辅助生殖技术后妊娠合并卵巢过度刺激综合征的诊治

2022辅助生殖技术后妊娠合并卵巢过度刺激综合征的诊治【摘要】卵巢过度刺激综合征(ovarianhyperstimulationsyndrome，OHSS)是辅助生殖技术最常见的并发症之一，妊娠可使病情加重，严重者甚至危及性命。因此，对妊娠合并卵巢过度刺激综合征需积极预防、严密监测、及时处理，避免其产生的严重后果。【关键词】辅助生殖技术；妊娠；卵巢过度刺激综合征近年来不孕症的发生率逐年上升，越来越多不孕患者通过辅助生殖技术(assistedreproductivetechniques，ART)获得帮助。辅助生殖技术给不孕不育患者带来希望，但并发症也随之而来。卵巢过度刺激综合征(ovarianhyperstimulationsyndrome，OHSS)是指在辅助生殖技术中使用外源性促性腺激素过度刺激卵巢引起的一系列临床症状。OHSS属于自限性疾病，但孕期女性体内的人绒毛膜促性腺激素(humanchorinonicgonadotrophin,hCG)升高会延长病程且加重病情，增加早产及围产儿低出生体重风险，甚至可能影响后代智力发育［1-2］。本文就OHSS的发病机制、临床表现及分度、对母儿影响以及如何防治OHSS等方面进行探讨。一、发病机制在体外受精-胚胎移植(invitrofertilization-embryotransfer,IVF-ET周期中，OHSS的发生率约1%〜10%[3],重度OHSS的发生率约0.5%〜5%[4],多发生于体型瘦小、多囊卵巢体质的女性。使用促排卵药物促进多个卵泡发育，取卵后多个卵泡黄素化，黄体产生超生理水平的雌二醇及多肽类物质，引起毛细血管的通透性增加，含有蛋白液体外渗入第三间隙，导致血液高度浓缩及组织水肿等一系列生理病理改变，最终导致血液浓缩、腹水、胸水、电解质紊乱、肾脏功能受损等不良后果。目前，OHSS的具体发病机制尚不明确。现普遍认为OHSS的发生不是由单一的机制引起。较为公认的发生机制主要包括：(1)卵巢肾素-血管紧张素系统(renin-angiotensin-aldosteronesystem，RAS)被hCG及黄体生成素(luteinizinghormone，LH)激活，血管紧张素I转化为有活性的血管紧张素II，使微血管扩张、血管通透性增大、蛋白漏出血管；有学者发现OHSS女性的卵泡液中有高活性的肾素，进一步证明RAS与OHSS发病过程关系密切[5]。血管内皮生长因子(vascularendothelialgrowthfactor,VEGF使卵巢的毛细血管通透性增大，诱发OHSS发生；Zhai等[6]发现，血小板反应素-1(thrombospondin-1,TSP-1)是VEGF的抑制因子，在建立OHSS模型的大鼠颗粒细胞中检测到TSP-1mRNA减少，减少对VEGF抑制，导致血管内皮细胞增殖，引起毛细血管通透性增加等一系列病理生理反应。其他细胞因子［如前列腺素(prostaglandin,PG)、组胺、血小板活化因子(plateletactivatingfactor,PA、F白细胞介素(interleukin,I)L等］的水平上调也能使血管通透性增加。在妊娠期间，尤其是孕早期女性体内的内源性hCG升高激活RAS，诱导VEGF增加，在炎性因子的共同作用下，妊娠合并OHSS妇女比单纯OHSS的症状更严重、病程更长［7］。除此之外，在辅助生殖技术中，hCG日使用hCG扳机、胚胎移植后使用外源性hCG维持黄体功能也会加重OHSS病情。二、临床表现和分度OHSS的典型临床表现为卵巢体积增大、不同程度的腹胀腹泻、胸腹腔积液、少尿或无尿、血液浓缩、白细胞升高、电解质紊乱、低钠高钾血症、胸腔积液及心包积液、呼吸窘迫综合征、伴有血栓形成倾向的高凝状态，若病情进一步发展甚至可能发生多器官衰竭［8］。目前，临床妊娠合并OHSS仍沿用非妊娠期OHSS的临床分度。参考2016年美国生殖医师学会发表的中重度OHSS预防和治疗临床指南进行OHSS分类［9］(表1)。与28年中华医学会妇产科内分泌组发表的“多囊卵巢综合征的诊断和治疗专家共识”相比，2016年的指南将钠、钾离子纳入重度OHSS的实验室指标，危重度分度中加入动静脉血栓、心律失常、成人呼吸窘迫综合征等并发症，更详细地描述了不同分度的界定标准。早在1994年，Lyons等［10］按OHSS发生时间将其分为早发型和晚发型，至今仍在使用。