心血管内科主治医师资格笔试相关专业知识考点解析 (7)：风湿免疫病学

内科主治医师考试辅导相关专业知识第11页风湿免疫疾病类风湿性关节炎

一、病因和发病机制（了解）

本病与病人本身的遗传背景（HLA－DR4的亚型）、性别、环境中感染因子等因素有关。

发病机制与涉及抗原（外来或自身）、抗原递呈细胞、淋巴细胞、细胞因子等介导的异常免疫反应有关。

二、病理（了解）

基本病理为滑膜炎和血管炎，滑膜炎是关节表现的基础，血管炎是关节外表现的基础。

>>在急性期滑膜充血水肿，有大量中性白细胞浸润，滑膜炎症大量渗出，出现关节腔积液，关节液的中性白细胞数明显增加。

>>慢性期滑膜的滑膜变得肥厚形如绒毛，又称血管翳，向关节软骨和软骨下骨质侵入，破坏性很强，造成关节破坏和畸形。晚期滑膜被纤维组织所代替。

>>另一病理改变为血管炎，可以发生在关节外的任何组织，临床上的类风湿结节就是血管炎的一种表现。

三、临床表现

1.关节表现

（1）关节痛及压痛：最早出现的症状，常见近端指间关节、腕部、掌指关节，其次为膝、趾、肘、肩、踝、颞颌关节等，对称性，伴有压痛，反复发作，症状时轻时重。

（2）关节肿胀：由于关节腔积液或关节周围软组织炎症引起，慢性者由于滑膜肥厚引起。

（3）晨僵：本病活动期的晨僵最为明显，可持续达1小时以上。

（4）关节畸形：常出现于病程的中晚期时，多由关节软骨与骨破坏或关节周围肌腱、韧带受损害后引起，如手指尺侧偏斜、天鹅颈样改变等。

（5）关节功能障碍：急性期多因关节肿痛引起，晚期多因关节畸形所致。Ⅰ级能正常进行各种工作和日常生活活动。Ⅱ级能正常的进行各种日常生活活动和某些特定工作，其他工作受限。Ⅲ级能正常的进行各种日常生活活动，不能胜任工作。Ⅳ级各种日常生活和工作活动均受限。2.关节外表现

（1）类风湿结节：是本病较常见的关节外表现，大多出现在关节伸面、受压部位或经常受到机械摩擦处，它的存在常提示本病的活动。

（2）小血管炎：可出现皮疹、指甲小面积皮肤梗死、指端坏疽、腿部溃疡，指端感觉神经功能障碍，巩膜炎等。

（3）肺部病变：肺部可表现为肺间质病变、胸腔积液、结节样改变、胸膜炎、肺动脉高压等。

（4）心脏病变：心包受累最常见，可有心包积液、瓣膜等受累。

（5）胃肠道：可有上腹部不适、胃痛、恶心、食欲减退、甚至黑便，多与抗风湿药物尤其是非甾体抗炎类药，很少由RA本身引起。（6）神经系统受累

>>中枢神经系统病变：多继发于颈椎破坏后的脊髓或脑干损伤或类风湿结节压迫硬脑膜或脑干损伤。

>>外周神经病变：多表现为外周神经被关节周围的炎症组织压迫出现的相应表现，如正中神经受压引起的腕管综合征，或因小血管炎引起的缺血性多发性单神经炎。

（7）血液系统受累：贫血，血小板增多，嗜酸性粒细胞增多表现。

（8）干燥综合征：合并者不少见。

（9）其他：肾淀粉样变、肝酶升高、前葡萄膜炎等。

大威廉姆斯在2011年美网第二轮因干燥综合征退赛。

大威表示比赛中她仍会受困于疾病：“我是一名自身免疫性疾病患者，今后可能没法儿像正常人一样，但在我看来，100%投入比赛才是最重要的”。

四、实验室检查

1.常规检查

轻至中度贫血、血小板增多、白细胞及分类多正常，血沉增快、C反应蛋白升高。

2.特殊检查

（1）类风湿因子：一种自身抗体，出现在60%～70%本病患者的血清中，提示疾病活动，但对本身特异性差，在原发性干燥综合征等其他结缔组织病、慢性感染等亦可出现本抗体。

