NSCLC诊疗规范讲义

中国原发性肺癌诊疗标准(2015年版)晚期NSCLC整体治疗策略的明智选择第一页，共六十三页。概况原发性肺癌是我国最常见的恶性肿瘤之一。全国肿瘤登记中心2022年发布的数据显示，2022年，我国新发肺癌病例60．59万(男性41．63万，女性18．96万)，居恶性肿瘤首位(男性首位，女性第2位)，占恶性肿瘤新发病例的19．59％(男性23．03％，女性14．75％)。肺癌发病率为35．23／10万(男性49．27／10万，女性21．66／10万)。同期，我国肺癌死亡人数为48．66万(男性33．68万，女性16．62万)，占恶性肿瘤死因的24．87％(男性26．85％，女性21．32％)。肺癌死亡率为27．93／10万(男性39．79／10万，女性16．62／10万)。第二页，共六十三页。早诊早治LDCT：风险状态分3组：(1)高危组：年龄55～74岁，吸烟史≥30包年，戒烟史<15年(1类)；或年龄≥50岁，吸烟史≥20包年，另外具有被动吸烟除外的1项危险因素(2B类)。(2)中危组：年龄≥50岁，吸烟史或被动吸烟接触史≥20包年，无其他危险因素。(3)低危组：年龄<50岁，吸烟史<20包年。NCCN指南建议高危组进行肺癌筛查，不建议低危组和中危组进行筛查。第三页，共六十三页。体格检查1．多数早期肺癌患者无明显相关阳性体征。2．出现原因不明、久治不愈的肺外征象，如杵状指(趾)、非游走性关节疼痛、男性乳腺增生、皮肤黝黑或皮肌炎、共济失调和静脉炎等。3．临床表现高度可疑肺癌的患者，体检发现声带麻痹、上腔静脉梗阻综合征、Homer征、Pancoast综合征等提示局部侵犯及转移的可能。4．临床表现高度可疑肺癌的患者，体检发现肝肿大伴有结节、皮下结节、锁骨上窝淋巴结肿大等提示远处转移的可能。第四页，共六十三页。辅助检查胸部x线检查：胸片是肺癌治疗前后根本的影像学检查方法，通常包括胸正、侧位片。当对胸片根本影像有疑问，或需要了解胸片显示影像的细节，或寻找其他对影像诊断有帮助的信息时，应有针对性地选择进一步的影像检查方法。第五页，共六十三页。辅助检查胸部cT检查：胸部CT能够显示许多在x线胸片上难以发现的影像信息，可以有效地检出早期周围型肺癌，进一步验证病变所在的部位和累及范围，也可鉴别其良、恶性，是目前肺癌诊断、分期、疗效评价及治疗后随诊中最重要和最常用的影像手段。对于高危人群的肺癌筛查，推荐采用胸部LDCT扫描。第六页，共六十三页。辅助检查2024/3/3MRI检查：MRI检查在胸部可选择性地用于以下情况：判定胸壁或纵隔是否受侵；显示肺上沟瘤与臂丛神经及血管的关系；区分肺门肿块与肺不张、阻塞性肺炎的界限；对禁忌注射碘造影剂的患者，是观察纵隔、肺门大血管受侵情况及淋巴结肿大的首选检查方法；对鉴别放疗后纤维化与肿瘤复发亦有一定价值。MRI特别适用于判定脑、脊髓有无转移，脑增强MRI应作为肺癌术前常规分期检查。MRI对骨髓腔转移敏感度和特异度均很高，可根据临床需求选用。第七页，共六十三页。辅助检查2024/3/3超声检查：主要用于发现腹部实性重要器官以及腹腔、腹膜后淋巴结有无转移，也用于双侧锁骨上窝淋巴结的检查；对于邻近胸壁的肺内病变或胸壁病变，可鉴别其囊、实性以及进行超声引导下穿刺活检；超声还常用于胸腔积液及心包积液抽取定位。第八页，共六十三页。辅助检查2024/3/3骨扫描榆查：用于判断肺癌骨转移的常规检查。当骨扫描检查提示骨可疑转移时，对可疑部位进行MRI、CT或PET—CT等检查验证。PET—CT检查：有条件者推荐使用。是肺癌诊断、分期与再分期、疗效评价和预后评估的最正确答案方法。第九页，共六十三页。辅助检查2024/3/3内窥镜检查1.支气管镜检查：支气管镜检查技术是诊断肺癌最常用的方法，包括支气管镜直视下刷检、活检、针吸以及支气管灌洗获取细胞学和组织学诊断。上述几种方法联合应用可以提高检出率。第十页，共六十三页。辅助检查2024/3/32．经支气管针吸活检术(TBNA)和超声支气管镜引导的经支气管针吸活检术(EBUS—TBNA)：可以穿刺气管或支气管旁的淋巴结和肿块，有助于肺癌诊断和淋巴结分期。传统TBNA根据胸部cT定位操作，对术者要求较高，不作为常规推荐的检查方法，有条件的医院应当积极开展。EBUS—TBNA实时进行胸内病灶的穿刺，对肺癌病灶及淋巴结转移能够获得精确病理及细胞学诊断，且更具有平安性和可靠性。第十一页，共六十三页。辅助检查2024/3/33.纵隔镜检查：作为确诊肺癌和评估淋巴结分期的有效方法，是目前临床评价肺癌纵隔淋巴结状态的金标准。第十二页，共六十三页。辅助检查2024/3/34．胸腔镜检查：可以准确地进行肺癌诊断和分期，对于TBLB和经胸壁肺肿物穿刺针吸活检术(transthoracieneedleaspiration，rITrNA)等检查方法无法取得病理标本的早期肺癌，尤其是肺部微小结节病变行胸腔镜下病灶楔形切除，可到达明确诊断及治疗目的。对于中晚期肺癌，胸腔镜下可以行淋巴结、胸膜和心包的活检，胸水及心包积液的组织和细胞学检查，为制订全面治疗方案和个体化治疗方案提供可靠依据。第十三页，共六十三页。其他检查2024/3/3痰细胞学检查：是目前诊断肺癌简单方便的无创伤性诊断方法之一。TFNA：可在CT或超声引导下进行胸内肿块或淋巴结的穿刺。胸腔穿刺术：胸腔穿刺术可以获取胸腔积液，进行细胞学检查。胸膜活检术：对于诊断不明的胸腔积液，胸膜活检可以提高阳性检出率。浅表淋巴结及皮下转移结节活检术：对于伴有浅表淋巴结肿大及皮下转移结节者，应常规进行针吸或活检，以获得病理学诊断。第十四页，共六十三页。治疗原则2024/3/3应当采取多学科综合治疗与个体化治疗相结合的原则，即根据患者的机体状况、肿瘤的病理组织学类型和分子分型、侵及范围和开展趋向采取多学科综合治疗的模式，有方案、合理地应用手术、化疗、放疗和分子靶向治疗等手段，以期到达最大程度地延长患者的生存时间、提高生存率、控制肿瘤进展和改善患者的生活质量。第十五页，共六十三页。明智选择〔一〕