早发型OHSS:主要发生在注射hCG后3〜7d至9d内，是由促排卵药物过度刺激引起。晚发型OHSS:主要发生在注射hCG后12〜17d内，常见于妊娠合并OHSS，主要与内源性hCG有关。胚胎着床后，孕妇体内产生大量内源性hCG，刺激卵巢hCG和LH受体，使卵巢颗粒细胞生成的血管活性物质增加，引起全身毛细血管通透性增加，从而引发OHSS症状［11］。三、OHSS对母儿的影响（一）OHSS对ART妊娠及流产的影响OHSS对ART妊娠的影响至今仍存在争议，近期有文献报道OHSS患者的ART妊娠率比非OHSS患者高。Luke等［12］发现OHSS的妊娠率是非OHSS的1.98倍，重度OHSS达2.68倍。有学者发现OHSS患者的子宫内膜上雌激素受体（ER）、同源框基因HOX10、白血病抑制因子（LIF）比非OHSS更高表达，提示OHSS患者的子宫内膜容受性更佳，故OHSS的着床及妊娠率更高［13］。相反，Mahajan等［14］则认为OHSS使促炎因子与抗炎因子平衡打破，引起全身炎症反应影响胚胎着床。Delvigne［15］等研究认为OHSS体内雌激素/孕激素比例的改变，尤其是孕酮升高影响子宫内膜容受性，且OHSS患者的胚胎质量较差，流产率增加。还有研究显示，重度OHSS患者体内D-二聚体检出率明显高于对照组，而血栓是复发性流产的重要原因之一［16］。相反，Mathur等［17］认为OHSS患者虽高质量卵子比例低于非OHSS患者，但获卵数多，最终高质量胚胎数与非OHSS患者无差异，因此流产率与非OHSS者无差别。除此之外，多囊卵巢综合征（polycysticovariansyndrome，PCOS）是发生OHSS的高危因素之一，而PCOS患者自身因激素水平紊乱导致黄体功能不足，容易引起流产。（二）OHSS对孕妇孕期的影响Mathur等［17］发现OHSS患者的血液浓缩，孕期发生妊娠期高血压、妊娠期糖尿病的风险增高。Courbeier等［18］随访40例因重度OHSS入院治疗的妊娠患者，发现OHSS组发生妊娠期高血压的发生率高达21.2%，显著高于非OHSS组，即使在单胎患者中也同样出现妊娠期高血压发生率高的现象，进一步说明了OHSS对孕妇存在影响，尤其是重度OHSS。导致并发症发生率高的可能原因为hCG激活RAS引起大量炎性因子释放，改变体内血流动力学稳定性，血液浓缩，增加血栓风险，导致胎盘血流循环不良，影响胎盘形成及功能。有文献指出，OHSS患者体内高雌激素影响胆汁酸的摄取及分泌等环节，减少胆汁流出，引起妊娠期胆汁淤积症，高水平雌激素的女性发生妊娠期胆汁淤积症是常人的5倍［19］。由此可见，OHSS可能增加孕期高血压、糖尿病及胆汁淤积症风险。在孕期应严密监测妊娠合并OHSS患者的血压、血糖及胆汁酸指标，及早发现、治疗妊娠期疾病。（三）OHSS对产科结局的影响早产及低出生体重与OHSS有密切的关系。早在90年代，Abramov等［20］研究显示，重度OHSS的早产率达44.2%。Haas等［21］对125例重度OHSS患者进行随访的结果也支持这一观点：匹配年龄、不孕因素后进行研究，发现IVF后OHSS组单胎的低出生体重儿发生率增加，早产率为29.4%，明显高于对照组。目前，OHSS导致早产和低出生体重的原因尚未明确，可能与OHSS引起高凝状态及血流动力学改变，影响了宫内环境，导致胎盘发育异常有关。除此之外，与OHSS相关的VEGF、IL-2、IL-6等因子诱发炎症反应引起早产［22］。诸多研究都表明OHSS有可能对产科结局造成不良影响，早产的孩子由于在宫内时间不足，影响脑部发育，可能会影响智力发育［2］。因此，需要积极预防OHSS，发生妊娠合并OHSS则在孕期中需要加强监护。四、OHSS的处理OHSS属于自限性疾病，早发型OHSS—般持续2周后可自行缓解，而晚发型妊娠的病程可延长至20〜40d或更长。妊娠合并OHSS的临床处理在常规OHSS基础上采取严密母胎监测，建议患者先评估病情，确定其严重程度后处理，若出现严重并发症则建议终止妊娠［23］。（一）门诊治疗轻度OHSS及单纯卵巢增大的中度OHSS:愈后较好，不需特殊处理，只需在门诊严密观察并根据病情对症处理。建议每日摄入液体量2-3L，预防血栓形成。注意休息（避免绝对卧床），禁止同房及剧烈运动避免黄体破裂或卵巢蒂扭转，鼓励进食高蛋白、易消化食物，记录每日尿量、体重和腹围，避免使用hCG进行黄体支持。