产品质量回顾分析课件

产品质量回顾分析2015年01月，泰州工作内容71256法规要求11243回顾流程和职责1回顾分析内容1不足与提升1目录法规要求11法规对产品质量回顾分析的要求？什么是产品质量回顾分析？

产品质量回顾分析的目的是什么？

相关定义产品质量回顾（ProductQualityReviewPQR）：是对活性药物成分和药品的定期质量性回顾分析。运用统计技术对生产的每种产品相关内容与数据进行回顾分析，例如原辅料、生产中控结果、产品检验结果、稳定性实验，以及产品生产过程中的偏差处理、质量体系绩效、控制手段等信息数据进行定期回顾，形成书面报告，以此评价现行的生产艺及控制方法是否有效可控，并发现产品生产系统的改进机会，制定预防措施，不断提高产品质量,以确保产品的工艺持续稳定，符合法规要求---国家食品药品监督管理总局高级研修学院

发现明显趋势，对产品质量做出正确的分析和评价，以便于更好的提高产品的质量确认在现行的生产工艺及控制方法下产出的产品是持续的安全、有效并符合法规要求在产品的生命周期内发现工艺规程的改进点增强对产品工艺和相关设备的深入理解，评估对产品质量的潜在影响，减少未来质量事故的发生有利于管理层更好地掌握产品的质量现状质量回顾的目的法规要求197820012004美国联邦食品药品管理局（FDA）在1978年9月颁布的cGMP法规21CFR211.180(e)规定：每个公司应该建立产品质量标准的评估程序，基于一个年度，对cGMP所要求的记录进行回顾。欧洲药品管理局于2004年发布的欧盟GMP草案中第一次提出了产品质量回顾的要求。现行的欧盟GMP指引的第一章包括了PQR的要求。2001年8月FDA采用并公布了ICHQ7A对活性药物成分（ActivePharmaceuticalIngredient–API）的GMP指引，该指引要求对API也进行产品年度回顾。法规要求2010版GMP第十章第八节产品质量回顾分析第266条：应当按照操作规程，每年对所有生产的药品按品种进行产品质量回顾分析，以确认工艺稳定可靠，以及原辅料、成品现行质量标准的适用性，及时发现不良趋势，确定产品及工艺改进的方向。应当考虑以往回顾分析的历史数据，还应当对产品质量回顾分析的有效性进行自检。

当有合理的科学依据时，可按照产品的剂型分类进行质量回顾，如固体制剂、

液体制剂和无菌制剂等。回顾分析应当有报告。法规要求2010版GMP企业至少应当对下列情形进行回顾分析：

（一）产品所用原辅料的所有变更，尤其是来自新供应商的原辅料；

（二）关键中间控制点及成品的检验结果；

（三）所有不符合质量标准的批次及其调查；

（四）所有重大偏差及相关的调查、所采取的整改措施和预防措施的有效性；

（五）生产工艺或检验方法等的所有变更；

（六）已批准或备案的药品注册所有变更；

（七）稳定性考察的结果及任何不良趋势；

（八）所有因质量原因造成的退货、投诉、召回及调查；

（九）与产品工艺或设备相关的纠正措施的执行情况和效果；

（十）新获批准和有变更的药品，按照注册要求上市后应当完成的工作情况；

（十一）相关设备和设施，如空调净化系统、水系统、压缩空气等的确认状态；

（十二）委托生产或检验的技术合同履行情况。法规要求2010版GMP第十章第八节产品质量回顾分析第267条：应当对回顾分析的结果进行评估，并有是否需要采取纠正和预防措施或进行再验证的评估意见。应有文件和记录说明采取纠正和预防措施的理由。应及时、有效地完成经批准的整改计划。应有检查、回顾这类措施的管理规程，自检过程中，应检查管理规程的有效性。当有合理的科学依据时，可按产品的剂型分类进行质量回顾，如固体制剂、液体制剂和无菌制剂等。第268条

药品委托生产时，委托方和受托方之间应当有书面的技术协议规定产品质量回顾分析中各方的责任，确保产品质量回顾分析按时进行并符合要求。回顾程序和职责12产品质量回顾工作流程

相关部门的职责工作程序质量回顾开展时间产品所属公司Companies开展时间Executiontime回顾产品生产日期Theproductiondateof

reviewedproducts完成时间Completiontime海吉公司、海祥公司及其公用系统每年1月前年12月26日~去年12月25日每年3月31日前海如公司、海意公司（含南厂区）及其公用系统每年7月去年06月26日~今年06月25日每年9月30日前工作程序质量回顾开展范围公司所有上市销售产品。

