载体；需要能量；饱和性限速性；有竞争性抑制

膜动转运：胞饮、胞吐

转运方式顺/逆浓度差是/否需载体是/否需能量转运药物特点被动转运脂溶扩散膜孔扩散载体扩散顺顺顺否否是否否否脂溶性水溶性小分子水溶性大分子主动转运逆是是少转运方式的区别药物的体内过程吸收分布生物转化排泄第二节吸收定义：药物自给药部位进入血液循环的过程。特例：静脉注射和静脉滴注常用的给药途径：口服给药影响因素：（1）药物方面药物的理化性质：脂溶性、解离度、分子量等。剂型、溶出度、在消化道稳定性等1、消化道给药主要吸收部位：胃肠道（4）其他：胃肠内pH，药物在胃肠中相互作用、食物等对药物的影响。（2）胃肠功能：①蠕动功能；②吸收表面积、血流量、病理状态等。（3）首关消除（首关效应）：指口服给药后，部分药物在胃肠道、肠黏膜和肝脏被代谢灭活，使进入体循环的药量减少的现象。2、舌下给药舌下静脉——直接进入体循环适合：胃肠道中易破坏首过消除明显如硝酸甘油、异丙肾上腺素。3、直肠给药经直肠给药仍避免不了首关消除。吸收不如口服。唯一优点是防止药物对上消化道的刺激性。因可经痔上静脉通路进入门静脉到达肝脏。二、注射给药(存在吸收)常用：皮下注射（sc）、肌肉注射（im）特点：吸收迅速、完全—脂溶扩散，膜孔扩散适用：胃肠道易被破坏或不易吸收的药物（青霉素G、庆大霉素）；首过消除明显的药物（硝酸甘油）三、吸入给药吸入给药，气雾剂、粉雾剂等

经肺吸收进入血液循环或治疗鼻咽局部疾病四、经皮给药皮肤给药，膜剂，贴剂，膏剂等

可发挥局部或全身作用吸入>舌下>肌肉注射>皮下注射>口服>直肠>皮肤第三节分布定义：指吸入血液的药物被转运至组织器官的过程。特点：不均匀，动态变化药物作用快慢和强弱——分布进入靶器官的速度和浓度消除的快慢——分布进入代谢和排泄器官（肝脏、肾脏）的速度。影响药物分布的因素1.药物与血浆蛋白结合特点：1、差异性2、结合型药物无药理活性3、饱和性4、竞争性5、可逆性6、非特异性药物血浆蛋白结合物血浆蛋白结合率的临床意义当药物结合达到饱和后，继续增加药量，游离型药物浓度增加，出现药物作用或不良反应增强；两种以上的药物时，相互竞争与血浆蛋白结合，使其中某些药物游离型增加，出现药物作用或不良反应增强。如：双香豆素——保泰松当血液血浆蛋白过少（慢性肾炎、肝硬化）或变质（尿毒症），使可与药物结合的血浆蛋白下降，也容易发生药物作用增强和中毒。研究此规律，预测药物作用、毒性及药物间相互作用，对调整剂量、合理用药意义重大。2、体内屏障（1）血脑屏障（BBB）：血管壁与神经胶质细胞形成的血浆与脑细胞外液间的屏障和由脉络膜丛形成的血浆与脑脊液间的屏障。具有保护脑组织生理屏障作用。分子大、极性高的药物不能通过，流脑时SD易通过。（2）胎盘屏障：胎盘绒毛与子宫血窦间的屏障。几乎所有药物都能穿过胎盘屏障进入胎儿，只是程度和快慢不同。另外还有血-眼屏障、血-关节囊屏障3、体液的pH和药物pKa药物pKa和体液的pH决定药物分布重要因素；一般弱碱性药物在细胞内浓度较高，弱酸性药物在细胞外液浓度较高。苯巴比妥的中毒？四、其他因素

(1)组织器官的血流量

吸收的药物通过循环迅速向全身组织输送，首先向血流量大的器官分布，然后向血流量小的组织转移的现象，称为再分布。(2)药物与组织的亲和力定义：药物作为外源性活性物质在体内发生化学结构的改变。第四节转化代谢的场所：肝脏、肠、肾、肺。一、药物转化的方式、步骤

第一步：药物氧化、还原、水解代谢产物（葡萄糖醛酸）结合第二步：药物或代谢物结合产物（活性消失或降低、水溶性增加易于排出）二、药物转化的意义：

1、大多数药物灭活成为无活性的代谢产物；（灭活：药物经转化后活性降低或消失的现象）2、少数药物仍有药理活性；（活化：药物经转化后，由无活性转变为有活性的现象。）3、药物经代谢后水溶性和极性增加。二、药物转化的酶系统1、专一性酶：专一性强，主要催化水溶性较大的药物。如AchE、MAO。2、肝微粒体酶（非专一性酶）混合功能氧化酶系统。位置：肝细胞内质网-脂溶性药物CYP450酶系统特点：●①选择性低。能同时催化数百种脂溶性药物的转化。●②变异性大。易受遗传、年龄、疾病等多种内在因素的影响，有明显的个体差异。●③

易受药物等外界因素的影响而出现增强或减弱现象。三、肝药酶的诱导剂和抑制剂

CYP450选择性低、变异性大、易受药物的影响而出现增强或减弱现象。药酶诱导药：凡能够增强药酶活性的药物（巴比妥类、苯妥英钠、利福平等）。合用时，使其他药效力下降，并可产生耐受性，应增加其他药的剂量。