关于分子靶向药物用于晚期NSCLC治疗对肿瘤组织没有特定基因变异的癌症患者，不要使用针对这些靶点的靶向药物EGFR突变状态未知及野生型患者，首选化疗第十六页，共六十三页。EGFR研究的历史：逐渐理性的认知EGFR-TKI在非选择性患者中的研究BR21,ISEL,TRUST基于临床特征选择患者的研究IPASS,First-SIGNAL,CALGB30406前瞻性EGFR突变筛选患者的临床研究OPTIMAL，

EURTAC，TAILOR，CTONG0806第十七页，共六十三页。多部指南均强调治疗前基因检测的重要性明确驱动基因指导临床ASCO2022指南：考虑用EGFRTKI进行一线治疗的非小细胞肺癌患者应该进行肿瘤EGFR突变检测来确定适合一线使用EGFRTKI还是一线使用化疗药物治疗。ESMO2022指南：进行个体化治疗决定前应有足够的组织材料进行组织学诊断和分子检测在疾病进展时应考虑重新检测应当系统分析EGFR突变状态——在晚期非鳞非小细胞肺癌患者组织中进行标准检测[II,A].NCCN2022指南：对晚期非鳞NSCLC及不吸烟/小标本鳞癌的治疗强调了治疗前必须检测EGFR/ALK，并指出“多重/下一代测序工程应该包含这2个靶点的检测〞第十八页，共六十三页。2022年中国NSCLC的检测率仅为20%左右XueC,etal.LungCancer77(2022)371-375.2022IMSOncologyReportdataforChinaTreatmentPattern第十九页，共六十三页。EGFR突变未知患者一线治疗TKI“尝试〞风险？第二十页，共六十三页。如果该患者为EGFR野生型患者IPASS研究：EGFR野生型患者一线使用EGFR-TKI的有效率只有1.1%Moketal,NEnglJMed2022;361(3):947-57.GefitinibCarboplatin/paclitaxelEGFRM+oddsratio(95%CI)=2.75

