医学知识一GIST诊治现状

GIST的综合治疗

第一页，共五十三页。GIST

Gastrointestinalstromaltumors

胃肠道间质瘤第二页，共五十三页。胃肠间质瘤(GastrointestinalStromalTumor,GIST)：是一组来自胃肠间质组织的恶性肿瘤,与消化道上皮性肿瘤相比,间质肿瘤占比例很少,但在消化道间叶性肿瘤中,GIST是胃肠道最常见的间叶源性肿瘤。这类肿瘤由突变的KIT和PDGFRA基因所驱动，镜下为梭形细胞或类上皮细胞，并且大局部〔90-95％〕表达KIT受体酪氨酸激酶〔CD117〕全球发病率大概为14.5例/100万人，患病率129例/100万人胃肠间质瘤第三页，共五十三页。临床特点发病年龄:平均约40-80岁病症:非特异性腹痛(20－50%)消化道出血(20－50%)消化道梗阻(10%)许多间质瘤是没有病症的(20%)小肠GIST的恶性度超过胃GIST第四页，共五十三页。原发部位食道 <5%胃: 65%小肠:25%大肠: 5-15%网膜,肠系膜: <5%

其他（肠系膜，腹膜后）8%食管2%结/直肠5%小肠25%胃65%第五页，共五十三页。转移部位肝: 54-65%腹膜: 20-21%肺、骨: 2-6%淋巴结: 罕见第六页，共五十三页。原发GIST中度高度风险原发GIST的大体病理学特征肿瘤胃粘膜ImagereprintedwithpermissionofC.Corless,MD,PhD.第七页，共五十三页。复发或转移GIST位于腹膜的转移性GIST〔术中〕ImagereproducedwithpermissionofC.Corless.MD.PhD.第八页，共五十三页。发生于胃的GIST第九页，共五十三页。发生于小肠的GIST第十页，共五十三页。GIST的发病机制原癌基因C-kit功能突变及PDGFRA〔血小板源性生长因子受体〕的突变，使酪氨酸激酶活化，持续激活下游的信号转导通路，促使细胞增殖分化失控，最终形成肿瘤。C-kit原癌基因和血小板源性生长因子受体(PDGFRA)基因突变是GIST发生的关键因素，并且是对伊马替尼临床治疗反响的最佳答案预测指标第十一页，共五十三页。GIST的临床表现通常无病症，偶然发现体征/病症与肿瘤的位置和大小相关可触及的腹部肿块(38%),胃肠道出血(30%),不明胃肠道疼痛或不适(40%)贫血食欲减退，体重减轻，恶心，乏力和其他胃肠道主诉急性腹膜内出血或穿孔1.MiettinenMetal.HumPathol.1999;30:1213-1220.2.NowainAetal.JGastroenterolHepatol.2005;20:818-824.第十二页，共五十三页。GIST的诊断1、辅助检查：消化道内镜、CT、MRI、PET-CT等2、确诊：GIST确实诊依靠病理表现和免疫组织化学。组织学上构成GIST细胞主要有两种形态，梭形细胞和上皮样细胞。GIST最具特征性的免疫标志物为CD117，是原癌基因C-kit的表达产物,其阳性率可达98%~100%，其次还有CD34等。第十三页，共五十三页。GIST的诊断标准肿瘤位于胃肠道或胃肠道外腹腔内(网膜、肠系膜、腹膜后)。病理形态有梭形或上皮样细胞特征。CD117(＋).以上三项均符合者可确诊。

第十四页，共五十三页。GIST的恶性程度评价GIST潜在恶性，目前暂未确定有完全良性的GIST约30%左右的GIST是明确恶性复发、转移性GIST明显浸润性生长的GIST原发局限性GIST术后，常以恶性危险度去评价肿瘤的复发风险第十五页，共五十三页。2022年改进的NIH危险度评估危险度分级肿瘤大小（CM）核分裂数/50HPF原发肿瘤部位极低<2.0≤5任意部位低2.1-5.0≤5任意部位中2.1-5.0>5胃5.1-10.0≤5胃高任意任意肿瘤破裂>10任意任意部位任意>10任意部位>5>5任意部位2.1-5.0>5非胃5.1-10.0≤5非胃第十六页，共五十三页。GIST的治疗策略第十七页，共五十三页。GIST的治疗情况GIST是近十年诊治进展最快的实体瘤之一治疗上经历了单纯手术治疗靶向药物治疗综合治疗个体化治疗第十八页，共五十三页。GIST的治疗策略手术放化疗？放化疗分子靶向药物？肿瘤的综合治疗第十九页，共五十三页。外科切除被认为是治疗GIST的最主要手段,适用于原发、较局限者。GIST的外科治疗因为肿瘤起源于间质,所以转移方式与肉瘤相似,以局部浸润和血行转移为主,血行转移多见于肝和肺,而淋巴转移不常见,除非确实有证据说明确有淋巴结转移,否那么没有必要进行常规淋巴结清扫。第二十页，共五十三页。首次完整切除肿瘤是提高疗效的关键,完整与否直接与预后相关。“完整〞的概念,一般认为至少应距肿瘤边缘2cm以上,单纯剜出或局部切除是不够的,如有周围组织及脏器受累应一并切除,5年生存率可达65.2%。GIST的外科治疗第二十一页，共五十三页。GIST的治疗策略手术？放、化疗分子靶向药物？GIST治疗放射治疗不敏感，RR＜5%.传统全身化疗：无效或RR＜10%，未延长OS.第二十二页，共五十三页。恶性GIST传统治疗方法结局手术切除是关键，但复发转移率高(55%-90%)。放射治疗不敏感，RR＜5%.传统全身化疗：无效或RR＜10%，未延长OS.支持治疗不能控制病情进展。第二十三页，共五十三页。GIST的治疗策略手术？放化疗？分子靶向治疗GIST治疗第二十四页，共五十三页。伊马替尼——格列卫