（2）抗角蛋白抗体谱：抗角蛋白抗体（AKA）和抗核周因子（APF）可出现在30%的本病患者，对RF（－）的早期病人的诊断有帮助。

抗CCP抗体可在RA发病的早期甚至未发病前出现，并与病情的严重程度和侵蚀有着密切的关系，抗CCP抗体的发现对RA的早期诊断具有划时代的意义。

（3）关节滑液中白细胞增多：提示炎症反应的存在。（4）关节X线片：本项检查对疾病的诊断、关节病变的分期、病变演变的监测很重要。

初诊至少应摄手指及腕关节X片，根据X线片可将本病分为Ⅰ～Ⅳ期：

Ⅰ期关节周围软组织肿胀影、关节端骨质疏松；

Ⅱ期关节间隙变窄；

Ⅲ期关节面出现虫蚀样改变；

Ⅳ期可见关节脱位和关节破坏后的纤维性和骨性强直。

记忆：一疏二窄三虫四直

五、诊断标准和鉴别诊断

1.诊断标准——美国风湿病学会（ACR）1987年修订的分类标准：

>>关节内或周围晨僵至少1个小时

>>至少同时有3个关节区软组织肿胀或积液

>>腕、掌指、近端指间关节区中，至少1个关节区肿

>>对称性关节炎

>>有类风湿结节

>>血清RF阳性

>>X线片改变（至少有骨质疏松和关节间隙狭窄）

2010年ACR和欧洲抗风湿病联盟（EULAR）诊断标准>>6分以上可确诊为RA

>>小于6分目前不能确诊RA，将来有可能满足诊断标准，需密切观察，提高了诊断的敏感性，为早期诊断和早期治疗提供了重要依据。症状持续时间（0～1分）＜6周0≥6周1急性期反应物（0～1分）：CRP或ESR均正常0有1项增高1血清学（0～3分）抗体检测：RF或抗CCP均阴性0至少1项低滴度阳性2至少1项高滴度阳性3关节受累情况（0～5）1中大关节02～10中大关节11～3小关节24～10小关节3＞10个关节，至少一个为小关节52.鉴别诊断

（1）强直性脊柱炎：多见青壮年男性，非对称性的下肢大关节炎为主。

骶髂关节炎具有典型的X片改变：椎体因炎症和增生由正常的凹型变成方形，上下相邻椎体之间连成骨桥，形成“竹节样改变”。有家族史，90%以上患者HLA－B27阳性。血清RF阴性。

（2）银屑病关节炎：多发生于皮肤银屑病变后若干年，30%～50%患者表现为对称性多关节炎，与RA极为相似。

其不同点为本病累及远端指间关节更明显，表现为该关节的附着点炎和手指炎，同时可有骶髂关节炎和脊柱炎，血清RF阴性。（3）骨关节炎：多见于50岁以上，关节痛以运动后痛、休息后缓解为特点。累及负重关节，如膝、髋为主，手指以远端指间关节出现骨性增生和结节为特点。

（4）系统性红斑狼疮：部分患者以手指关节肿痛为首发症状，本病的关节病变较轻，有关节外的系统性症状，如蝶形红斑、脱发、蛋白尿等。血清抗核抗体，抗双链DNA抗体多阳性，可出现补体C3减低。

（5）其他：风湿热的关节炎，肠道感染后或结核感染后反应性关节炎，均有其原发病特点。如风湿热多见青少年，关节炎特点为四肢大关节游走性肿痛，很少出现关节畸形；关节外症状包括有明确链球菌感染史，发热、心脏炎、皮下结节、环形红斑等；血清抗链球菌溶血素O滴度升高。

六、特殊类型

1.成人Still病：类风湿关节炎的一种少见类型。

多发于30～40岁以上的成人，女性多见，类风湿因子和抗核抗体多为阴性。

发热，全身橙红色皮疹，在发热时加重，体温正常后皮疹可消退。可出现伸腕活动困难和腕硬化。颈部活动严重受限，可伴心包积液和胸腹水。血清补体水平正常或升高。

初步标准诊断

>>主要标准：发热，关节痛，典型皮疹，白细胞增多。

>>次要标准：咽痛，淋巴结痛，脾大，肝功能下降，类风湿因子阴性。

>>符合5项以上（包括2项主要标准）即可诊断，敏感性96.2%，特异性92.1%。2.Felty综合征：指类风湿关节炎患者伴脾大、中性粒细胞减少，甚至贫血和血小板减少，出现Felty综合征时，并非都处于关节炎活动期，其中很多患者合并下肢溃疡、色素沉着、皮下结节、关节畸形，以及发热、乏力、食欲减退和体重下降等全身表现。3.回纹型风湿症：关节疼痛症状几小时达到高峰，每次发作持续几小时至几天，发作间期完全缓解。

