临床药物治疗学暨南大学第五章药物相互作用

第五章药物相互作用本章主要内容1掌握：药物相互作用的定义；药动学与药效学药物相互作用的机制与临床对策。2熟悉：药物相互作用的分类。3了解：有害药物相互作用的预测。案例分析拜斯亭撤市事件所带来的启示：西立伐他汀钠（cerivastainsodium,拜斯亭)是德国拜耳公司1997年上市的一种新型他汀类调脂药，1998年FDA批准在美国上市，1999年进入中国市场。1997年上市，全世界80多个国家600多万患者服用，52例死亡报告，美国30例死亡报告中12例联合使用了吉非贝齐，2001年8月撤市。

药物的相互作用引起全球重视。第一节、概述一、药物相互作用（DrugInteraction）定义：广义上是指同时或相继使用2种或2种以上的药物时，由于药物之间的相互影响，导致其中一种或几种药物作用（强度、时间、性质）发生不同程度改变的现象。对患者的影响：有益，无关紧要，有害。第一节、概述狭义上是指2种或2种以上的药物同时或相继使用时产生的不良影响，可以是药效降低甚至消失，也可以是毒性增加，这种不良影响是单一种药物作用时所没有的。2、药物相互作用对的组成一个典型的药物相互作用对（interactionpair）由两个药物组成。目标药（objectdrug

或

indexdrug）

是指药效发生变化的药物。相互作用药或促发药（interactiondrug

或precipitatingdrug）:

是指促使另一种药的药效发生变化的药物。有的药物在某一药物相互作用对中是目标药，而在另一药物相互作用对中可能是促发药。如苯妥英钠。案例分析苯妥英钠---西咪替丁。目标药：苯妥英钠（酶诱导作用）相互作用药：西咪替丁（酶抑制作用）多西环素---苯妥英钠目标药：多西环素相互作用药：苯妥英钠二、药物相互作用分类（一）按发生机制分类1、药剂学相互作用：是指药物制剂在进入可利用状态之前发生化学或物理的相互作用，使药物理化性质发生改变，从而影响药物作用的发挥。2、药动学相互作用：是药物合用后在其吸收、分布、代谢和排泄的体内过程中的任一环节发生相互作用，使血药浓度或在作用靶位的浓度发生变化，最终使药效或不良反应发生相应改变。3、药效学相互作用：两种或两种以上的药物作用于同一受体或不同受体，产生疗效的协同、相加或拮抗作用，而血药浓度无变化。二、药物相互作用分类（二）按严重程度分类1、轻度相互作用：药物联用造成的影响不大，无需改变治疗方案。2、中度相互作用：药物联用造成的不良后果确切，但仍可在密切观察下使用。如异烟肼+利福平3、重度相互作用：药物联用会造成严重的毒性反应，需要重新选药，或改变剂量和给药方案。如：肌松药+氨基糖苷类抗生素。二、药物相互作用分类（三）按发生概率分五级肯定，很可能，可能，可疑，不可能（四）其他按相互作用发生的时间过程，有的药物相互作用可立即发生，如四环素类抗生素与含钙、铝、镁的抗酸药发生络合反应，吸收立即下降。另一些药物相互作用的影响可能需要数小时或几天才表现出来。如华法林的抗凝作用可被合用的维生素K逐渐减弱。第二节、药物相互作用的机制药剂学相互作用药动学相互作用药效学相互作用一、药剂学相互作用药物在体外配伍直接发生理化反应，使药物疗效降低或消失，称药剂学相互作用，又称体外药物相互作用（invitro）或配伍禁忌（incompatibility）。静脉滴注时尤应注意配伍禁忌。机制：溶剂改变、pH值改变、生成新的化合物、混合顺序的影响、离子作用的影响。1、溶剂改变