第一个治疗GIST的有效药物分子靶向，人类突破第二十五页，共五十三页。伊马替尼(Imatinib)结构：是一种2-苯胺嘧啶衍生物，属小分子化合物。机理：选择性酪氨酸激酶抑制剂。 抑制BCR-ABL治疗CML。 抑制KIT治疗GIST,使KIT激酶失活，抑制细胞生长，导致细胞凋亡或/和细胞死亡。 抑制PDGFRA(血小板生长因子受体)，GIST有

PDGFRA突变者有效。生物利用度：与治疗CML同，胃肠道已切除者仍可达治疗血药浓度。

第二十六页，共五十三页。PPPPATP表达伊马替尼激酶区SavageandAntman.NEnglJMed.2002;346:683.ScheijenandGriffin.Oncogene.2002;21:3314.伊马替尼抑制KIT信号通路KIT激酶的ATP结合口袋被伊马替尼占据底物磷酸化被阻断和信号通路被抑制伴随着信号抑制，增殖和存活被阻断1.SavageDGetal.

NEnglJMed.2002;346:683-693.2.ScheijenBetal.Oncogene.2002;21:3314-3333.第二十七页，共五十三页。伊马替尼术前治疗适应证：不能手术切除的局限性GIST可能难以获得阴性切缘可能需要多脏器联合切除术后发生并发症风险高估计术后会严重影响相关脏器功能〔如人造肛门等〕第二十八页，共五十三页。IM术前治疗的手术时机伊马替尼最大反响时进行手术，通常这一时间是6个月左右治疗期间密切的影像学监测十分重要，在治疗最大效应出现时，应及时切除肿瘤术前停用伊马替尼，使肠道水肿减轻，造血功能恢复术后只要患者能耐受口服药，应尽早恢复伊马替尼治疗第二十九页，共五十三页。GIST患者原发肿瘤切除〔尤其是高危GIST患者〕后复发率高1,2伊马替尼在晚期GIST中证实其高效、低毒、服用方便2伊马替尼辅助治疗研究1原发GIST切除≥3cm：ACOSOGZ9001III期研究3高危患者：ACOSOGZ9000II期研究SSGXVIII/AIOIII期研究〔IM辅助治疗1年vs3年〕EORTC62024III期研究〔IM辅助治疗0年vs2年〕正在进行的研究：PERSIST-5II期研究〔单组，IM辅助治疗5年〕ACOSOG，美国外科医师协会肿瘤学研究组；EORTC，欧洲癌症研究与治疗组织；IM，伊马替尼；SSG，斯堪的纳维亚肉瘤协作组。1.EisenbergBLetal.AnnSurgOncol.2004;11:465–475.2.EisenbergBLetal.ExpertOpinPharmacother.2003;4:869–874.3.DeMatteoRPetal.Lancet.2022;373:1097–1104.伊马替尼辅助治疗理论依据第三十页，共五十三页。伊马替尼用法伊马替尼治疗反响中位时间为12~15周,400mg/d。假设无毒副反响,增加至600mg/d,不应在早期未观察到效果即放弃用药;不应在治疗获益的情况下中断治疗;进展期患者应连续服用,无时限限制。可能的毒副反响为:水肿、白细胞减少、乏力、腹痛、恶心、呕吐、肌肉痉挛、皮疹、肝肾功能损害、出血等。伊马替尼治疗GIST的成功已经成为分子靶向药物治疗肿瘤的典范。第三十一页，共五十三页。面临的问题尽管GIST患者对伊马替尼有较高的反响率及良好耐受性，但仍有20%的患者对伊马替尼原发耐药。而继发耐药出现于用药1年后，主要是由于C-kit或者PDGFR激酶发生了再次突变、基因扩增或靶点酪氨酸激酶表达缺失等原因。患者对伊马替尼耐药比例也不断提高,成为临床治疗GIST一个棘手的问题。第三十二页，共五十三页。舒尼替尼舒尼替尼〔Sunitinib〕的问世一定程度解决了这一难题。舒尼替尼是一种新型多受体酪氨酸激酶抑制剂,可以通过抑制KIT、血小板衍生生长因子受体、血管内皮生长因子受体、集落刺激因子1受体等信号转导途径到达抗肿瘤和抗血管生成的效应。第三十三页，共五十三页。舒尼替尼的临床研究