回顾周期内生产或累计生产满10批的产品，未满10批产品则累计至下一周期。

委托生产品种具体的产品质量回顾工作职责与范围按委托生产合同执行，最终由委托方批准。中药提取物作为独立的对象开展产品质量回顾工作，分析材料供制剂车间作为起始物料参考。各生产车间填写《

车间产品质量回顾分析计划表50109》；回顾周期内生产或累计生产满10批的产品开展质量回顾分析工作，未满10批产品则累计至下一周期。各部收集数据车间统计品种QA发布通知QA组织撰写总结各相关部门人员按照本规程要求收集相关信息和数据，根据质量回顾分析产品生产日期范围填写《

产品质量回顾数据统计情况汇总50108》，由统计人、所在部门主管复核确认后于次月10日之前交至QA处。车间按照《

车间质量回顾产品使用原料编号统计表50132》要求，将回顾周期内产品所使用的原料批号在次月10日前报QA主管处,审核无误后转QC对原料检验情况进行统计。各相关部门收集的信息和数据应于次月25日之前正式将电子版和审核完成的纸质版交至QA主管处。QA于每年1月和7月上旬公告开展年度质量回顾分析工作的通知；组织QA进行相关培训。年度回顾工作流程产品质量回顾分析报告编号方式为：英文代码—回顾周期—流水号，如：PQR-1307-1406-001。QA巡检员根据QA主管安排，在回顾分析产品信息和数据收集后一个月内撰写年度质量回顾报告。各生产车间公用系统质量回顾分析报告单独撰写。QA在质量回顾分析报告批准后，对产品质量、不符合或潜在不符合、纠正预防措施及过程监控及质量标准适用性进行总结分析，必要时由质量管理部部长组织召开专题总结会。QA文件管理员进行分发分发至质量管理负责人、质量受权人、生产管理负责人及相关部门负责人。产品质量回顾分析的所有原始记录和回顾分析报告按年份归档，长期保存。相关部门职责GMP第二十三条质量管理负责人

主要职责：14.确保完成产品质量回顾分析；SOP：质管部部长：批准各剂型（含中药提取物）的质量回顾分析报告。质管部部长相关部门职责QA主管：组织产品质量回顾分析工作的开展。（制定计划、分派任务）QA：按要求收集产品质量回顾工作所需要的信息和数据，撰写产品质量回顾

分析报告。QA文件管理员:产品质量回顾分析报告和相关记录的分发保存。《产品退货记录1081》《补充申请情况汇总表5436》《用户投诉处理登记表1062》《不良反应汇总表5437》《变更审批登记台帐5118》《药品召回汇总表5793》《偏差及偏差处理情况汇总表5416》《纠正措施和预防措施汇总表5794》《返工和重新加工情况汇总表5435》《委托生产产品登记台帐1087》QAQC:按照本规程的要求收集产品质量回顾工作所需要的信息和数据。《产品原料以及成品检验数据收集汇总表5421》《稳定性试验报告5032》《产品辅料、与产品直接接触包装材料和容器检测情况统计表50110》《超标、超常检验结果处理台帐5469》《不合格品台帐5122》《成品检验数据收集汇总表5422》《工艺用水检验结果汇总表5428》《仪器确认汇总表5423》《洁净区空调系统监测汇总表5429》《检验方法验证汇总表5424》《高纯氮检验数据收集汇总表50139》QC相关部门职责生产/辅助车间：按照本规程的要求收集产品质量回顾工作所需要的信息和数

据，制定各剂型质量关键项目统计表。制造部长、制造部技术主管、生产车间负责人：审核产品质量回顾分析报告。《中间产品检验数据收集汇总表5412》《关键工艺验证汇总表5417》《超标、超常检验结果处理台帐（中间产品/待包装产品）5469》《关键设备维护维修情况数据汇总表5418》《不合格品台帐（中间产品/待包装产品）5122》《设备校验情况汇总表5419》《制药用水关键使用点关键项目统计表5413》《设备、设施确认情况汇总表5420》《产品生产过程质量监控要点监控结果收集汇总表5415》《高纯氮、压缩空气关键点监测数据统计表50140》制造部生产车间相关部门职责生产/辅助车间：按照本规程的要求收集产品质量回顾工作所需要的信息和数

