第三章-外源化学物的生物转运

第一节生物膜与生物转运第二节吸收第三节分布第四节排泄第三章外源化学物的生物转运外源化学毒物经与机体接触部位进入血液的过程为吸收(absorption)；由体循环分散到全身组织细胞中为分布(distribution)；在组织细胞内经酶类催化发生化学结构与性质变化的过程称为生物转化或代谢转化(metabolism)；在代谢过程中可能形成新的衍生物以及分解产物，即代谢产物；外源化学毒物及其代谢物离开机体称为排泄(excretion)。代谢过程与排泄过程合称为消除（elimination）。ADME过程吸收、分布和排泄过程中，以物理学过程为主，而且具有类似的机理，故统称为生物转运（biologicaltransportation）外源化学物主要依据物理学规律，本身不发生化学结构改变，从接触部位吸收，转运进入血液、再转运至组织与脏器、最终转运到排泄器官离开机体过程。代谢过程称为生物转化（biologicaltransformation）指外源化学物的代谢变化过程，即外源化学物在代谢器官由一系列酶介入，发生化学结构的改变的过程。化学毒物对机体的毒性作用，一般取决于两个因素：一、化学毒物的固有毒性和接触量；二、化学毒物或其活性代谢物在靶器官内的浓度及持续时间。掌握外来化合物的生物转运和生物转化过程，可有助于了解其生物学作用及毒性作用。外源化学物的吸收、分布和排泄过程是通过由生物膜构成的屏障的过程。第一节生物膜和毒物转运生物膜生物膜（biomembrane）是细胞膜和细胞器膜的总称。生物膜主要由脂质和蛋白组成，生物膜表面也含有少量的糖。生物膜的基本结构是连续排列的脂质双分子层，膜蛋白可以是结构蛋白、受体、酶、载体和离子通道等。具有多孔性磷脂双分子层构成了生物膜的基本骨架，而生物膜的功能主要通过蛋白质来进行。膜蛋白为球蛋白，分布于脂双层表面或嵌入脂分子中，有的甚至横跨整个脂双层；流动镶嵌模型细胞膜具有流动性；组成细胞膜的各种成分在膜中的分布是不均匀的，即具有不对称性。生物膜的功能1.生物膜可将细胞或细胞器与周围环境隔离，保持细胞或细胞器内部理化性质的稳定外，还可以选择性地允许或不允许某些物质透过以便摄入或排出一些物质。2.保障有机体和外环境中物质的交换，从而维持有机体的正常生命活动。3.许多化学物的毒性作用与生物膜有关，特别是大多数毒性较强和作用较为专一的毒物更是如此。KCN主要作用于线粒体内膜细胞色素C氧化酶；有机磷化合物是作用于半埋藏在生物膜外表面的乙酰胆碱酯酶上。受体是镶嵌在生物膜脂质双分子层中的某些特殊蛋白质，是外来化合物作用的靶；存在于细胞膜、胞浆或细胞核内。不同的受体有特异的结构和构型。受体的存在使得某些化学物质选择性地作用于一定的细胞（靶细胞或靶器官）。蛋白质：结构蛋白、受体、酶、载体、离子通道等生物膜组成脂质糖结构：流动镶嵌模型功能隔离功能生化反应和生命活动的场所内外环境物质交换的屏障第一节生物膜和毒物转运化学物通过生物膜的转运方式（耗能与否）：主要有被动扩散（passivediffusion）简单扩散，膜孔过滤，易化扩散主动运输（activetransport）主动转运，胞饮和吞噬毒物的跨膜运转被动转运是顺浓度梯度进行，不消耗能量的；而主动转运和胞饮和吞噬消耗能量，并可逆浓度梯度进行。