症状快速出现和消失，通常每次发作只累及一个关节，受累关节的分布与RA类似，掌指关节、腕、肩、膝、踝、脚和肘部常见，可有关节旁的皮下组织发生肿胀、触痛，血沉在发作时升高，发作间期缓解。影像学检查无骨骼和软骨的侵蚀。

回纹型风湿症诊断建议

①突发的单关节或关节旁组织受累（医生至少看到一次发作）；

②两年内发作大于5次；

③在不同发作中至少有2个关节受累；

④影像学检查无特殊发现；

⑤除外其他的复发性单关节炎，如痛风、关节积水、软骨钙化等。

大约33%患者发展为RA，对其治疗可用NSAIDs控制炎症，发作频繁者可考虑使用改变病情抗风湿药。

4.RS3PE：大多为70岁以上，起病甚急（1小时至几天之内），累及几乎所有的外周关节，对称性的指屈肌腱鞘急性炎症伴有手、足背部可凹性水肿。

类风湿因子为阴性或滴度很低，59%的患者伴有HLA－B7阳性。

应用阿司匹林和NSAIDs治疗有一定疗效，小剂量糖皮质激素（例如泼尼松10mg/d）可显著减轻水肿，经羟氯喹治疗也有效。

均在1年内完全缓解，症状缓解后，停药仍然持续缓解，大部分患者可有无症状性屈曲挛缩，表现为无痛性腕和（或）手指运动受限，但患者察觉不到活动障碍，无影像学侵蚀表现。

七、治疗

治疗目的是为解除病人疼痛，提高其生活质量，防止关节结构继续破坏。

治疗本病的药物分为两大类：

>>一类为改善症状的药，包括非甾体抗炎药（NSAID）及糖皮质激素；

>>另一类为改变病情药（DMARDs）。

1.NSAID：常用布洛芬、萘普生、双氯芬酸，另有舒林酸、吲哚美辛、萘丁美酮等。

2.糖皮质激素：适用于关节外症状者或有明显关节肿痛而不能为NSAID所控制者。

3.DMARDs药物。

选用上述药物的原则：

（1）要个体化。

（2）NSAIDs和DMARDs同时应用。

（3）DMARDs起效在4～6周后，因此不宜过早判断某个DMARDs无效而更换。

（4）病程已久或病情进展明显者宜同时用两种或两种以上的DMARDs。

（5）RA是慢性病，应根据病情变化而不断调整药物，并监测药物的不良反应。系统性红斑狼疮

一、病因和发病机制（了解）

1.病因

（1）遗传

1）流行病学及家系调查：资料表明SLE患者第1代亲属中患SLE者8倍于无SLE患者家庭。单卵双胞胎患SLE者5～10倍于异卵双胞胎的SLE发病率。大部分病例不显示有遗传性。