药酶抑制药：凡能够减弱药酶活性的药物（异烟肼、西咪替丁、保泰松等）。合用时，使其他药效力增强，并可产生中毒，应减少其他药的剂量。第五节排泄

排泄途径：肾脏是主要的排泄器官，胆汁、乳腺、汗腺、唾液腺、泪腺排泄是指药物及其代谢物被排出体外的最终过程，肾脏是药物排泄的主要器官。

除结合型药物外脂溶性高、非解离型药物及代谢物竞争2.胆汁排泄：肝肠循环3.其他途径药物无活性结合物胆囊生物转化肝脏胆道小肠原型药物肠道吸收肠道酶门静脉乳汁、胃、唾液等第六节动力学的基本概念药量-时间关系：血药浓度随时间变化的过程。一、时间-药物浓度曲线（C-T）：以时间作用横坐标，血药浓度作纵坐标，绘制出一条反映血药浓度随时间动态变化的曲线。潜伏期持续期残留期MTCTmax药时曲线下面积AUC吸收入血的累积药量二.▲生物利用度（bioavailability，F）血管外给药时，药物制剂被机体吸收利用的程度和速度。评价药物制剂质量的指标。2、相对生物利用度1、绝对生物利用度吸收入体循环的药量给药量×100%F=AUC(血管外给药)×100%F=AUC(血管内给药)AUC(供试药)×100%F=AUC(标准品)某药剂量相等的三种制剂的F比较

F相等,但Tpeak及Cmax不等消除5单位/h

2.5单位/h

1.25单位/h

3、药物消除类型当Ct=1/2C0时

t1/2=lg2×2.303/ke=0.693/ke特点:t1/2

是一个恒定值，不随血药浓度变化；说明机体消除能力有余，大多数药物按恒比消除。dCdt=-keCCt=C0e-ket

（1）一级动力学消除(恒比消除)单位时间内消除恒定比例的药量。消除2.5单位/h

2.5单位/h

2.5单位/h

（2）零级动力学消除（恒量消除）单位时间内消除恒定数量的药量。

当Ct=1/2C0时t1/2=C0/2k

特点：t1/2随血药浓度高低变化。由于血药浓度过高超出机体消除能力极限,而以最大速率自体内消除——主动转运、易化扩散等饱和时dCdt=-k

Ct=C0-kt3、非线性消除是指少部分药物以零级动力学和一级动力学混合的方式消除。如苯妥英钠、心得安、苯海拉明、保泰松、乙醇等如：乙醇在血液中浓度＜0.05mg/ml时，按一级动力学消除；当>0.05mg／ml时，则转成按零级动力学消除。方向：零级动力学一级动力学4.▲半衰期（t1/2）---通常指血浆半衰期血浆半衰期指血浆药物浓度下降一半所需要的时间

临床意义1.表示消除快慢，t1/2长，消除慢；2.给药方案：多次给药方案的给药间隔时间最好接近t1/23.按照t1/2的长短可以将药物分类4.单次给药经4-6个t1/2基本消除，定时定量多次给药经

4-6个t1/2达▲稳态血药浓度（坪值）；5、肝肾功能不良者t1/2将改变

▲稳态血药浓度（Css

坪值）

多次给药血药浓度呈锯齿状上升，开始时消除速度小于给药速度，当经4-6个t1/2时消除速度赶上给药速度时（给药量与消除量达到动态平衡），血药浓度形成相对稳态的水平，此时称为稳态浓度（Css）或称坪值（plateau）

Ct若能将稳态浓度的波动控制在有效治疗血药浓度范围内是最理想的状况一级动力学消除与累积量半衰期体内残留被消除反复用药个数药量(%)药量(%)累积量（%）

1

5050502257575312.587.587.546.2593.593.553.1296.8896.8861.5698.4498.4470.7899.2299.22ABCD5.表观分布容积（Vd）指血浆和组织内药物分布达到平衡后，按此时的血药浓推算体内药物总量在理论上应占有的体液容积Vd(L或L/kg)=A(体内药物总量mg)C(血药浓度mg/L)=FDCF为生物利用度；D为给药剂量；C为血药浓度

70kg正常人：Vd＝5L表示药物大部分分布于血浆。Vd＝10～20L则分布于全身体液。Vd>45L则表示药物巳分布到了组织器官中（细胞内）。Vd>100则表示药物肯定集中分布至某个器官内（如碘集中于甲状腺）或更大范围组织内分布（如骨髂、肌肉或脂肪等组织中）。血浆5L细胞间液10L细胞内液30LVd的含义：1.推测药物在体内的分布范围程度：分布范围广不广，结合程度高不高。例如：地高辛A=0.5mg（

已给药物的总量）;C=0.78ng/ml（血浆药物浓度）

Vd＝A／C=645L则表示该药肯定在某个器官组织内集中分布（心肌中浓度为血浓30倍，另外还分布于脂肪等组织中)2.初步推算用药剂量：C希望的血浆药物浓度×Vd该药表观分布容积=

A应给药物总量Vd意义：6、房室模型要点:▲一种数学模型。▲根据药物在体内转运或转化速率不同，划分房室。▲与生