易化扩散和主动转运由载体介导，可饱和。主动运输和被动运输生物转运主动转运(activetransport)被动转运膜动转运(cytosis)简单扩散(simplediffusion)易化扩散(facilitateddiffusion)滤过(filtration)胞吞(endocytosis),胞饮(pinocytosis)胞吐(exocytosis)毒物的跨膜运转1.简单扩散（simplediffusion）2.膜孔过滤（filtration）3.主动转运（activetransport）4.易化扩散（facilitatediffusion）5.胞饮（pinocytosis）和吞噬（phagocytosis）影响转运的主要因素：外源化学物本身结构分子量大小脂-水分配系数带电性与内源性物质的相似性等。1.简单扩散简单扩散又称脂溶扩散，大多数化学毒物经简单扩散方式通过生物膜。是生物转运的主要机制。不需要消耗能量，外来化合物与膜不发生化学反应，生物膜不具有主动性，只相当于物理学过程。不需载体，不受饱和限速与竞争性抑制的影响。简单扩散方式的条件是：①膜两侧存在浓度梯度；②外源化学物有脂溶性；③外源化学物是非解离状态。外源化学物的脂溶性可用脂-水分配系数来表示：脂-水分配系数是当一种物质在脂相和水相的分配达到平衡时，其在脂相和水相中溶解度的比值。解离型极性大，脂溶性小，难以扩散；而非解离型极性小，脂溶性大，容易跨膜扩散。非解离型的比例，取决于该外源化学物的解离常数pKa和体液的pH。2.膜孔过滤（filtration）是外来化合物透过生物膜上的亲水性孔道的过程。由嵌入脂质双分子层中的蛋白质结构中亲水性氨基酸构成。影响因素化学物分子量的大小：0.4nm孔道通过＜200的分子毒理学意义：在渗透压梯度和液体静压作用下，大量的水可以通过这些孔道进入细胞。水还可以作为载体，携带一些其他化学物的分子通过此种孔道。外来化合物通过生物膜由低浓度处向高浓度处移动的过程。生物膜的主动转运具有下列特点：①需有载体参加；②外源化学物可逆浓度梯度转运；③该系统需消耗能量，因此代谢抑制剂可阻止此转运过程；④载体对转运的外源化学物有特异选择性；⑤转运量有一定极限，当外源化学物达一定浓度时，载体可达饱和状态；由同一载体转运的两种外源化学物间可出现竞争性抑制。3.主动转运每一循环消耗一个ATP,转运出三个Na+，转进两个K+4.易化扩散（促进扩散）不易溶于脂质的外来化合物，利用载体由高浓度处向低浓度处移动的过程。不消耗能量。具有一定的主动性和选择性，也可称为载体扩散或促进扩散。例如，水溶性的葡萄糖由胃肠道进入血液，由血浆进入红细胞，并由血液进入神经组织，都是通过载体扩散。易化扩散5.胞饮和吞噬胞吞（endocytosis）胞吞对颗粒物称为吞噬（phagocytosis），对液滴称为胞饮（pinocytosis）。胞吞胞饮胞吐细胞需要外排的大分子，先在细胞内形成囊泡，囊泡移动到细胞膜处，与细胞膜结合，将大分子排出细胞毒物进入有机体的方式主要是扩散而不是主动运输。