2）易感基因：研究证明SLE易感性与多个基因相关。

①SLE是个多基因病；

②多个基因在某种条件（环境）下相互作用而改变了正常免疫耐受性而致病；

③基因与临床亚型及自身抗体有一定相关性；

④在实验动物中看到有保护性基因。

（2）环境因素

1）阳光：紫外线使皮肤上皮细胞出现凋亡，新抗原暴露而成为自身抗原。

2）药物、化学试剂、微生物病原体等。

3）雌激素：女性患者明显高于男性。

2.发病机制

由于SLE的免疫反应异常，最为突出的是T淋巴细胞功能异常和B淋巴细胞的高度活化和产生多种自身抗体为本病的免疫学特征，也是该病发生和延续的主要因素之一。

细胞因子网络失衡、细胞凋亡异常、免疫复合物清除能力下降等，促使免疫应答异常。自身抗体与相应抗原形成免疫复合物，并沉积于不同组织器官是SLE的主要发病机制。

二、临床表现

SLE临床表现多种多样，常多器官受累。常因早期表现不典型，容易误诊和漏诊。

1.全身症状发热、乏力、体重减轻等。

2.皮肤与黏膜80%有皮肤损害，典型为面部蝶形红斑，手掌大小鱼际、指端和指（趾）甲周可出现红斑。可有光过敏、脱发、雷诺现象。活动期有口腔溃疡。

3.关节与肌肉85%关节受累，多表现为对称性多关节肿痛，呈间歇性，红肿少见，X线片多数正常。40%有肌痛，少数出现肌炎。

4.肾几乎所有病人肾脏均有病理变化，有临床表现者约75%，可表现为急性肾炎、急进性肾炎、隐匿性肾小球肾炎、慢性肾炎和肾病综合征。早期可仅有尿检异常，而晚期发生尿毒症，是SLE死亡的原因之一。

5.心血管系统约30%有心血管表现，以心包炎最常见。约10%有心肌炎及周围血管病。

6.肺部表现约35%有胸腔积液，多为中小量、双侧性。亦可出现肺间质病变、肺动脉高压，严重者出现急性狼疮肺炎、弥漫性肺泡出血（DAH），病死率高。

7.神经系统表现为无菌性脑膜炎、脑血管病变、脱髓鞘综合征、焦虑、情绪障碍及精神病等，外周神经系统有吉兰-巴雷综合征、重症肌无力及多发性神经病等。系统症状表示病情活动及危重，预后不良。

8.消化系统约30%有消化系统症状，肝脏肿大，血清转氨酶升高。少数发生急腹症，往往与SLE活动性相关。消化系统症状与肠壁和肠系膜血管炎有关。

9.血液系统有非免疫介导的贫血及免疫介导的贫血，即溶血性贫血；有白细胞减少或淋巴细胞绝对数减少；有血小板异常，包括数量异常和质量异常。部分可有淋巴结和脾大等。

10.眼约30%有眼底血管病变而影响视力，严重的可能致盲，及时治疗可逆转。

三、免疫学检查

1.抗核抗体谱抗Sm抗体标记性抗体，特异性99%，敏感性25%。是SLE的特异性抗体，对于早期和不典型患者可帮助诊断抗双链DNA（dsDNA）抗体SLE的标志性抗体之一，与疾病活动性密切相关，在SLE活动期出现抗核抗体（ANA）几乎所有的SLE患者均可出现，是SLE最佳筛选实验，但其特异性低抗RNP抗体阳性率40%，但特异性不高，往往与雷诺现象和肌炎相关抗SSA（Ro）及抗SSB（La）抗体与光过敏、血管炎、皮损、白细胞减少、新生儿狼疮及继发干燥综合征相关，特异性低抗rRNP阳性率15%，特异性较高，阳性者常有神经系统损害2.其他抗体