(1.65,4.60),p=0.0001EGFRM-oddsratio(95%CI)=0.04

(0.01,0.27),p=0.0013总体反响率(%)(n=132)(n=129)(n=91)(n=85)71.2%47.3%1.1%23.5%第二十一页，共六十三页。如果该患者为EGFR野生型患者IPASS研究：EGFR野生型患者一线使用EGFR-TKI的死亡风险增加18%，进展风险增加185%Moketal,NEnglJMed2022;361(3):947-57.YangCH,etal.ESMO2022.01216203636520.00.80.20.40.61.0生存概率482832404448时间(月)HR1.18p=0.309PFS:EGFR野生型04812162024时间(月)吉非替尼(n=91)

卡铂/紫杉醇(n=85)HR=2.8595%CI;2.05,3.98

p<0.00010.00.80.20.40.61.0无进展生存概率OS:EGFR野生型吉非替尼(n=91)

卡铂/紫杉醇(n=85)第二十二页，共六十三页。如果该患者为EGFR野生型患者First-SIGNAL研究：

EGFR野生型患者一线使用EGFR-TKI的死亡风险增加20%，进展风险增加50%Leeetal.ProcIASLCWCLC2022无进展生存概率生存概率0.00.20.40.60.81.0051015200.40.60.00.20.81.001020304050HR=1.517(0.880,2.615)P=0.071HR=1.199P=0.632时间(月)时间(月)健择/顺铂(n=27)吉非替尼(n=27)2.16.4健择/顺铂(n=27)吉非替尼(n=27)PFS:EGFR野生型OS:EGFR野生型第二十三页，共六十三页。GridelliC.etal.JClinOncol.2022;30(24):3002-11.EGFR突变未知患者一线治疗：TKIvs.化疗TORCH研究试验组厄洛替尼150mg/d顺铂80mg/m2D1健择1.2g/m2D1/8,q3w,6cycles标准组顺铂+健择顺铂80mg/m2D1健择1.2g/m2D1/8,q3w,6cycles厄洛替尼150mg/d细胞学或组织学确诊的IIIB*与IV期NSCLCECOGPS0-1分层因素

组织学

吸烟状态

性别

国家

年龄

种族既往未用化疗(既往曾辅助化疗至少1年以上可入组，但需不含健择方案)RPDPD*锁骨上淋巴结转移或胸腔积液第二十四页，共六十三页。EGFR突变未知患者一线治疗：TKIvs.化疗整体EGFR突变未知人群一线使用EGFR-TKI的死亡风险增加24%GridelliC.etal.JClinOncol.2022;30(24):3002-11.第二十五页，共六十三页。假设将EGFR-TKI用于EGFR突变未知患者一线，

则错失了化疗的最正确答案时机化疗用于一线的疗效显著优于二线的疗效(25.6%vs.10.5%)标准治疗组(GP-E)N=380试验组(E-GP)N=380健择+顺铂厄洛替尼厄洛替尼健择+顺铂一线ORR25.6%8.7%二线ORR4.7%10.5%GridelliC.etal.JClinOncol.2022;30(24):3002-11.第二十六页，共六十三页。EGFR-TKI一线治疗突变状态未知患者的风险显著增加患者的死亡风险显著增加患者的无疾病进展风险缓解率低GridelliC.etal.JClinOncol.2022;30(24):3002-11.Moketal,NEnglJMed2022;361(3):947-57.第二十七页，共六十三页。2022NCCN指南：