注射液的溶剂多用注射用水，但有些非水溶性药物常用乙醇、丙二醇或甘油。如地西泮注射液+NaCl或GNS→沉淀氢化可的松溶液+KCl溶液→氢化可的松沉淀红霉素粉针剂+NaCl或GNS→沉淀。(先用注射用水溶解，再与上述液体混合不沉淀)一、药剂学相互作用一、药剂学相互作用

2、pH值改变：pH值相差较大的注射液混合时易发生变化，如:埃索美拉唑钠粉针+葡萄糖→变色VitC+氨茶碱→沉淀，疗效↓琥珀胆碱（pH3.0-4.5）+硫喷妥钠（碱性）→琥珀胆碱水解、失效一、药剂学相互作用3、生成新的化合物如：CaCl2+NaHCO3→CaCO3↓头孢曲松钠+含钙溶媒→头孢曲松-钙沉淀物4、药物混合的顺序

有些药物直接混合可发生变化，若改变加药顺序可避免，如：氨茶碱+四环素/菸酸→沉淀氨茶碱+输液+四环素/菸酸→澄明一、药剂学相互作用5、离子作用一般情况下，阳离子型/阴离子型均可与非离子型混合，而阴、阳离子型混合时易发生变化。

如β-内酰胺类+氨基糖苷类

琥珀胆碱(pH3.0-4.5)+硫喷妥钠(碱性)头孢曲松阴离子极易与阳离子钙形成不溶性钙盐，案例分析5％和10％葡萄糖注射液：添加氨茶碱、可溶性巴比妥盐、红霉素、卡那霉素、氢化可的松、可溶性磺胺类和华法林（×）各种分子量的右旋糖酐：加入氨基已酸、氨苄西林、维生素C、氯丙嗪、可溶性苯巴比妥盐、维生素K1、异丙嗪和链激酶等（×）

案例分析复方氯化钠溶液：加入两性霉素B、促肾上腺皮质激素、间羟胺、去甲肾上腺素和四环素等（×）

20％和25％甘露醇：加入促肾上腺皮质激素、琥珀胆碱、去甲肾上腺素、间羟胺、可溶性巴比妥盐、四环素以及氯化钾或其他电解质（×）二、药动学相互作用

药物合用后在其吸收、分布、代谢和排泄的体内过程中的任一环节发生相互作用，使血药浓度或在作用靶位的浓度发生变化，最终使药效或不良反应发生相应改变。（一）影响药物吸收的相互作用（多见于口服）吸收速率吸收程度

二、药动学相互作用二、药动学相互作用1、胃肠道pH值的影响影响药物溶解度：需在酸性环境中溶解的药物（如铁剂、伊曲康唑等），与碱性药、抗酸药、H2受体阻断剂、质子泵抑制剂同服可影响吸收。影响药物解离度：抗酸药可使弱酸性药物的解离度增大，导致吸收减少。二、药动学相互作用酸类药物在溶液中有下列平衡：HA←→H+＋A-

弱碱类药物在溶液中有下列平衡：BH+←→B+H+

二、药动学相互作用2、结合与吸附的影响多价金属离子+四环素类、异烟肼、喹诺酮类→不溶性络合物；双膦酸盐类与钙剂同服，两者的生物利用度均显著降低；阴离子交换树脂类药考来烯胺与酸性药物亲和力强；吸附剂与抗生素同服可明显减少吸收。注意：上述情况可以增加服药时间间隔来加以避免。二、药动学相互作用3、胃肠运动的影响改变胃排空和肠蠕动的药物可影响目标药物的吸收速度和程度：促进或抑制胃排空的药物→目标药吸收速度↑或↓甲氧氯普胺、西沙必利、多潘立酮可加速胃排空→使目标药的血中药峰浓度出现得更早更高。抗胆碱药、抗酸药和镇静催眠药等则可减慢胃排空→目标药起效延迟二、药动学相互作用胃肠蠕动快→药物起效快，但在小肠吸收不完全；相反，胃肠蠕动慢→药物起效慢，但在小肠吸收完全。溶解度低和难吸收的药物表现明显。如地高辛与甲氧氯普胺合用血药浓度↓30%，而与溴丙胺太林合用血药浓度↑30%。对于易被胃酸或消化道酶灭活的药物而言，抑制胃肠蠕动则可降低生物利用度，如左旋多巴。二、药动学相互作用4、对肠吸收功能的影响

