麻醉药理学-药动学-第一章

《麻醉药理学》

第一章药物效应动力学

第二节药物效应动力学药物效应动力学〔Pharmacodynamics〕：1.概念：研究药物对机体的作用及其规律与作用机制的学科；2.内容：药物如何与机体细胞靶点结合或如何改变细胞内环境，引起生理功能、生化反响或病理学改变，及药物影响机体生命活动的分子机制。3.意义：指导临床合理用药，发挥药物最正确疗效、防止或减少不良反响发生的重要理论根底。第一节药物的根本作用药物作用〔drugaction〕是指药物与机体细胞间的初始作用，是动因，是分子反响机制，有其特异性(specificity)。药理效应(pharmacologicaleffect)是药物作用的结果，是机体反响的表现，其实质为机体器官原有功能水平的改变，对不同脏器有其选择性(selectivity)。2024/3/44靶点结合

药物机体生理、生化功能或形态的变化

效应药物作用作用机制(actionmechanism)

兴奋exicitation抑制inhibition药理作用与效应2024/3/45

肾上腺素血压上升肾上腺素冲动血管平滑肌受体〔作用〕

血管平滑肌收缩

血压上升〔效应〕药理作用与效应药物的根本作用药物作用的根本表现形式：1.兴奋作用〔机体的生理功能、生化反响增强〕:2.抑制作用〔相反〕:器官心脏血管肌肉血压腺体兴奋心力↑收缩收缩升高分泌↑抑制心力↓舒张舒张降低分泌↓中枢兴奋药：呼吸中枢兴奋→其它部位兴奋中枢抑制药：催眠麻醉镇痛解热．．．〔另：影响形态、代谢、抑杀病原体〕药物作用的根本特征

药物作用的特异性与选择性之间有着密切的关系，但二者不完全平行。药物作用的选择性(selectivity)：1.定义：在一定剂量下药物对某些组织器官有作用或作用强，而对另外一些组织器官无作用或作用弱。2.决定药物作用选择性的因素：①药物对组织的亲和力；②组织对药物的反响性；③药物的剂量；④机体的机能状态。3.意义：临床选药，药物分类药物作用的两重性防治作用〔therapeuticeffect〕也称疗效，指药物作用的结果有利于改变病人的生理、生化功能或病理过程，使患病的机体恢复正常。1.对因治疗〔etiologicaltreatment〕用药目的在于消除原发致病因子，彻底治愈疾病。2.对症治疗〔symptomatictreatment〕用药目的在于改善病症。3.补充治疗〔supplementarytherapy〕也称替代治疗〔replacementtherapy〕用药目的在于补充营养物质或内源性活性物质的缺乏。药物的根本作用药物作用的两重性不良反响(adversereaction)凡不符合用药目的并给病人带来不适、痛苦甚至损害的反响。药物作用的两重性——不良反响1.与药理作用相关类副反响(sidereaction)药物固有的作用，在常用剂量下产生的，不符合治疗目的，多为轻度的，危害不大的不良反响。副作用是相对的，往往是由于药物的选择性低，药理效应广泛造成的，当其中的某一效应被用作治疗目的时，其它效应就成为副作用。副作用可知可防，常可设法防止，但不能完全防止。2024/3/411毒性反响〔toxicreaction〕