据，制定各剂型质量关键项目统计表。公用工程部部长，公用工程车间负责人：审核公用系统质量回顾分析报告。《关键设备维护维修情况数据汇总表5418》《设备校验情况汇总表5419》《设备、设施确认情况汇总表5420》制造部辅助车间相关部门职责回顾分析内容13产品质量回顾数据统计分析产品质量回顾分析内容概述产品质量回顾分析范围质量回顾总结质量回顾概述质量回顾内容概述附录二附录三1.产品情况概述2.车间生产线情况概述3.回顾周期内生产情况概述质量回顾概述基本情况1、产品情况概述

固体制剂4号车间散剂生产线生产蒙脱石散，规格为每袋含蒙脱石3g，采用药品包装用复合膜袋装，包装规格为3g/袋*10袋/盒*200盒/箱。该产品主要用于成人及儿童急、慢性腹泻，应密封、在干燥处保存，贮存期限为24个月。2、车间生产线情况概述集团有限公司固体制剂4号车间生产该产品共设粉碎过筛、称量混合、终混、灌装、外包装五个工序，其中粉碎过筛、称量混合、终混、灌装位于D级洁净区，外包装位于一般区。主要生产设备有：DFSJ-315多功能粉碎机、DJ灵巧性粉碎机、HLSG220B湿法混合颗粒机、YHA-2C全自动提升混合机、LA160粉末灌装机、A200喷码机、V4.0电子监管码系统等。2013年6月26日至2014年6月25日，车间散剂生产线各设备正常维护，未发生因设备故障导致车间停产或成品报废事件。3、回顾周期内生产情况概述2013年6月26日至2014年6月25日，固体制剂4号车间共生产蒙脱石散（每袋含蒙脱石3g）共88批（批号从13063041到14061142），无不合格批次。质量回顾分析范围生产过程关键质量控制情况《产品质量回顾关键项目统计表50061》由车间起草QA按各品种《产品质量回顾关键项目统计表50061》对产品生产过程关键质量控制情况进行回顾分析。-经生产车间负责人、QA巡检员、制造部部长、QA主管、质管部部长批准后，由QA文件管理员下发至相关生产车间，该文件版本号编号方式为两位数流水号。-当产品的生产工艺发生重大改变时，应根据需要重新流转《产品质量回顾关键项目统计表50061》。质量回顾分析范围生产过程关键质量控制情况车间是否已经流转完成《产品质量回顾关键项目统计表50061》；统计表中所有的项目均需要统计分析，如没有具体数据的，要进行符合性情况表述；每个工序要做质量评价；所有异常数据均要进行原因分析；质量回顾分析范围生产过程关键质量控制情况分析：从上图中可知，外包装批物料平衡数据分布较为集中，无明显异常趋势，说明外包装过程符合工艺规程，处于受控状态。但第58批（14011642）物料平衡为97.7%，略低于

x±3

控制下限，经调查本批灌装时设备故障，混合粉损耗较多，从而导致本批的物料平衡偏低。1）批物料平衡质量回顾分析范围检验结果的回顾分析对原料、中间产品、待包装产品和成品检验结果进行质量回顾，回顾分析的项目具体参照相应的质量标准；对辅料（包括乙醇等溶剂）、与产品直接接触的包装材料和容器的检验情况进行回顾。质量回顾分析的检测项目中凡是有质量标准的均需进行符合性分析，对有数据统计的的要进行图表分析。质量回顾分析范围检验结果的回顾分析1、原料2013年6月26日至2014年6月25日期间，生产蒙脱石散共使用26批蒙脱石原料药（批号：1212018~1404006）。参照蒙脱石质量标准对以下项目分析：1）性状根据《中国药典》2010年版第二增补本要求，自2013年11月9日起蒙脱石质量标准中：性状由“本品应为灰白色细粉，加水湿润后有类似粘土的气味且颜色加深”变更为“本品应为类白色或灰白色或微红色细粉，加水湿润后有类似粘土的气味且颜色加深”。根据QC检测结果统计可知，蒙脱石性状均符合规定，能满足蒙脱石散的生产要求。2）鉴别根据QC检测结果统计可知，蒙脱石鉴别项均符合规定，均能满足蒙脱石散的生产要求。质量回顾分析范围检验结果的回顾分析3）检查