细胞毒类抗肿瘤药、对氨基水杨酸、新霉素可损害肠粘膜，影响肠吸收功能。接受化疗的病人应注意同服的地高辛、苯妥英或维拉帕米等药物的吸收。5、肠道菌群的改变

消化道的菌群主要位于大肠内，地高辛可被肠道菌群代谢，若同服红霉素则可使地高辛血浓度增加1倍。案例一分析下列处方是否合理？Rp

硫酸亚铁片0.3g×100sig.0.3gtidpo

TabVitC100mg×20

sig.100mgtidpo

氧氟沙星胶囊0.1g×24

sig.0.3gbidpo

分析与小结不合理。硫酸亚铁减少喹诺酮类药物的吸收。建议选用其他抗菌药或交代病人间隔两小时以上先后服药。案例二分析下列处方是否合理？Rp

头孢克洛胶囊0.25g×12sig.0.25gtidpo蒙脱石散

3g×24

sig.3gtid冲服

分析与小结不合理。蒙脱石散是吸附剂，能减少抗生素的的吸收。建议：必须合用时交代病人间隔两小时以上先后服药。二、药动学相互作用

6、注射给药时对药物吸收的影响肾上腺素+普鲁卡因

二、药动学相互作用7、吸入给药时对药物吸收的影响第二气体效应（secondgaseffect）：同时吸入高浓度气体（如N2O）和低浓度气体（如氟烷）时，低浓度气体的肺泡浓度及血中浓度迅速提高，较单独使用相等的低浓度气体时快；高浓度气体称为第一气体，低浓度气体称为第二气体，故称第二气体效应。机制：高浓度气体使低浓度气体在肺泡产生浓缩效应。（二）影响药物分布的相互作用竞争血浆蛋白结合部位改变组织分布量二、药动学相互作用二、药动学相互作用1、竞争血浆蛋白结合部位D＋P←→D－PD1＋D2＋P→D1－P＋D2D2－P＋D1→D1－P＋D2（二）药动学相互作用近年研究表明，大多数蛋白结合置换性相互作用并不产生严重的临床后果。因为：置换→目标药游离型药物↑→分布及消除比例也↑，故仅引起血药浓度短暂波动。保泰松+华法林→抗凝作用↑→出血(典型例子）。现在研究认为：华法林是R和S两种异构体的混合物，S异构体的活性较R异构体强5倍；保泰松对华法林的作用：①竞争置换②抑制S异构体代谢血中S异构体比例↑③促进R异构体代谢二、药动学相互作用药物在蛋白结合部位的置换反应能否产生明显的临床后果，取决于目标药的药理学特性蛋白结合率高、分布容积小、半衰期长和安全范围小的药物被置换下来后，往往发生药物作用的显著增强而容易导致不良的临床后果。二、药动学相互作用表5-1血浆蛋白置换引起的药物相互作用目标药（被置换药物）相互作用药临床后果甲苯磺丁脲水杨酸类、保泰松、磺胺药低血糖华法林水杨酸类、水合氯醛出血倾向甲氨碟呤水杨酸类、呋塞米、磺胺药粒细胞缺乏症硫喷妥钠磺胺药麻醉时间延长卡马西平、苯妥英钠维拉帕米两药毒性增强2、改变组织分布量①改变组织血流量：