对脂溶性毒物的无选择吸收。大多数脂溶性物质（如DDT等农药残留等）主要通过在脂质双层中的简单扩散而通过生物膜。水溶性较强的毒物主要通过细胞膜的水相膜孔进行扩散。水溶性较弱的毒物和重金属离子化合物也可通过主动运输的方式通过生物膜。小结第二节吸收吸收（absorption）是指外源化学物从接触部位，通常是机体的外表面或内表面（如皮肤，消化道粘膜和肺泡）的生物膜转运至血循环的过程。主要途径：胃肠道、呼吸道和皮肤。在毒理学实验研究中有时还采用特殊的染毒途径如腹腔注射、静脉注射、肌内注射和皮下注射等。首过效应：外源化学物在从吸收部位转运到体循环的过程中已开始被消除，此即在胃肠道粘膜、肝和肺的首过效应（first-passeffect）。例如，乙醇可被胃粘膜的醇脱氢酶氧化，吗啡在小肠粘膜和肝内与葡糖醛酸结合。首过效应可减少经体循环到达靶器官组织的外源化学物数量，或可能减轻毒性效应。外源化学物在吸收部位引起的消化道粘膜、肝和肺的损伤也与首过效应有关。一般外来化合物在胃肠道中的吸收过程，主要是通过简单扩散，还可以通过膜孔过滤、吞噬或胞饮和主动转运系统。水和食物中的有害物质主要是通过消化道吸收。毒物的吸收可发生于整个胃肠道，甚至是在口腔和直肠中，但主要是在小肠，因肠绒毛，可增加200～300m2的小肠吸收面积。一、经胃肠道吸收小肠绒毛显微组织图影响胃肠道吸收的因素：1.胃肠蠕动的快慢2.溶解度和分散度3.酸碱度4.胃肠道内容物的状况外源化学物经胃肠道被动扩散主要取决于外源化学物的脂溶性和酸离解常数（pKa）、胃肠道内pH。有机酸和有机碱在不同pH溶液中的解离度不同，在胃肠道不同部位的吸收有很大差别。如：弱酸（苯甲酸）易被胃所吸收；相反，在小肠内（小肠液pH约7.6）则苯甲酸吸收减少，而弱碱（苯胺）吸收增多。有机酸和有机碱一般是以分子态吸收，其解离态不容易吸收，因此胃肠道内的PH值通过影响其pKa，而影响其吸收。分子量较小的水溶性化学物可经膜孔滤过。通过膜孔的水流可能携带小分子外源化学物通过膜。一些颗粒物质如偶氮染料和聚苯乙烯乳胶可通过吞噬或胞饮作用进入小肠上皮细胞。某些外源化学物受胃肠道中的消化酶或菌群的作用后，可形成新的外源化学物而影响其吸收或改变其毒性。不随同门静脉血流进入肝脏，未经肝脏的生物转化过程，直接进入体循环。气体、易挥发液体和气溶胶在呼吸道中的吸收主要是通过简单扩散。二、经呼吸道吸收影响经呼吸道吸收的因素肺泡气与血浆中的浓度差。饱和状态下，气体在血液中的质量浓度（mg/L）与在肺泡气中的质量浓度（mg/L）比值，称为血气分配系数。越大，溶解度越高，表示该气体越易被吸收。气体在呼吸道内的吸收速度与其溶解度和相对分子质量也有关。一般情况下，吸收速度与溶解度成正比。吸收还与肺的通气量和血流量，特别是两者比值有关。通气/血流比值。气体溶解度的高低也与此有关。气态物质水溶性影响其吸收部位，易溶于水的气体在上呼吸道吸收，水溶液性较差的气体则可深入肺泡，并主要通过肺泡吸收。吸入气溶胶沉积部位与颗粒大小的关系气溶胶的部位取决颗粒物大小