同时，应在门诊定期密切监测患者血压、脉搏、体重、腹围及胎儿情况［包括血价hCG和（或）超声检查］，必要时行血常规、凝血功能、肝肾功能、生化常规、尿常规、胸腹部及心脏彩超等辅助检查。若患者症状加重，出现腹痛难忍、恶心、呕吐、排尿障碍、呼吸不畅、阴道流血等表现应及时就医。中度OHSS:除了动态监测胚胎发育，建议监测血常规、凝血功能、肝肾功能、生化常规，超声监测卵巢大小及胸腹水情况。若患者一般情况较稳定，无腹水，无明显卵巢增大，无腹痛及阴道流血等表现，仍可在门诊密切观察。若出现呼吸困难、腹胀难忍、阴道流血等症状加重，需入院观察及治疗，避免出现不良结局。重度OHSS:—般是住院治疗，若患者的依从性较好，一般情况好，需要求门诊按住院治疗处理方案严密观察患者病情发展，同时动态评估患者是否需要入院治疗。（二）住院治疗住院治疗指征为经门诊处理后症状无缓解或无法处理的症状，如严重腹痛且药物无法缓解，严重腹膜炎，严重恶心呕吐，无法正常进食，少尿，肝肾功能损害，严重电解质紊乱，严重血液凝缩，患者无法及时就医或依从性差等。住院患者主要治疗方法如下。1.扩容治疗：扩容是首要治疗措施，纠正低血容量，预防器官低灌注。首先使用晶体溶液快速静脉滴注，当出现低渗时可适当补充白蛋白及羟乙基淀粉（HES）。羟乙基淀粉是合成可溶性胶体，分子量较大且不容易从血管漏出，长时间停留在血管内，增加血管内渗透压，其优点是不容易产生过敏反应。根据患者生化情况适当补充液体和离子，纠正患者的电解质和酸碱平衡紊乱。利尿剂效果不明确，妊娠期慎用。2.预防血栓：有高凝状态或血栓高危因素患者预防性使用低分子肝素。穿刺治疗：当出现严重胸腹腔积液时，可在超声引导下行穿刺术，胸腔穿刺引出积液后能减少压迫肺部压力，缓解呼吸困难症状；腹腔穿可以降低腹压，缓解腹痛腹胀，增加肾血流量，防止发生少尿，抽取积液应根据情况适当留置引流管，单次引流量＜30ml，当每日引流量＜50ml时可拔出引流管。超声引导下阴道后穹窿穿刺术操作较简便，可作为首选方法［24］。其他药物治疗：糖皮质激素可以减少炎症因子释放，改善毛细血管的高通透性，阻止血管内液体渗漏。但当保守治疗无效时，与患者沟通考虑终止妊娠；全身情况不良者应预防感染。急腹症处理：出现严重急腹症时，行超声检查提示高度可疑卵巢扭转或囊肿破裂，腹腔急性出血，应立即剖腹探查。严重并发症处理：若出现肾衰竭、血栓形成、心包积液等危及性命的并发症，需多学科联合处理，必要时终止妊娠。五、OHSS的预防早期识别OHSS高危因素且使用合理的预防方案，能有效减少OHSS发生、避免OHSS可能带来的并发症。（一）高危因素OHSS的高危因素主要为年龄＜35岁、低体重指数、PCOS或卵巢呈多囊样改变，伴有严重自身免疫性疾病，既往卵巢高反应病史，在促排卵过程中高雌激素水平，获卵较多等［25］。(二)采取合理预防方案早发型OHSS的预防：(1)从取卵日当天起予促性腺激素释放激素拮抗剂(Gonadotropin-releasinghormoneantagonist，GnRH-ant)，及时抑制下丘脑-垂体-卵巢轴，减少雌二醇产生，预防OHSS形成或减轻OHSS症状［26］。(2)使用hCG替代药物扳机，避免外源性hCG在拮抗剂方案中诱发OHSS。对可疑发生OHSS的患者，可使用促性腺激素释放激素(Gonadotropin-releasinghormoneagonists，GnRH-a)扳动扳机，促进卵母细胞最终成熟，降低OHSS的发生率。但GnRH-a的半衰期较短，影响体内LH的峰值，从而影响卵子成熟，降低妊娠率［27］。故在使用GnRH-a的同时可加上小剂量的hCG(即双扳机)，能改善临床结局［28］。(3)卵母细胞体外成熟技术(invitromaturation,IVM:IVM使用小卵泡穿刺取得未成熟卵母细胞，再将其置入配好的培养基中继续培养，成功率接近常规IVF-ET的妊娠率［29］。选择不同促排卵方案，国内外较公认PCOS优选促排方案是拮抗剂，拮抗剂能显著抑制VEGF、雌二醇水平，降低OHSS发生率；2015年，Kuang等［30］首次提出高孕激素状态下促排卵(PPOS)方案，卵泡早期使用孕激素也可抑制内源性LH峰，减低卵巢高反应患者发生OHSS风险。“滑行疗法(coasting)”是指在促排卵过程中出现过多卵泡发育、雌二醇水平过高时暂停使用促性腺激素(Gonadotropin，Gn