药物剂量过大或用药时间过长对机体产生的有害作用。

毒性反响可以是：

药理学毒性巴比妥类药物中枢神经过度抑制

病理学毒性对乙酰氨基酚引起的肝损害

基因毒性〔基因损伤〕氮芥的细胞毒性

药物作用的两重性——不良反响2024/3/412毒性反响分类：1.急性中毒〔acutetoxicity〕剂量过大引起的毒性反响，多发生在循环、呼吸和中枢神经系统；2.慢性中毒〔chronictoxicity〕长期应用引起的毒性反响，多发生在肝、骨髓、血液和内分泌系统。3.特殊毒性致畸作用妊娠二周到三个月为胚胎发育最活泼时期，在此期间用药容易引起胎儿畸形。致癌作用致癌因子可分为遗传因子和环境因子，有人认为90%以上为环境因子所致，如放射线、病毒感染和化学物质等。已确定的有致癌作用的物质为砷化合物、氯霉素、环磷酰胺、苯丙氨酸、氮芥等。致突变作用某些化学、物理因素和生物因子也可使遗传因子DNA产生突变及染色体异常〔突变与癌变有密切关系，的突变物中，90%有致癌性〕。2024/3/413企图增加剂量或延长疗程以增加疗效是有限度的，过量用药是危险的！

减轻毒性反响的方法：1.减少剂量或缩短给药时间可防止发生毒性反响通常与药物的剂量和用药时间有关，且假设毒性作用部位的药物浓度没有超过太多，毒性反响一般是可逆的。2.也可通过药物的代谢和排泄而使毒性消失药物作用的两重性——不良反响药物作用的两重性后遗效应(residualeffect)停药后血药浓度已降至最低治疗浓度〔阈浓度〕以下时残存的药理效应。有些是短暂的如巴比妥类催眠药在次晨引起的宿醉现象；有些是持久的如肾上腺皮质激素类药物停药后引起肾上腺皮质功能减退。2024/3/415药物作用的两重性继发反响〔治疗矛盾〕由于药物治疗作用引起的不良后果，如二重感染。药物作用的两重性—不良反响2.与机体反响相关类:与药理作用无关的，难以预测的不良反响。根据其发生机制可分为：⑤变态反响(allergicreaction)：本质是免疫反响，与药物的药理作用和剂量无关药物多为外来异物，虽然不一定是蛋白质，但可以作为半抗原，与血浆蛋白或组织蛋白结合形成抗原，引起机体体液性或细胞性免疫需9-14天的致敏过程，再用可激发反响2024/3/417致敏药物可能发生以下变态反响：1.过敏性休克：是免疫球蛋白IgE作用于肥大细胞引起大量自身活性物质，如组胺、肝素、前列腺素及白三烯的释放，引起血管扩张血压急剧下降、支气管收缩、血液凝固状态低下、休克等反响。反响常发生于用药后半小时左右，属快速型过敏反响。此外还可能表现为荨麻疹、鼻眼部炎症等2.细胞毒性反响：由免疫球蛋白IgM、IgG，以及激活的补体系统引起的细胞损害。如急性溶血、血小板或粒细胞缺乏，间质性肾炎，红斑狼疮等3.免疫复合体反响：由免疫球蛋白IgG与致敏药结合后，再与补体系统结合成复合物沉淀于血管内皮而引起炎症，如以皮疹、发热、淋巴结肿大及关节炎为主要病症的血清病及肾炎等4.迟发细胞反响：是由T淋巴细胞、中性白细胞及巨噬细胞引起的细胞损害，如接触性皮炎，组织移植的排斥反响机制也属于此型2024/3/418变态反响的特点反响性质与药物原有反响无关，用药理性拮抗药物解救无效各药致敏强度不同，激发过敏反响的剂量也各不相同，无量效关系不可预知停药后反响可逐渐消失，再用再发对症治疗、脱敏治疗2024/3/419药物作用的两重性—不良反响⑥特异质反响(idiosyncrasy):少数病人对某些药物特别敏感，对药物反响与常人不同，反响更强烈，持续时间特别长；或者有些病人对某些药物耐受，超过常人用量的数十倍也不见效。这些病人往往具有遗传缺陷。特点:与病人因遗传性缺陷造成的特异性体质有关，不象上述变态反响那样需要致敏过程反响的性质根本上与药效有关，有量效关系这类病人的遗传缺陷不是遗传病，如果不服用有关药时没有任何异常，病人生活与常人无异药物作用的两重性—不良反响3.与连续用药相关类耐受性〔tolerance〕、耐药性〔drugresistance〕精神依耐性〔习惯性〕药物依耐性身体依耐性〔成瘾性〕停药反响〔withdrawalreaction〕(反跳现象)反复用药所造成的一种适应状态，中断用药后产生一种强烈的躯体方面的损害，即戒断综合征，它使人非常痛苦，甚至有生命危险心理依赖性，它使人产生一种愉快满足或欣快的感觉，并且在精神上驱使该用药者具有一种要周期的或连续用药欲望，产生强迫性用药行为，以便获得满足或防止不适感。反复使用某种药物后停药时出现一系列病症和不适，从而病人要求继续服药的现象停药后原有的病情复发或加重第二节药物剂量与效应关系剂量-效应关系(dose-effectrelationship)