酸碱度分析：从上图可知，原料药蒙脱石酸碱度均符合质量标准，且数据都在

x±3

限度内。质量回顾分析范围质量保证体系运行情况1.对厂房、设施、设备预防性维护和维修进行回顾2.产品直接相关的公用系统（包括空调净化系统、水系统、压缩空气、高纯氮等）的监测结果及确认状态进行回顾，具体回顾项目参见附录一。设备名称型号时间相关批次维修情况概述是否中途停机是否影响产品质量简要评价粉末灌装机506-01-001LA1602013.08.1012080841生产过程中，称装量的剔除装置不断剔废，设备自动停机，经检查灌装机密封圈磨损，导致装量差异不稳，停机后立即更换是由于装量不合格的袋装半成品被设备剔除，并由操作人员进行重新包装，对产品质量无影响质量回顾分析范围质量保证体系运行情况3.对偏差或不符合项以及与之相关的调查、所采取的整改措施和预防措施的有

效性进行回顾。4.对与产品工艺或设备相关的纠正措施和预防措施的执行情况和效果进行回顾。包括与产品相关的所有的偏差以及相关的调查和所采取的整改措施；可以将偏差的发生率与往年数据进行对比，对发生偏差的趋势及重复发生的偏差产生原因进行分析，评价纠正预防措施的有效性；对偏差相关措施的执行情况进行表述。质量回顾分析范围质量保证体系运行情况5.对所有工艺处方、质量标准、检验方法的变更及变更的有效性进行回顾。6.对产品相关的验证和计量情况进行回顾。包括厂房、设施设备、关键工艺、清洁、检验方法以及设备仪表校验；可列表对验证情况进行叙述，包括验证项目、编号、验证目的、验证类别、验证结论等方面进行表述；可以对全年的完成情况进行表述。包括原辅料、内包材供应商的变更、生产工艺过程和处方的变更、质量标准和检验操作方法的便更等；变更回顾原则：回顾周期内提出的变更，回顾周期内完成的变更；对变更内容进行表述，相关内容表述完整；对于检验方法、生产工艺变更可提供前后对比，评价变更后对产品质量的影响。质量回顾分析范围质量保证体系运行情况7.对与产品相关的质量风险项目评估及回顾情况进行回顾。8.对与产品相关的实验室分析结果超标、超常及调查（包括中间产品、待包

装产品）进行回顾。9.对稳定性考察结果及任何不良趋势进行回顾。包括稳定性试验中产品在效期内质量超常、超标的的情况；回顾分析OOS产生的原因，调查的结果，采取的措施；每一个超常、超标结果都应该有一个明确的原因，应调查原因，采取措施，并评估措施的有效性；有时OOS很难发现直接原因，可能需要考察历年的OOS结果，并结合产品控制指标综合分析；回顾分析OOS，可结合相关的评估报告。包括加速和长期回顾周期内已完成和正在进行的稳定性实验数据；任何稳定性数据的不良趋势及措施；可进行单批产品不同月份稳定性考察数据的分析，也可进行一个产品不同批次的稳定性考察结果分析，从纵向横向进行对比，评价产品质量的稳定性。质量回顾分析范围稳定性试验质量回顾分析范围质量保证体系运行情况10.对所有与质量相关的退货、产品召回、用户投诉及调查进行回顾，包括

只出口的药品。（写明原因、措施及完成情况）11.对所有与产品相关的自检、接受外部检查及所采取的整改措施执行情况

进行回顾。12.对该产品的法规、药典和注册标准的符合性进行回顾，包括已批准或备

案的药品注册的所有变更内容的申报、批准、拒绝批准的情况进行回顾

及向第三国申报的资料。13.上一年度产品质量回顾分析提出CAPA的完成情况。数据统计分析数据类型计量型数据用计量器具能测得的值·实际的测定值

亮度

100

烛光

厚度

0.5mm

粗糙度

35u

温度

33.3度·使用

:测定工具亮度计,尺,粗糙度仪，温度记数型数据通过观察数出来的数值·数出来的Yes-no(是-不是)

合格率

96.5%

缺陷数

3个

不良率

53.2%·使用

:

目测、仪器识别

良品,不良品数据统计分析数据描述性统计分布的位置或中心趋势；分散程度以及它的形状样本统计量说明公式/记号均值取自分布的样本的重心或质心中位值有序样本中，排在中间位置的数据众数出现最频繁的数值，如果将数据分组，众数是频数最大的组标准差对围绕均值的变差的度量，与原始数据的单位相同变异系数常用于不同数据的离散程度的比较CV=XS数据统计分析图表分析主要工具掌握分布的状态