直径在5µm以上颗粒物在鼻咽部沉积直径在2～5µm的颗粒物沉积在气管支气管区域。直径在1µm及以内的颗粒物可到达肺泡，它们可被吸收入血或通过肺泡巨噬细胞吞噬移动到粘液纤毛远端的提升装置被清除，或通过淋巴系统清除。可溶性有毒颗粒物很快被吸收入血引起中毒，不溶性颗粒物则可引起肺尘埃沉着病。颗粒物可引起上呼吸道炎症、肺炎（如锰尘）、肺肉芽肿（如铍尘）、肺癌（如石棉尘、镍尘）、肺尘埃沉着病（如二氧化硅尘）以及过敏性肺部疾患。

毒物经皮吸收必须通过表皮或附属物（汗腺、皮脂腺和毛囊）。汗腺和毛囊占皮肤总面积的0.1％～1.0％，但吸收毒物的速度很快。化学物质主要还是通过占皮肤表面积较大比例的表皮吸收。三、毒物经皮吸收

化学物质经皮吸收必须通过多层细胞才能进入真皮小血管和毛细淋巴管。经皮吸收的限速屏障是表皮的角质层。

非极性毒物的扩散速度与其脂溶性成正比，与其分子量成反比。经皮吸收第一阶段是毒物扩散通过角质层。经皮吸收第二个阶段包括毒物扩散通过表皮较深层（颗粒层、棘层和生发层）及真皮，然后通过真皮内静脉和毛细淋巴管进入体循环。腹腔、皮下、肌肉内和静脉注射进行染毒。静脉注射化学物直接进入血液，分布全身。腹腔注射因腹腔具有丰富的血流供应和相对广大的表面积，使外源化学物的吸收迅速。经腹腔染毒的化合物主要通过门脉循环吸收，因此在其到达其他器官前必先经过肝脏。皮下或肌内注射时吸收较慢，但可直接进入体循环。四、其他途径的毒物吸收第三节分布外源化学物通过吸收进入血液和体液后，随血流和淋巴液分散到全身各组织的过程称为分布（distribution）。不同的外源化学物在体内各器官组织的分布也不一样。器官或组织的血流量和对外源化学物的亲和力是影响外源化学物分布的最关键的因素。

在外源化学物的初始分布阶段主要取决于器官或组织的灌注速率。人体器官组织灌注速率高的有肺、肾上腺、肾、甲状腺、肝、心、小肠、脑。灌注速率低的有皮肤、骨骼肌、结缔组织、脂肪

某些毒物不易通过细胞膜而使其分布受限，仅存在于血液中；而有些毒物可迅速通过细胞膜而分布在全身；有些毒物因为蛋白结合、主动转运或高度脂溶性而在机体的某些部位蓄积。影响分布的主要因素化学物与血浆蛋白结合化学物与其他组织成分结合化学物在脂肪组织和骨骼中贮存沉积体内各种屏障的影响毒物蓄积部位可被认为是贮存库（storagedepot）。

进入血液的化学毒物在某些器官组织蓄积而浓度较高，如果化学毒物对这些器官组织未显示明显的毒作用，称为贮存库。一、外源化学物分布的毒理学意义

意义：一方面对急性中毒具有保护作用，可减少在靶器官中的外源化学物的量；另一方面贮存库中的毒物与血浆中游离型毒物间存在平衡，当血浆中游离型毒物被排除后，贮存库中的化学物就会释放进入血液循环，而成为血液中游离型毒物的来源，具有潜在的危害。血浆中各种蛋白均有结合其他化学物质的功能，尤其是白蛋白的结合量最高。

结合型外源化学物由于分子量增大，不能跨膜转运，暂无生物效应，不被代谢排泄，可延缓消除过程和延长外源化学物的毒作用。1.与血浆蛋白结合作为贮存库

外源化学物与血浆蛋白结合是可逆的，与血浆中游离型外源化学物形成动态平衡。

游离型外源化学物转运到靶部位产生毒作用，游离型外源化学物浓度与毒作用强度相关。与血浆蛋白结合的差异也可导致外源化学物分布的物种差异，主要是白蛋白浓度、结合亲和力或与内源性物质的竞争结合的物种差异。不同的外源化学物与血浆蛋白质结合的量不同，如安替比林不结合，苯巴比妥结合50％，杀虫剂狄氏剂结合99％。肝和肾具有与许多外源化学物结合的能力。

肝、肾既是一些外来外源化学物贮存的场所，又是体内有毒物质转化和排泄的重要器官。2.肝和肾作为贮存库一般外源化合物与肝、肾组织的高度亲和力可使其易于由血液中向肝、肾浓集，为肝、肾成为主要代谢和排泄器官创造条件，有利于减少外源化合物对机体的损害作用。脂溶性有机物易于分布和蓄积在体内脂肪内，如有机氯农药（氯丹、DDT、六六六）、多氯联苯、多溴联苯和二恶英（TCDD）等。摄入同等剂量的农药，肥胖者中毒症状较轻，消瘦者较重。但当脂肪迅速动用时，可使血中浓度突然增高而引起中毒。3.脂肪组织作为贮藏库由于骨骼组织中某些成分与某些外源化学物有特殊亲和力，因此这些物质在骨骼中的浓度很高。如氟离子可替代羟基磷灰石晶格基质中的OH-，使骨氟含量增加，而铅、铬和锶则替代了骨质中的钙而贮存在骨中。因此骨是氟、铅、铬和锶等的贮藏部位，也是毒物侵害部位。4.骨骼组织作为贮藏库