药理效应与剂量在一定范围内成比例。浓度-效应关系(concentration-effectrelationship)

药理效应与浓度在一定范围内成比例。一、量效曲线〔dose-effectcurve〕：以效应强弱为纵座标、药物浓度或剂量为横座标作图表示量效关系的曲线。2024/3/422药物的量效关系——量效曲线量反响量效曲线

1.量反响(gradedresponse)：药理效应强弱有的是连续增减的量变如血压的升降、平滑肌舒缩等，用具体数量或最大反响的百分率表示。量效曲线的种类：药物的量效关系质反响量效曲线

E%100500㏒C2.质反响(all-or-noneresponse或quantalresponse)有些药理效应表现为反响性质的变化，只能用全或无，阳性或阴性表示，如死亡与生存、抽搐与不抽搐等，必需用多个动物或多个实验标本以阳性率表示。量效曲线的种类药物的量效关系2024/3/425药物的量效关系量效曲线的意义：1.为临床用药提供参考数值：阈剂量〔thresholddose〕即最小有效量〔minimaleffectivedose〕指刚开始出现药效的剂量；小于此剂量的药物不能产生效应〔有作用，但不显现效应〕。有效量〔effectivedose〕或治疗量〔therapeuticdose〕比最小有效量大，而比极量小，比最小中毒量更小；对机体产生明显效应，但不引起毒性反响的剂量。最小中毒量〔minimaltoxicdose〕引起毒性反响的最小剂量。药物的量效关系量效曲线的意义——为临床用药提供参考数值中毒量〔toxicdose〕引起毒性反响的剂量。致死量〔lethaldose〕比中毒量大，能引起死亡的剂量。极量：药典中规定了毒药或剧药的极量，比治疗量大，比最小中毒量小。对于大多数人不会引起毒性反响，但由于个体之间存在着差异，不同个体或机体处于不同的机能状态下对药物的敏感性不同，个别病人应用极量也可能产生毒性反响。因此，临床用药禁止超过极量，一般也不采用极量。如因超过极量引起的医疗事故，医生应负法律责任。2024/3/428最小有效浓度至最小中毒浓度为治疗窗

量效曲线的意义：2.药物有效性的评价指标：最大效应/效能〔maximumefficacy,Emax〕继续增加浓度或剂量而效应量不再继续上升时的反响强度。药物效价强度〔potency〕能引起等效反响的相对浓度或剂量，其值越大强度越小。2024/3/430效能(maximumefficacy)药物浓度效应强度效价强度（potency）产生最大效应的能力反映药物的内在活性引起等效反响的相对浓度或剂量药物产生同一效应剂量比较2024/3/431剂量达阈值方产生效应在一定剂量范围内，效应与剂量成正比增加剂量，可产生最大效应达最大效应后增加剂量不再增强效应变异性(variability)最大效应(maximumeffect)药物浓度效应强度2024/3/432不同利尿药效能与效价强度比较3.有效量：半最大效应浓度〔concentrationfor50%maximumeffect,EC50〕〔量反响〕能引起50%最大效应的浓度；〔质反响〕能引起50%实验对象出现阳性反响时的浓度。半数有效量〔medianeffectivedose,ED50〕〔量反响〕能引起50%最大效应的剂量；〔质反响〕能引起50%实验对象出现阳性反响时的剂量。