抗红细胞膜抗体（Coomb试验阳性与溶血有关）、抗血小板膜抗体、抗淋巴细胞膜抗体、抗神经元（与狼疮脑损害有关）抗体均可阳性。

抗磷脂抗体阳性率约40%（包括抗心磷脂抗体、狼疮抗凝物及梅毒实验假阳性），有此抗体易发生抗磷脂综合征。约15%患者类风湿因子阳性。

3.补体C3、CH50下降。当经典途径激活，使C3、C1q、C4下降；经旁路途径激活，使C3、备解素及B因子也下降。

4.皮肤狼疮带70%的狼疮病人可阳性，IgG沉积对诊断意义大。

5.肾病理改变肾脏病理对狼疮肾炎的诊断、治疗和估计预后均有价值。

四、诊断标准

根据1997年美国风湿病学会（ACR）诊断标准，下列10项中符合4项或以上者可诊断SLE。

①颧部蝶形红斑；

②盘状红斑；

③光敏感；

④口腔溃疡；

⑤关节炎；

⑥肾脏病：蛋白尿＞+++（或＞0.5g/d或细胞管型）；

⑦神经系统异常：癫痫或精神症状；

⑧浆膜炎：胸膜炎或心包炎；

⑨血液学异常：溶血性贫血或WBC减少或淋巴细胞减少或血小板减少；

⑩抗dsDNA（+）或抗Sm（+）或抗磷脂抗体阳性；ANA阳性。

五、SLE治疗原则

1.轻型SLE症状轻微，以关节肌肉疼痛为主，可用非甾体抗炎药治疗；以皮肤损害为主可用抗疟药治疗。上述药物无效可用小剂量糖皮质激素。

2.重型狼疮SLE病情严重、病情活动程度较高及实验室检查明显异常，按病情需要可用下列药物治疗。

（1）糖皮质激素：在诱导缓解期，根据病情选用0.5～1mg/（kg·d），足疗程缓慢减量，小剂量维持，宜及早加细胞毒类药物。用糖皮质激素时注意其副作用。

（2）细胞免疫抑制药：包括环磷酰胺（CTX）、硫唑嘌呤等。

1）环磷酰胺（CTX）：每次剂量0.5～1.0g/m2体表面积，每3～4周1次，口服剂量为1～2mg/kg，当血白细胞＜3×109/L时，暂停使用。

2）硫唑嘌呤（AZA）：适用于中等严重病例，脏器功能恶化缓慢者，剂量每日口服50～100mg。

3）环孢素（CsA）：每日3～5mg/kg，分2次服，3个月后渐减量，至3mg/kg作维持治疗，注意肝、肾损害。

4）吗替麦考酚酯（MMF）：1.5～2g/d，分2次口服，对白细胞及肝肾功能影响小。

5）雷公藤总甙（TII）：有一定疗效，不良反应较大，如对性腺的毒性。

6）羟氯喹（HCQ）：对皮疹、关节痛及轻型患者有效，久服可能对视力有影响，对心肌亦有损害。

（3）其他治疗

①丙种球蛋白静脉滴注：适用于危重难治狼疮并发严重感染，是一种强有力的辅助治疗。

②中医中药可作辅助治疗。3.急性暴发性危重SLE治疗

（1）甲泼尼龙（MP）冲击：适用于急性暴发性危重SLE，如急性肾衰竭、神经精神狼疮的癫痫发作或明显精神症状、严重溶血性贫血，予以甲强龙500～1000mg冲击治疗，用药注意副作用。

（2）血浆置换：适用于病情活动者。血浆置换同时应联合应用其他治疗。

4.一般治疗包括心理、避免日光照射及使用诱发狼疮的药物。

5.缓解期治疗病情控制后，需接受长期维持性治疗。抗磷脂综合征

抗磷脂综合征（APS）是指由抗磷脂抗体引起的一组临床征象的总称，主要表现为血栓形成、习惯性流产、血小板减少和神经精神症状。

抗磷脂抗体由多种成分组成，其中非常重要的一个是抗心磷脂抗体，因此，抗磷脂综合征又称为抗心磷脂综合征。

30%～40%的红斑狼疮病人抗磷脂抗体阳性，抗磷脂抗体还可出现于类风湿关节炎、干燥综合征等免疫性疾病中。

>>性抗磷脂综合征：不伴有其他疾病的抗磷脂综合征。

>>性抗磷脂综合征：在某种疾病基础上出现的。

某些抗磷脂综合征表现为短期内多个脏器小血管血栓，引起脑、心、肝、肾和肠道梗死，病情凶险，称之为灾难性抗磷脂综合征。诊断要点

APS不是一个特定的疾病，只是一个临床的综合表现。

目前还无一个临床表现的明确范围，而且症状逐渐增多，所涉及的病种也有扩大趋势，特别是实验方法、条件和确定正常值标准的差异，这就使得目前尚无一个非常严密的诊断标准。

常用诊断标准

临床表现：

①静脉血栓；

②动脉血栓；

③习惯性流产；

④血小板减少。实验室指标：

①抗磷脂抗体（APL）IgG和IgM；

②抗β2-GPI抗体阳性；

③LA阳性。

诊断条件：

①满足1条临床表现指标加1条高滴度阳性的实验室指标；

②APL高滴度阳性2次及以上，其间隔大于3个月；

③随访5年以排除SLE或其他自身免疫性疾病。药物性狼疮

药物性狼疮即药物相关性狼疮，指服用某些药物后临床上出现关节疼痛、皮疹、发热、浆膜炎，血中出现抗核抗体，抗组蛋白抗体的一种临床综合征。

目前发现的可诱发狼疮药物如肼屈嗪、普鲁卡因、异烟肼、二苯硫脲与细胞因子、氯丙嗪、卡马西平、保泰松、呋喃妥因、米诺环素、青霉胺、左旋多巴、谷胺酸、α-干扰素、碳酸锂、可乐定、异搏定等。临床表现