缩血管药或扩血管药②组织结合位点上的竞争置换：

奎尼丁与地高辛竞争骨骼肌结合点，使90%患者地高辛血浓度增加1倍。二、药动学相互作用（三）影响药物代谢的相互作用影响药物代谢的药物相互作用发生率占药动学相互作用的40%，具有重要的临床意义。药物代谢主要依赖肝微粒体混合功能氧化酶系统，最主要为细胞色素P450混合功能氧化酶系(cytochromeP450,CYP)。CYP是一个超家族，依次分为家族、亚家族、酶个体。（三）影响药物代谢的相互作用氨基酸同源性大于40%的视为同一家族（family)，以CYP后标一数字，如CYP2。氨基酸同源性大于55%者为同一亚族(subfamily)，在家族后加一大写字母，如CYP2D。每一亚族中的单个P450酶，则在后面再加一数字，如CYP2D6。主要有CYP1，CYP2，CYP3三大家族。CYP1A1/2CYP1B1CYP2A6CYP2B6CYP2E1CYP3A4/5/7CYP2C19CYP2C9CYP2C8Non-CYPenzymesCYP2D6（三）影响药物代谢的相互作用在药物代谢中，最重要的是CYP3A4，约占全部药物的50%,*CYP2D6约占30%CYP2C9约占10%CYP1A2约占4%CYP2A6约占2%CYP2C19约占2%（三）影响药物代谢的相互作用CYP活性可受多种因素的影响，尤其是药物能显著影响它们的活性。表5-2有助于推测涉及CYP的药物相互作用。*当CYP的底物与CYP抑制剂合用时，底物代谢减弱，作用加强。当一个CYP的底物与CYP诱导剂合用时，底物代谢加快，作用减弱；（三）影响药物代谢的相互作用当一个药物是某个CYP的底物时，同时也可认为它是这种CYP的抑制剂，虽然抑制强度不等。CYP的抑制剂不一定是其底物。1、酶的抑制临床上酶抑制引起的相互作用远较酶诱导所引起的常见。多数CYP抑制的机制相对简单；

①抑制剂占据相应酶的一定部位②基因转录水平降低③酶蛋白合成水平降低①的酶蛋白含量不变，②③伴随酶蛋白含量减少。1、酶的抑制根据抑制剂与酶结合的情况，分为：竞争性抑制指的是抑制剂和底物竞争游离酶的结合部位，其结合是可逆的。抑制程度取决于抑制剂与底物的相对浓度和对酶的相对亲和力。非竞争性抑制剂与酶的结合多是不可逆的，或能引起酶构型的改变，从而干扰底物与酶的结合。1、酶的抑制克拉霉素经CYP3A4催化生成的代谢物，能使CYP3A4失去活性，如与同为CYP3A4底物的阿司咪唑、环孢素、HMG-CoA还原酶抑制剂等合用，可使后者的代谢显著减慢，不良反应增加。1、酶的抑制酶抑制可使目标药物消除减慢，血药浓度升高，但能否引起有临床意义的相互作用取决于多种因素。（1）目标药的毒性及治疗窗的大小：红霉素酶抑制→阿斯咪唑代谢↓、心脏毒性↑（2）是否存在其他代谢途径：如唑吡坦约由5种酶代谢，三唑仑几乎仅靠CYP3A4代谢；（3）与能抑制多种CYP的药物合用：如西咪替丁，已报道有70多种药物与之合用后有不同程度的代谢↓1、酶的抑制酶抑制常导致药物作用↑或毒性↑，但也有例外：

奎尼丁抑制CYP2D6→可待因经CYP2D6生成吗啡↓→药效↓也可合理利用酶抑制作用，例如沙奎那韦生物利用度低，需3600mg/d才能达到有效血药浓度，利托那韦是CYP3A4抑制剂，小剂量的利托那韦与沙奎那韦合用，使沙奎那韦的剂量减至800mg。1、酶的抑制常见的酶抑制作用强的药物：大环内酯类抗生素H2受体阻滞剂抗抑郁药唑类抗真菌药

某些药物的酶抑相互作用酶抑药物(A)相互作用药联用药物(B)