三、特殊的屏障

屏障是阻止或减少外源化学物由血液进入某种组织器官的一种生理保护机制。主要的屏障有血-脑屏障，胎盘屏障和血-眼屏障等，但是这些屏障都不能有效地阻止亲脂性物质的转运。1.血-脑屏障血-脑屏障（blood-brainbarrier）并非是对毒物进入中枢神经系统的完全屏障，仅表现为较身体其他多数部位的通透性小。由于血-脑脊液屏障的存在，许多毒物不易进入中枢神经系统。

①中枢神经系统的血管内皮细胞结合紧密，细胞间没有或仅有很小的孔隙。②脑毛细血管内皮细胞含有一种ATP依赖的转运体，即多药耐受蛋白（mdr蛋白），它可将某些化学物质转运回血液。③中枢神经系统的毛细血管很大程度上被胶质细胞（星状细胞）包围。④中枢神经系统组织间液的蛋白质浓度较机体其他部位要低。血脑屏障的基础血脑屏障血-脑屏障的作用防止了毒物分布到中枢神经系统，避免对中枢神经系统的毒性。对于水溶性小到中等的分子，毛细血管内皮的紧密连接和胶质细胞的脂质膜是主要的屏障。但是也有例外（一些脂溶性外源化学物如TCDD）新生动物的血-脑脊液屏障还没有发育完全，这也是吗啡、铅等化学物质对新生儿的毒性较成人大的原因之一。2.胎盘屏障胎盘是由在母体与胎体血液循环之间的多层细胞构成。大部分毒物是通过单纯扩散穿过胎盘。

胎盘具有生物转化能力，这可防止某些有毒物质到达胎体。胎体不同组织中毒物的浓度取决于胎体组织富集毒物的能力。由于胎体的血-脑脊液屏障发育不完善，某些化合物如铅和二甲基汞在胎体脑中有较高的浓度。血-眼屏障，血-睾屏障等可以保护这些器官减少或免受外来外源化学物的损害。在性腺，由于有多层细胞将生殖细胞与毛细血管分隔开，如卵母细胞为粒层细胞包绕，精原细胞由支持细胞和血-睾屏障的其他成分所包绕，可阻止水溶性毒物进入生殖细胞。3.其他屏障血睾屏障示意图第四节排泄排泄（excretion）是外源化学物及其代谢产物向机体外转运的过程，是生物转运的最后一个环节。毒物通过不同的途径排出机体，主要经肾脏（尿）、经胆汁和经肺（呼气）排出。

还可随各种分泌物，如汗、唾液、泪水和乳汁等排出。肾脏是排泄外来外源化学物最重要的器官，涉及肾小球的被动滤过、肾小管的重吸收和主动分泌。一、经肾脏（尿）排泄肾小球的毛细血管有较大的膜孔（约7～10nm）并有滤过压，因此除与大分子蛋白结合的外源化学物外，分子量＜60000的外源化学物分子几乎都能通过肾小球滤过而到达肾小管。1.肾小球滤过

2.肾小管重吸收肾小球滤液所含的很多重要的机体内源性外源化学物（如葡萄糖，氨基酸）由载体转运方式重吸收。由于原尿中水被重吸收，脂溶性外源化学物的浓度增高，可经被动扩散从肾小管回到血液中。肾小管通过分泌H+、NH3、重吸收HCO3-在调节机体酸碱平衡方面起着重要作用。外源化学物主动分泌肾小管有机阴离子转运体有机阳离子转运体3.肾