半数致死量〔medianlethaldose,LD50〕质反响中引起50%动物死亡的剂量。量效曲线的意义2024/3/434效应强度药物浓度100%50%0最小有效浓度（阈浓度）半数有效量(EC50或ED50)

引起50%阳性反应50%最大效应的量4.药物平安性的评价指标：治疗指数〔therapeuticindex，TI〕LD50/ED50，表示药物的平安性，其值较大者比较小者平安。平安范围ED95与LD5之间的剂量距离，越大越平安，有时用ED99与LD1之间的距离表示。量效曲线的意义2024/3/436

E100%50%01002604001200logC

EaLaEbLba药和b药的量效曲线量效曲线的意义2024/3/437100500ED50LD50效应曲线毒性曲线100500ED50LD50A药B药ED95LD5ED95LD5A药与B药治疗指数(TI)相等，问哪药更平安？平安范围平安范围第三节药物的作用机制大多数药物的作用来自于药物与大分子之间的相互作用，这种相互作用引起机体生理、生化功能的改变。药物作用机制〔mechanismofaction〕是研究药物为什么起作用，如何起作用和在何处起作用(包括其作用靶位，初始反响，中间环节等)的，其作用部位就是药物作用的靶点，而药物作用靶点涉及生命代谢活动过程所有环节。1.理化条件的改变2.参与或干扰细胞物质代谢过程3.作用于细胞膜的离子通道4.对酶的影响5.影响递质释放或激素分泌6.作用于受体药物的作用机制第四节药物作用的受体机制一、受体学说的创立与开展Ehrlich和Langley与19世纪末和20世纪初在实验研究的根底上提出受体的概念直到20世纪70年代初，受体的存在才得到证实并别离纯化到了20世纪90年代已有数以百计的受体蛋白被克隆，并明确了分子结构与功能2024/3/441受体学说(一)占领学说要点:①药理效应的大小与药物占领受体的数量成正比。②药物与受体的相互作用是可逆的。③药物浓度与效应服从质量作用定律。

缺乏:不能解释某些药物在引起最大效应时,靶器官尚有95﹪-99﹪的受体未被占领的事实。2024/3/442(二)备用受体学说和速率学说1.备用受体学说要点:①药物引起最大效应时,不一定占领全部受体②药物即具有亲和力(密切关系)又具有内在活性(固有的活泼,α)才能引起生物效应。③亲和力是药物与受体的结合能力,内在活性是药物引起最大生物效应的能力。④冲动剂α＝１，局部冲动剂α＜１,拮抗剂α＝０⑤药物引起最大效应时,未被占领的受体叫储藏受体受体学说2024/3/443２.速率学说要点：①药理效应的大小不与药物占领受体的数量成正比，而与药物单位时间内与受体的结合速率常数〔k1〕和解离速率常数〔k２〕有关。②冲动剂的k２值大，解离快；局部冲动剂和拮抗剂的k２值小，解离慢。缺点：不能解释药物与受体多种类型的相互作用。受体学说2024/3/444〔三〕变构学说和能动受体学说１.变构学说〔二态模型学说〕要点：①受体有两种状态，既静息态〔R)和活化态(R＊)，二者可互变。②冲动剂主要与R＊结合，拮抗剂主要与R结合，局部冲动剂与R＊及R均有一定的结合。③与R＊结合可产生效应，与R结合那么不产生效应。受体学说2024/3/445２.能动受体学说要点：①受体被冲动后不仅引起效应，受体本身还在配体的调节下发生数目和亲和力的变化。②受体分子在细胞内是运动的，具有偶联、传递或信息放大功能。受体学说二、受体的概念与特性受体〔receptor〕一类介导细胞信号转导的功能蛋白质，能识别周围环境中某些微量化学物质并结合，通过中介的放大系统，触发后续的生理或药理效应。配体〔ligand〕能与受体特异性结合的体内或体外物质。受点〔receptorsite〕能准确识别和结合配体或药物的受体亚基；该结合具有饱和性和可逆性。药物作用的受体机制受体的特性：①灵敏性〔sensitivity〕受体只需与很低浓度的配体结合就能产生显著的效应②特异性〔specificity〕引起某一受体兴奋反响的配体的化学结构非常相似，不同光学异构体的反响可以完全不同③饱和性〔saturability〕受体数目是一定的，配体与受体结合的量效曲线具有饱和性，作用于同一受体的配体之间存在竞争现象④可逆性〔reversibility〕⑤多样性〔multiple-variation〕同一受体分布到不同的细胞而产生不同的效应药物作用的受体机制三、受体与药物的相互作用