目标药相互作用及后果氯霉素双香豆素类B代谢受阻，可引起出血环丙沙星茶碱B代谢受阻，血浓度升高，出现不良反应，甚至可致死红霉素茶碱同上呋喃唑酮麻黄碱、间羟胺B血浓度上升。血压异常升高别嘌呤醇巯嘌呤，硫唑嘌呤A抑制黄嘌呤氧化酶，使B的代谢受阻，效应增强，有危险性分析下面处方是否合理？Rp

格列吡嗪胶囊

5mg×10sig.5mg早餐前30minpo

氟康唑胶囊

50mg×30sig.150mgqdpo案例三分析与小结此两药同时合用，氟康唑抑制肝脏微粒体酶CYP2C9，从而使格列吡嗪代谢降低，总清除率下降，血药浓度升高，降血糖作用增强，易发生低血糖反应。因此，建议适当减少格列吡嗪的用药剂量，并严密监测血糖浓度，以避免发生低血糖反应。2、酶的诱导酶诱导使目标药物的代谢加快，一般是导致作用减弱或作用时间缩短。CYP的诱导可表现为DNA转录和（或）酶蛋白合成的增加，需要数天或数周；

取决于诱导剂的剂量、消除半衰期和被诱导酶的动力学特性。诱导剂的剂量越大，消除半衰期越短，被诱导酶的合成与降解周期越短，则诱导作用出现越快。酶诱导使目标药物代谢加快，但不一定均导致药效降低。一般而言，酶诱导→目标药代谢↑→药效↓少数情况，酶诱导→目标药代谢↑→药效↑或毒性↑.2、酶的诱导2、酶的诱导如:苯巴比妥\苯妥英钠酶诱导→华法林代谢↑↑→药效↓利福平酶诱导→环孢素、糖皮质激素代谢↑→药效↓利福平诱导CYP2C9→环磷酰胺活化↑→药效↑利福平酶诱导→异烟肼乙酰化↑→肝毒性↑长期饮酒诱导CYP2E1→对乙酰氨基酚羟化↑→肝毒性↑某些酶诱导药物相互作用酶诱导作用（A）

相互作用药联用药物（B）

目标药相互作用及后果苯巴比妥口服抗凝药B加速失效苯巴比妥多西环素B的抗菌作用减效苯巴比妥维生素KB减效可引起出血利福平口服避孕药B加速代谢失效，可引起意外怀孕或突破性出血苯巴比妥环磷酰胺B为前体药物，在体内代谢为醛磷酸胺而作用，加速代谢可加强细胞毒性案例四

分析下面处方是否合理？Rp

克拉霉素片0.25g×10sig.0.25gbidpo卡马西平胶囊0.1g×30sig.0.1gbidpo分析与小结此两药同时合用，卡马西平诱导肝脏微粒体酶，从而使克拉霉素代谢加快，总清除率增高，血药浓度下降，抗菌作用减弱。若增加克拉霉素的用药剂量，不一定达到良好的抗菌效果。因此，建议选择其他抗菌药物。3、肠道CYP和P-糖蛋白的影响肠道CYP（主要为CYP3A4）的主要功能是参与药物在肠道的首过消除。已知能抑制肠道CYP3A4的药物可显著提高CYP3A4底物的生物利用度。3、肠道CYP和P-糖蛋白的影响P-糖蛋白（P-glycoprotein,P-gp）是一种跨膜转运蛋白，广泛存在于胃肠上皮、肝肾和血脑屏障的内皮细胞。其主要功能是通过在ATP酶供能下外排进入细胞的异源性物质,从而防止异物或有害物质对细胞的侵害。已知现有的90%以上的药物都可能是P-gp的底物。肠道上皮细胞上的P-gp通过外排作用将药物转运回肠腔，限制药物吸收，降低药物的生物利用度。3、肠道CYP和P-糖蛋白的影响目前认为,口服药物在小肠上段进入吸收细胞后，有三种去向：①被P-gp泵回肠腔；②被肠道细胞中CYP代谢；③进一步吸收入门静脉。肠道CYP和P-gp共同限制药物吸收，二者的底物、抑制剂、诱导剂也有很大重叠性。3、肠道CYP和P-糖蛋白的影响共同底物：如维拉帕米、硝苯地平等钙拮抗剂共同抑制剂：酮康唑、伊曲康唑、