化疗是突变未知或阴性患者一线治疗标准方案NCCNGuidelines2022V3.第二十八页，共六十三页。明智选择〔二〕

晚期NSCLC非鳞癌患者一线治疗模式晚期NSCLC非鳞癌患者，维持治疗是可选择的治疗策略晚期NSCLC非鳞癌患者，推荐同药继续维持治疗第二十九页，共六十三页。一线化疗后，为何要考虑继续维持治疗？症状肿瘤负荷时间(月)诱导治疗二线治疗MauricePerol,etal.Chest2022ESMO.第三十页，共六十三页。症状肿瘤负荷时间(月)诱导治疗继续治疗二线治疗MauricePerol,etal.Chest2022ESMO.一线化疗后，为何要考虑继续维持治疗？第三十一页，共六十三页。继续维持治疗：能否成为非鳞癌治疗的新模式？一线化疗DCR患者：观察并等待？

OR继续维持治疗？PFS获益？OS获益？毒性反响、QoL？其他获益？第三十二页，共六十三页。PFS获益研究名称分组患者数PFS/TTP(m)P值BrodowiczGEMvs.BSC138vs.686.6vs.5.0<0.001PerolGEMvs.observation154vs.1553.8vs.1.9*<0.0001ECOG4599Bev+PCvs.PC433vs.4176.2vs.4.5<0.001ParamountPemvs.observation359vs.1806.9vs.5.590.00006TFINEDocvs.BSC118vs.616.1vs.2.80.002*从维持阶段开始计算BrodowiczTetal,LungCancer2006;52:155-163.

ASCO2022–M.Perol,etal.,Abstract#7507.SandlerA,etal.NEnglJMed2006,355(24):2542-50.Paz-AresLG,etal.LancetOncol.2022;13(3):247-55.ZhangL,etal.2022ASCOAbstract8015.第三十三页，共六十三页。OS获益研究名称分组患者数OS(m)P值BrodowiczGEMvs.BSC66vs.33(KPS>80)25.3vs.12.2HR=2.1ECOG4599Bev+PCvs.PC433vs.41712.3vs.10.30.003FLEXNP+Cetuximabvs.NP557vs.56811.3vs.10.10.044ParamountPemvs.observation359vs.18016.9vs.14.00.00006BrodowiczTetal,LungCancer2006;52:155-163.SandlerA,etal.NEnglJMed2006,355(24):2542-50.PirkerR,etal.Lancet2022;373(9674):1525-31.Paz-AresLG,etal.LancetOncol.2022;13(3):247-55.第三十四页，共六十三页。毒性反响力比泰继续维持治疗患者耐受性良好†3/4级毒性fish检验p<0.05Paz-AresL,etal.2022ASCOAbstractLBA7507.力比泰(n=359)抚慰剂(n=180)1/2级(%)3级(%)1/2级(%)3级(%)乏力(%)†17.54.710.61.1恶心(%)13.40.62.20贫血(%)†11.76.44.40.6呕吐(%)7.50.31.10粘膜炎/口腔炎(%)5.80.62.20感觉神经毒性(%)5.30.36.10.6中性粒细胞减少(%)†5.05.80.60白细胞减少(%)2.82.200ALT(SGPT)(%)2.50.30.6037%的患者接受了≥6周期的治疗，平均治疗周期数为7.9个周期，最长接受维持治疗的周期数为44个周期第三十五页，共六十三页。生活质量〔QoL〕试验N维持药物QoL及病症控制Paz-Aresetal.539力比泰生活质量无影响Brodowiczetal.206健择显著改善疼痛、食欲及总体病症Belanietal.255健择NRPeroletal.309健择NRA.Custodioetal,ONCH-1563.GridelliC.etal.2022WCLCAbstractO11.06.PetersonP,etal.2006ASCOAnnualMeetingAbstract

No.7140.第三十六页，共六十三页。其他获益与换药维持治疗相比，继续维持治疗更有优势将一线治疗药物的获益最大化防止换药治疗带来的风险可使后续治疗有更多项选择择不存在所谓的“早二线〞与“晚二线〞之争第三十七页，共六十三页。继续维持治疗的获益总结有PFS获益有OS获益患者耐受性良好，不影响QoL将一线治疗药物的获益最大化，可使后续治疗有更多项选择择第三十八页，共六十三页。患者如何看待维持治疗模式？PeetersL,etal.JThoracOncol2022;7:1291-1295.一项患者对维持治疗观念的调研研究显示：83%的患者认为：如果生存获益提升6个月维持治疗值得67%的患者认为：如果生存获益提升3个月维持治疗值得43%的患者认为：如果生存获益提升1个月维持治疗值得第三十九页，共六十三页。2022NCCN指南：继续维持治疗〔I类证据〕NCCNGuidelinesV3.2022NCCNGuidelines2022V3.第四十页，共六十三页。非鳞癌患者治疗的新模式：继续维持治疗生存获益：延缓疾病进展并为改善患者生存期提供时机应和患者一起充分沟通：维持治疗的利与弊维持治疗的药物：方便、耐受良好、具本钱效益且能够延长OS等特点评估肿瘤个体化维持治疗策略：尚需要进一步研究GerberDE,etal.JClinOncol.2022;31(8):1009-20.LuisPaz-Ares,2022ASCO第四十一页，共六十三页。明智选择〔三〕