D+RDRE储藏受体亲和力〔affinity〕决定药物与受体结合的能力，效价强度内在活性〔intrinsicactivity〕决定药物与受体结合时产生效应大小的性质，用α表示，通常0≤α≤100%，效能药物作用的受体机制KD=[D][R]/[DR]

解离常数当[DR]与[R]都为50%时，即50%受体与药物结合时，KD=[D]

KD表示药物与受体的亲合力，单位为摩尔KD越大，药物与受体的亲合力越小，二者成反比用KD

的负对数值pD2表示，

pD2=-㏒KD=㏒1/KD与亲和力大小成正比，故pD2叫做亲和力指数

药物作用的受体机制亲和力、内在活性对药物效应强度的影响100%ElogClogCE100%50%pD250%pD2xpD2ypD2z亲和力相等，内在活性不等内在活性相等，亲和力不等四、作用于受体的药物分类1.冲动剂〔agonist〕即有亲和力又有内在活性的药物，与受体结合并冲动受体而产生效应。依其内在活性〔α〕的大小，有完全冲动剂〔fullagonist〕：α＝1局部冲动剂〔partialagonist〕：0＜α＜1药物作用的受体机制2.拮抗药〔antagonist〕具有较强的亲和力，无内在活性〔α=0〕的药物，与受体结合而不产生冲动效应，但可拮抗冲动药的效应。

药物作用的受体机制2024/3/453冲动药浓度〔对数刻度〕无拮抗药加低浓度拮抗药高浓度拮抗药①竞争性拮抗药〔competitiveantagonist〕可逆性与冲动药竞争和相同的受体结合，其特点是量效曲线右移和最大效应不变。药物作用的受体机制竞争性拮抗参数〔pA2〕：当冲动药与拮抗药并用时，拮抗药能使加倍浓度的冲动药仅引起原浓度冲动药的反响水平，此时该拮抗药的摩尔浓度的负对数值即为pA2。pA2值可表示拮抗药与相应受体的亲和力，此值愈大，其亲和力愈大，对相应冲动药的拮抗作用也越强。药物作用的受体机制2024/3/455如：阿托品在10-9.2mol/L浓度时，能使0.2ml10-6mol/LAch引起的反响与未加阿托品时0.1mlAch所引起的反响相等，那么阿托品对Ach的pA2值就是9.2。pA2值不因实验动物种属或实验器官的差异而改变，但不同亚型的受体pA2值那么不同。故pA2值为研究受体分型的手段之一，也可以判断冲动药的性质，如两冲动药与同一拮抗药作用，pA2相近，此两种冲动药可能作用于同一受体。药物作用的受体机制2024/3/456②非竞争性拮抗药〔noncompetitiveantagonist〕冲动药浓度〔对数刻度〕加低浓度拮抗药高浓度拮抗药无拮抗药与受体结合非常牢固或与受体结合后能改变效应器官的反响性，使冲动药量效曲线右移和最大效应降低。药物作用的受体机制竞争性、非竞争性拮抗药对冲动剂的影响

竞争性拮抗药

非竞争性拮抗药与受体结合pD2α冲动药的量效曲线

可逆不可逆

降低不变/降低

不变降低

平行右移右移Emax不变Emax降低药物作用的受体机制2024/