常见症状有发热、全身不适、消痩、关节及肌肉疼痛、皮疹、胸膜炎、心包炎、肝脾大等，但可存在药物的神经毒性，伴发脑卒中、老年痴呆等，中枢神经与肾损害少见，面部红斑、光过敏、口腔溃疡、脱发均少见。诊断

明确引起药物性狼疮的药物，其抗核抗体谱比系统性红斑狼疮的局限，抗组蛋白抗体是药物性狼疮常见的特异性抗体，大多数由药物引起狼疮的患者出现高水平的IgG抗组蛋白抗体。

治疗原则

停止使用致病药物。几乎所有的病例，在停药几天到几周内，病情得到改善，如果没有改善，应考虑是诊断的问题。皮肤型红斑狼疮

一、分类

红斑狼疮特异性皮肤损害分为：

（1）急性皮肤型红斑狼疮（ACLE）包括局限型和泛发型。

（2）亚急性皮肤型红斑狼疮（SCLE）。

（3）慢性皮肤型红斑狼疮（CCLE）

①盘状狼疮（DLE）：局限型和泛发型

②疣状红斑狼疮（VLE）

③肿胀性红斑狼疮（TLE）

④深在性红斑狼疮（LEP）

⑤冻疮样红斑狼疮（CHLE）

二、临床表现

皮肤型红斑狼疮还可有一些非特异性皮肤损害。

包括光敏感、弥漫性或局限性非瘢痕性脱发、雷诺现象、甲襞毛细血管扩张和红斑、血管炎特别是四肢末端的血管炎样损害、网状青斑、手足发绀、白色萎缩等皮损。

三、实验室检查

ACLE患者95%以上ANA阳性（滴度≥1：100），抗dsDNA、抗Sm抗体常阳性。

SCLE患者有70%～80%ANA阳性（滴度≥1：100），大多抗Ro/SSA阳性。

四、治疗

1.避免日晒和寒冷刺激。

2.抗疟药羟氯喹200～400mg/d或联合帕夫林100mg/d。

3.维A酸类多用异维A酸、阿维A[0.5～1mg/（kg·d）]，尤其适合疣状LE。

4.沙利度胺100～200mg/d对SCLE、DLE有效。

5.氨苯砜对于水疱-大疱性损害尤其有效，50～100mg/d，注意肝肾毒性。

6.对于皮损严重、伴有系统损害或常规治疗无效时，可全身应用皮质类固醇及免疫抑制剂。有报道甲泼尼龙冲击疗法、甲氨蝶呤、硫唑嘌呤可明显改善伴有内脏损害的SCLE。

7.其他还可试用金硫葡萄糖、金诺芬、环孢素A。

此外，有人皮损内注射干扰素a2a治疗SCLE和DLE；UVA-1光疗法治疗SCLE；纯合型c2缺乏的SLE患者可输注新鲜冻干血浆；给SCLE和DLE患者CD4单克隆抗体以消除CD4T细胞。例题类风湿关节炎最常见的肺部受累表现为

A.结节样变

B.肺间质病变

C.胸膜炎

D.肺动脉高压

E.胸腔积液

『正确答案』B类风湿关节炎不常出现的血液系统改变是

A.正细胞正色素性贫血

B.小细胞低色素性贫血

C.大细胞性贫血

D.血小板增高

E.白细胞减少

『正确答案』CFelty综合征是指

A.类风湿关节炎伴有脾大、中性粒细胞减少、贫血

B.血小板减少伴有溶血性贫血

C.溶血性贫血、血小板减少及急性肾衰竭

D.动静脉血栓形成、血小板减少、习惯性流产

E.过敏性哮喘、嗜酸性粒细胞增多、肉芽肿性血管炎

『正确答案』A下列不需要激素冲击治疗的是

A.急进性狼疮肾炎

B.严重的狼疮脑病

C.严重的狼疮肺炎

D