HIV蛋白抑制剂、西柚汁共同诱导剂：利福平、苯巴比妥CYP3A4特异性抑制剂：咪达唑仑与P-gp和肠道CYP3A4的抑制剂合用常可使一些肠道首过消除明显的药物的生物利用度提高。1、改变尿液pH值碱化尿液→弱酸性药物肾排泄↑，如碳酸氢钠解救巴比妥类中毒酸化尿液→弱碱性药物肾排泄↑在药物相互作用中，尿液pH改变的临床意义甚小，因为小部分药物直接原形肾排，大多数药物经代谢灭活后肾排。（四）影响药物排泄的相互作用（四）影响药物排泄的相互作用2、干扰肾小管分泌肾小管的特殊转运载体→酸性药物载体和碱性药物载体。酸性药之间、碱性药之间相互竞争酸性(或碱性)载体→排泄↓→药效↑不良反应↑丙磺舒竞争性抑制吲哚美辛和青霉素的肾小管分泌。（四）影响药物排泄的相互作用3、改变肾血流量减少肾血流量的药物可妨碍药物经肾排泄，但这种情况不多见。如全麻药改变肾血量三、药效学相互作用药效学相互作用是不同药物通过与疾病相关药物靶点相互作用，而对治疗效果产生的有益或不利的影响。相加或协同作用：A（1）＋B（1）≥2拮抗作用

A（1）＋B（1）＜1三、药效学相互作用机制（一）相加或协同作用机制：

相加作用(additioneffect)或协同作用(synergisticeffect)是指作用于疾病相关靶点的两个药物合用的效果等于（相加）或大于单用效果之和（协同）。三、药效学相互作用机制①两种药物作用于相同靶点\受体，且作用相似。如2种中枢抑制药或α激动药合用②两种药物作用于不同靶点\受体，但作用相似。如SMZ+TMP③某药使组织\受体对另一种药物敏感性增高：如氟烷使心脏对CA敏感性↑④通过干扰神经递质的转运：如三环类抑制CA再摄取→Adr升压作用↑⑤通过改变体液和电解质平衡：排钾利尿药\钙剂+强心苷

表5-3某些相加或协同作用相互作用药物药理效应非甾体抗炎药和华法林增加出血的风险血管紧张素转换酶抑制剂和氨苯蝶啶增加高血钾的风险维拉帕米和β受体拮抗剂心动过缓和停博氨基苷类和呋塞米增加耳、肾毒性骨骼肌松弛药和氨基苷类增加骨骼肌松弛作用乙醇与苯二氮卓类增强镇静作用甲氨蝶呤与复方磺胺甲恶唑骨髓巨幼红细胞症三、药效学相互作用机制（二）拮抗作用机制：作用于同一受体的不同药物可产生拮抗作用(antagonisticeffect)生理性拮抗：2药作用于同一生理系统，但作用性质相反。如地西泮与咖啡因药理性拮抗：2药作用于同一靶点/受体，但作用性质相反。如受体激动药与阻断药化学性拮抗：2药通过化学反应而相互拮抗。如肝素与鱼精蛋白Rp