EGFR突变型患者的治疗TKI和化疗是晚期NSCLC全程管理不可缺少的局部EGFR突变患者已从一线化疗获益者(DCR)，不推荐马上改用TKI第四十二页，共六十三页。只有都接受化疗和EGFR-TKI，

EGFR突变患者OS最长OPTIMAL研究ZhouCC,etal.2022ASCOAbstract7520.00.20.40.60.8010201.04030时间(月)OSEGFR-TKI和化疗(n=94)：中位30.39个月仅EGFR-TKI(n=33)：中位20.67个月仅化疗(n=21)：中位11.70个月EGFR-TKI+化疗vs.仅化疗：P=0.0001仅EGFR-TKIvs.仅化疗：P=0.057Log-rankP值<0.0001第四十三页，共六十三页。一线化疗中明确一线化疗+化疗维持一线化疗+TKI维持化疗间插TKI化疗TKITKI化疗化疗TKI化疗一线维持二线一线化疗中明确的晚期NSCLC

EGFR突变患者的治疗模式第四十四页，共六十三页。化疗的优化：PS评分影响化疗疗效ECOG1594回忆性分析：III期研究，N=1155，IIIB/IV期，PS0-2(PS2=6%)方案设计：健择+顺铂，紫杉醇+顺铂、多西他赛+顺铂、紫杉醇+卡铂PS0PS1PS2N34774068缓解率23％18％14％中位TTP(月)4.3†3.51.5中位生存期(月)10.8†7.13.9治疗相关死亡率4％8％Schilleretal.NEJM346:92,2002;Sweeneyetal.Cancer92:2639,2001†P<0.001PS0vs.PS1/2.PS评分越好，化疗疗效越好第四十五页，共六十三页。力比泰维持：显著延长患者总生存1.00.80.60.40.20.0061218243036力比泰(n=359)：中位16.9个月安慰剂(n-180)：中位14.0个月OS时间(月)HR=0.7895%CI=0.64-0.96P=0.0191Paz-AresL,etal.2022ASCOAbstractLBA7507.CiuleanuT,etal.Lancet2022;374:1432-1440.PARAMOUNT研究：OS化疗的优化：继续维持可将化疗疗效最大化维持组不维持HR=0.7995%CI=0.65–0.95P=0.0120.00.20.40.60.81.0OS0612182430时间(月)364248力比泰(n=441):13.4m安慰剂(n=222):10.6m维持组不维持JMEN研究：OS第四十六页，共六十三页。EGFR突变患者的整体治疗策略站在

整体

的角度治疗EGFR突变患者整体思索：综合应用多种治疗手段优化药物：最大发挥每一种药物疗效延长OS个体治疗：个体化的优选治疗方案第四十七页，共六十三页。明智选择〔四〕