在随机对照双盲研究NCT00075218中评价了舒尼替尼治疗和伊马替尼治疗失败或不能耐受的GIST患者疗效,结果显示,接受舒尼替尼治疗的GIST患者的肿瘤缓解、肿瘤控制率和中位疾病进展时间均优于对照组,显示舒尼替尼可作为对伊马替尼耐药的GIST患者的二线治疗用药。第三十四页，共五十三页。复发或转移GIST患者的

治疗原那么第三十五页，共五十三页。复发或转移GIST患者的治疗原那么原发疾病复发疾病未转移手术？手术后伊马替尼〔辅助〕转移性或不可切除的伊马替尼缓解或疾病稳定进展手术？？Sunitinib或手术或其他疗法临床试验：伊马替尼+Nilotinib伊马替尼+RAD001伊马替尼+PKC412临床试验：

NilotinibAdaptedfromvanderZwanSMetal.Cancer.2005;104:1781-1788NationalComprehensiveCancerNetwork.Clinicalpracticeguidelinesinoncology.Softtissuesarcoma.V.2.2007.第三十六页，共五十三页。总体有67%的GIST患者会复发或转移20-30％在初次诊断时即已转移，5年生存率大约50%CrosbyJA,CattonCN,DavisA,etal.Malignantgastrointestinalstromaltumorsofthesmallintestine:areviewof50casesfromaprospectivedatabase.AnnSurgOncol.2001;8:50–59第三十七页，共五十三页。所有GIST都表现为恶性行为，只有<1cm的GIST，根据临床病理特征，可以定为良性。MiettinenM,El-RifaiWE,LeslieHS,etal.Evaluationofmalignancyandprognosisofgastrointestinalstromaltumors:areview.HumPathol.2002;33:478–483.第三十八页，共五十三页。小肠GIST的恶性度超过胃GIST第三十九页，共五十三页。GIST大多数都在3-5年内复发，所以这段时间对患者要加强监测〔定期CT检查〕，尤其是中高危患者GIST中位复发时间为19-25个月〔1年半到2年〕第四十页，共五十三页。复发患者涉及肝脏的大约65%〔必须辅助治疗〕当患者转移到肝脏，倾向于多灶，分散，不易切除。肝脏即使能够局部切除，全部会复发，如果不用格列卫，5年生存率大约只有30%DeMatteoRP,ShahA,FongY,etal.Resultsofhepaticresectionforsarcomametastatictoliver.AnnSurg.2001;234:540–547;discussion547–548.CrosbyJA,CattonCN,DavisA,etal.Malignantgastrointestinalstromaltumorsofthesmallintestine:areviewof50casesfromaprospectivedatabase.AnnSurgOncol.2001;8:50–59.第四十一页，共五十三页。GIST术后复发GIST术后复发很常见1-5大多数高风险患者都会复发中位复发时间为2年延长随访后只有10%的患者仍保持无疾病状态4,5无病生存率在第一年时为80%，第二年为67%，第5年为45%2,4,5复发疾病应按照转移疾病进行治疗6DFS,disease-freesurvival无病生存1.DeMatteoRPetal.HumPathol.2002;33:466-477.2.PierieJPetal.ArchSurg.2001;136:383-389.3.RossiCRetal.IntJCancer.2003;107:171-176.4.DeMatteoRPetal.AnnSurg.2000;231:51-58.5.NgEHetal.Cancer.1992;69:1334-1341.

第四十二页，共五十三页。84%的患者临床获益中位生存时间57个月SD患者与OR患者的生存相似BlankeCDetal.JClinOncol.2022

;26

:626-632伊马替尼治疗晚期GIST伊马替尼是转移复发GIST的一线治疗第四十三页，共五十三页。伊马替尼治疗转移复发GIST治疗期间，应评估患者的依从性患者依从性问题被首次纳入NCCN中(2022V2)影响患者依从性的因素有(患者情绪)抑郁,疾病无病症,药物副作用,随访次数少,治疗的复杂和药物价格问题等注意有无其他合并用药，与IM或SU相互作用第四十四页，共五十三页。二线治疗：舒尼替尼(索坦,SU)用于IM耐药或不耐受的GIST患者总体有效率：－65％Demetrietal.Lancet,2006;368:1329-38第四十五页，共五十三页。手术在晚期GIST治疗中的应用第四十六页，共五十三页。手术在晚期GIST治疗中的应用NCCN2022V2首次总结了GIST的手术原那么，包括原发局限的GIST和复发转移GIST的切除问题仅建议系统治疗下局限性进展的病例以及局限进展期患者经过术前IM治疗降期后的病例适用手术第四十七页，共五十三页。手术在晚期GIST治疗中的应用晚期GIST靶向治疗联合手术切除是否优于单纯靶向治疗，目前仍未有循证医学证据支持然而，在基于以下推测，手术在晚期GIST的作用应该得到重视靶向治疗有效或稳定后，适时手术切除病灶到达减瘤，可能对患者有益靶向治疗下大局部病灶被控制良好，仅孤立病灶的进展，手术可能延缓伊马替尼的耐药时间，延长PFS在某些紧急状况下