沙丁胺醇片2mg×12sig.2mgt.i.dpo克仑特罗片20μg×12sig.20μgt.i.dpo普萘洛尔片20mg×10sig.20mgt.i.dpo案例五1、不合理。2、沙丁胺醇、克仑特罗属于重复用药，二者均激动β2受体，扩张支气管、平喘；3、沙丁胺醇/克仑特罗不能与普萘洛尔联合使用，因普萘洛尔阻断β受体，收缩支气管，可诱发哮喘。4、拒绝调配。分析与小结四、药物与食物间相互作用１、食物对药物吸收的影响食物影响药物崩解、溶解、防碍药物向胃肠壁的扩散，减少\延缓药物吸收。食物中氨基酸可与左旋多巴竞争同一种转运载体，从而减少药物吸收。乳类食品可使异烟肼吸收减少。西柚汁抑制肠道P-gp→环孢素A吸收明显↑。2、食物对药物代谢的影响茶中的鞣质与铁剂、生物碱类结合成难溶性化合物葡萄汁抑制肝脏CYP

→环孢素A、咪达唑仑、茶碱、华法林、丙咪嗪等血浓↑西柚汁抑制肠道CYP

→钙拮抗剂、β阻断剂、苯二氮卓类在肠壁代谢↓，生物利用度明显↑烟草中尼古丁诱导肝脏CYP

→茶碱、普萘洛尔、氯丙嗪、三环类抗抑郁药代谢

↑3、烟酒对药效学的影响乙醇可增强中枢抑制药的作用；尼古丁促进CA释放→β受体阻断剂作用↓；尼古丁兴奋中枢→中枢抑制药作用↓第三节、有害药物相互作用的预测与临床对策（一）体外筛查方法用于对CYP介导的药物相互作用进行筛查和评估。微粒体、肝细胞、肝组织薄片、纯化的CYP、重组人CYP均已用于评估候选药物能否影响与之合用的另一些药物的代谢。一、药物相互作用的预测（一）体外筛查方法局限性：①只能评价酶抑制，不能评价酶诱导；

②对多种代谢途径的药物，体外试验结果与临床研究的相关性较差。（二）患者个体的药物相互作用预测1、根据药物的特性：药效强、量效曲线陡、安全范围小，如地高辛、华法林、降血糖药、细胞毒药物熟悉影响CYP的主要药物类别，包括各亚族的主要底物、抑制剂、诱导剂*（P49表5-2）。应全面了解患者的用药情况，熟悉药物的特性，有效预测甚至避免严重相互作用的发生。药物相互作用能否导致有临床意义的效应，主要取决于药物的特性和患者的个体差异。（二）患者个体的药物相互作用预测2、患者个体间的差异：遗传、年龄、营养、烟酒、伴随疾病、重要器官功能等。老年人受酶的诱导影响较小；肝硬化或肝炎患者也不宜发生酶诱导长期吸烟、嗜酒分别对肝CYP1A2、CYP2E1有诱导作用。遗传基因的差异（二）患者个体的药物相互作用预测3、应用各种CYP探针药（probedrug）测定患者相应代谢酶的活性（研究中，P55表5-5）。4、展望：测定患者的基因型（genotype），根据每一位患者对特定药物的消除和反应的遗传能力，选择药物和决定用药剂量。二、药物相互作用的临床对策合并用药的目的：提高疗效，减少不良反应。应尽量避免不合理的合并用药导致有害药物相互作用。二、药物相互作用的临床对策1、建立有害的药物相互作用数据库：将已明确的有害药物相互作用纳入国家药品不良反应信息库，查阅药品相互作用的详细信息（权威药品信息库如Micromedex数据库），对患者的治疗方案作出药物相互作用的预测和评价。2、警惕发生药物相互作用的高风险人群：大剂量用药的患者、需长期用药维持治疗的患者、患各种慢性病的老年人、多脏器功能障碍者、接受多个医疗单位或多名医师治疗的患者。二、药物相互作用的临床对策3、对高风险的药物严加防范：掌握重要的药物相互作用发生机制，以及易发生药物相互作用的药物，对预防和处理临床药物相互作用十分重要。4、尽量减少合并用药数量，尽量选择药物相互作用可能性小的药物。如阿奇霉素不被CYP代谢，也不具有其他大环内酯类的酶抑制作用；氟康唑也较酮康唑或伊曲康唑的药物相互作用少。二、药物相互作用的临床对策5、详细了解和记录患