二线治疗是否需要检测二线及以上的晚期NSCLC患者使用TKI药物前，必须检测EGFR突变第四十八页，共六十三页。回忆性研究提示：EGFR突变野生型患者

应用EGFR-TKI的缓解率很低临床研究治疗药物ORR(%)总体人群EGFR突变阳性EGFR突变阴性ISEL吉非替尼8.037.52.6INTEREST吉非替尼9.142.16.6BR.21厄洛替尼8.916.07HirschFR,etal.JClinOncol2006;24(31):5034-42.DouillardJY,etal.JClinOncol2022;28(5):744-752.TasoMS,etal.NEnglJMed2005;353(2):133-44.第四十九页，共六十三页。DELTA：研究设计开放，多中心III期临床研究，41家中心、301例患者参与主要终点：PFS方案目标样本量280例，基于以下假设厄洛替尼PFS优于多西他赛(中位PFS：3.5mvs.2.5m;α=0.05[双侧];β=0.80)次要终点：OS、ORR、平安性、EGFR野生型分析两组全组和EGFR野生型亚组的基线分布均衡可比N=301病理学确认为IIIB/IV期NSCLC*接受过1或2次化疗，且至少有一次含铂方案可评估/可测量病灶ECOGPS0-2厄洛替尼：150mg/d多西他赛60mg/m2,q3wRDELTA=DocetaxelandErlotinibLungCancerTrial两组均用至进展*UICC第6版OkanoY,etal.2022ASCOAbstract8006.第五十页，共六十三页。PFS(EGFR未选择人群)-

化疗有优于EGFR-TKI的趋势04812162024283236400.00.20.40.60.81.0厄洛替尼(n=150)：中位2.0个月多西他赛(n=151)：中位3.2个月HR=1.222;95%CI=0.966-1.548P=0.092时间(月)PFSOkanoY,etal.2022ASCOAbstract8006.第五十一页，共六十三页。OkanoY,etal.2022ASCOAbstract8006.PFS(EGFR野生型)-

化疗显著优于EGFR-TKI厄洛替尼(n=109)：中位1.3个月多西他赛(n=90)：中位2.9个月HR=1.452;95%CI=1.090-1.939P=0.010对年龄、PS和组织学进行调整后HR=1.574;95%CI=1.175-2.114时间(月)PFS04812162024283236400.00.20.40.60.81.0第五十二页，共六十三页。TAILOR：比较厄洛替尼与多西紫杉醇二线治疗EGFR野生型NSCLC的III期研究主要终点：OS证明多西紫杉醇治疗EGFR野生型患者的OS优于厄洛替尼次要终点：PFS、ORR、平安性、生活质量多西紫杉醇75mg/m2d1,21或

35mg/m2d1,8,15,28(n=110)厄洛替尼150mg/d(n=109)晚期/复发的NSCLC既往接受含铂两药化疗EGFR野生型KRAS明确ECOGPS0-2N=219R分层因素：研究中心；复发/进展；化疗类型(既往力比泰vs.健择vs.长春瑞滨)；ECOGPS(0-1vs.2)；组织样本的充分性(理想vs.亚理想)研究不允许交叉入组研究设计：MoscettiL,etal.LancetOncol.2022;14(10):981-8.第五十三页，共六十三页。EGFR野生型患者使用EGFR-TKI

的生存获益显著差于化疗MoscettiL,etal.LancetOncol.2022;14(10):981-8.OSPFS第五十四页，共六十三页。CTONG0806：研究设计主要研究终点：无进展生存时间(PFS)次要研究终点4个月无进展生存率和6个月无进展生存率总生存期(OS)客观缓解率(ORR)生活质量(采用FACT-L问卷)平安性临床指标与生物标志物(如EGFR/KRAS)之间关系的评价力比泰，500mg/m2,iv,d1,同时补充维生素和地塞米松,每3周重复局部晚期/转移性NSCLC非鳞癌患者

既往接受过一种含铂方案姑息性化疗EGFR18-21外显子无突变进展吉非替尼，口服，250mg/d进展ZhouQ,etal.2022WCLCO15.07.假设：目标样本量计算为150例，依据是假设力比泰组的PFS优于吉非替尼组(3.1个月vs.1.8个月)，HR=0.7;=0.5;=0.80第五十五页，共六十三页。ZhouQ,etal.2022WCLCO15.07.研究者评估独立监督委员会评估0102030400204060801000515202502040608010010力比泰(n=76)：中位4.8个月吉非替尼(n=81)：中位1.6个月HR=0.5495CI:0.40-0.75P<0.001力比泰(n=76)：中位5.6个月吉非替尼(n=81)：中位1.7个月HR=0.5395CI:0.38-0.75P<0.001时间(月)时间(月)PFS(%)PFS(%)CTONG0806主要终点：

力比泰组PFS显著优于吉非替尼组第五十六页，共六十三页。研究者评估独立评估委员会力比泰吉非替尼P值力比泰吉非替尼P值4个月PFS(%)59.033.0<0.00162.037.0<0.0016个月PFS(%)43.023.0<0.00148.027.0<0.0