绘图摘要（GraphicalSummary）

直方图（Histogram）

点图（Dotplot）

箱线图（Boxplot）

多层点图（MultipleDotplot）

散点图（Scatterplot）

矩阵图（Matrixplot）

多变量分析(Multi-VariChart)多个分布的比较变量间的关系多变量间的相关性

排列图（ParetoChart）饼图（PieChart)掌握分布的构成变量按时间的变化

时间序列图（Timeseriesplot）运行图（RunChart)数据统计分析数据分析判异原则GB/T4091-2001常规控制图中异常判断规则：点落在平均值±3标准差之外；连续9个点落在中心线同一侧；连续6个点递增或递减；连续14个点相邻点交替上下；连续3个点中有2个点落在2标准差以外；连续5个点中有4个点落在1标准差以外；连续15个点落在1标准差以内；连续15个点落在1标准差以外；数据统计分析数据分析判异原则GB/T4091-2001常规控制图中异常判断规则：数据统计分析数据分析原则QA主管指定QA巡检员对所有已经收集汇总结束的信息和数据进行统计分析和趋势分析。质量回顾分析的检测项目中凡是有质量标准的均需进行符合性分析，对有数据统计的的要进行图表分析。数据统计分析采用Minitab软件。数据统计分析数据分析原则生产过程监测数据、原辅料、中间产品、待包装产品、成品的检测数据

单值控制图进行统计分析，添加“平均值±3倍标准差”参考线，以判断是否

有异常点或不良趋势；水系统检测数据

时间序列图，在图上标注警戒限、纠偏限、法定限。洁净区环境监测数据同一洁净级别用箱线图表明总体情况，在图上标注警戒限、纠偏限、法定限。时间序列图，在图上标注警戒限、纠偏限、法定限。数据统计分析数据分析原则通过软件绘图的方式对数据的符合性和趋势做出判断和评价，并根据对产品质量的影响提出适当建议。所有图形均需添加参考线，生产过程监测数据应在图上注明内控标准，原辅料、中间产品、待包装产品、成品的检测数据图上注明内控标准和注册标准，水系统和洁净区环境监测数据应在图上注明警戒限、纠偏限、法定限。数据统计分析Minitab应用演示单值控制图时间序列图箱线图数据分析示例生产过程控制

分析：从上图中可知，灌装物料平衡数据分布较为集中，但第39批(13112241)和第58批（14011642）灌装物料平衡均为97.9%，略低于

x±3

控制下限，经调查该两批灌装过程设备有异常，混合粉损耗较多，生产出的袋装半成品数量低于平均水平，从而导致灌装物料平衡偏低。

蒙脱石散灌装过程均严格按照《固体制剂4号车间灌装岗位标准操作规程3-33010》操作，生产过程按照工艺要求监控：封口严密、打印信息、切口、外观、装量差异等各指标均符合规定，表明该产品灌装过程符合工艺要求，稳定受控。数据分析示例原料检测数据分析：根据蒙脱石散2012年度质量回顾分析报告及BG2013223要求，自第3批（1308001）以后，方英石衍射的峰高比内控标准由原来的不得过50%提高到不得过45%。从上图可知，原料药蒙脱石有关物质中方英石衍射的峰高比符合质量标准，且数据都在

x±3

限度内。其中方英石衍射的峰高比趋于下降，说明供应商提供的原料在有关物质方英石含量方面有所提高。数据分析示例水系统分析：从上图可知，纯化水制水间系统总回水、系统总出水各取样点微生物检测结果均低于警戒限，符合法定标准要求。数据分示例析空调系统分析：D级区沉降菌监测结果均符合要求，其中部分房间（粉筛间、更衣室、手消毒、称量间、胶囊填充间、制粒间等）检测数据偏高，其环境控制较其它区域差，车间应加大人员出入频繁区域和产尘量较大房间的清场力度。

分析：对全年苏黄止咳胶囊提取物生产过程质量监控点中干膏盐酸麻黄碱含量进行分析，通过以上单值控制图可以看出，盐酸麻黄碱含量组内数据间有明显波动，均满足内控标准，均在

x±3

的范围内。盐酸麻黄碱含量主要受中药材麻黄含量和回流效果的影响，由麻黄药材盐酸麻黄碱含量单值图看出一开始使用的麻黄含量相对其他批次较低，但这段时间干膏的含量却相对较高，主要是由于苏黄的生产刚转入提取二号，当