美罗培南(药品学习)1

药品学习美罗培南美罗培南与亚胺培南西司他丁钠

的比较杨杰刚要●一、药品学习——美罗培南●

(1)抗菌谱●

(2)作用机制●

(3)药代动力学●

(4)适应症●

(5)用法用量●

(6)不良反应及禁忌●

(7)注意事项●

(8)药学监护点刚要●美罗培南与亚胺培南西司他丁钠的比较●

(1)化学结构式●

(

2)抗菌活性●

(3)连续输注●

(4)耐药机制●一、药品学习注射用美罗培南●广谱体外抗菌谱包括大部分常见的革兰阳性、革兰阴

性需氧以及厌氧菌。●

尤其对包括铜绿假单胞菌在内的葡萄糖非发酵格兰

阴性菌有极强的抗菌活性，对β-内酰胺酶均稳定。●注意：1、嗜麦芽窄食单胞菌、屎肠球菌、和甲氧西

林耐药的葡萄球菌对美罗培南耐药。●

2、

支原体、衣原体天然耐药。

3、

军团菌也耐药●

Tips:没有细胞壁，美罗培南的作用机理。一、抗菌谱●作用于细胞壁●对青霉素结合蛋白(PBPs)

有很强的亲和性、

阻碍细菌细胞壁(细胞壁肽聚糖的架桥形成)

的合成。二、作用机理三、药代动力学●

30

分钟静脉滴注，半衰期1小时。在痰、肺组织、胆汁、胆囊、腹腔渗出液、脑脊液有良好

的分布。主要经肾排泄，8小时尿中排泄率为60-65%。四、适应症●

肺炎及医院获得性肺炎●

尿路感染腹腔内感染●

妇科感染(例如子宫内膜炎)皮肤及软组织感染●

脑膜炎●

败血症：●

对于被诊断患有中性粒细胞减低的发热病人(成人),可用美

平作为单方经验性治疗或者联合应用抗病毒或者抗真菌药物的治

疗。●已经证实，单独应用美平或者联合其他抗微生物制剂治疗多重

感染有效。目前、尚缺乏在患有中性粒细胞减低或原发/继发免疫功能缺陷的而儿科患者中应用本药的经验。●A、

成人●治疗剂量和疗程根据感染类型和严重程度及病人的情况决定。●推荐每日剂量：●

治疗肺炎、尿路感染、妇科感染、皮肤及附属器感染：0.5g/次；

q8h.●

治疗院内获得性肺炎、腹膜炎、推定有感染的中性粒细胞减低患者或者

败血症；●

1g/次、q8h.●

治疗脑膜炎：2g/次，

q8h.。●

给药方法：100ml以上液体溶解0.25-0.5g美罗培南，15-30min静脉点滴

给药。●Tips:1

、

配置好应该立即使用，溶液无色或者黄色透明，颜色不影响使用。2、

配置好立即使用。使用前先震摇均匀。生理盐水配置时，常温6小时内使用，5度24小时内使用，不可冷冻。五、

用法用量●

B、

特殊人群●1、孕妇哺乳期妇女

B

L3●

妊娠期判断利大于弊才可以使用，给药期间应避免哺乳。●2、儿童●尚未确立本品对低体重儿、新生儿的安全性。●

对于3个月到12岁的儿童、根据所患感染的类型和严重程度、致病菌的敏感程度及患者情况、推荐剂量为每次10-20mg/kg,q8h.

治疗脑膜炎40mg/kg,q8h.

尚●

3、老年用药●对于肾功能正常或者肌酐清除率大于等于50ml/min,无需调整剂量。●4、肝肾功能不全的成人患者●

肝功能不全无需调整剂量，肌酐清除率大于等于50ml/min,无需调整剂量。五、

用法用量无肾功能不全的儿童应用该药的经验。●

1、不良反应●

成人常见的不良反应：皮疹、腹泻，肝功能异常●儿童常见的不良反应：腹泻、呕吐、肝功能、血液系统异常●

2、禁忌●

对本品成分以及碳青霉烯类抗生素过敏的病人●

使用丙戊酸钠的病人(合用使可以使丙戊酸钠的浓度降低、而导致癫

痫再发。)●TiPs:在一项研究【1】

已明确碳青霉烯类药品和丙戊酸钠直接确实存在

相互作用，这种作用导致丙戊酸钠血浆浓度大约在2天内降低60%-100%,虽然医学文献已提出多种可能的作用机制【2】,但真实作用机

制仍待证实。鉴于未能完全确定作用的程度和发生的时间，目前认为俩

者之间的相互作用无法通过检测丙戊酸钠血浆浓度或调整剂量来监控。六、

不良反应及禁忌七、注意事项1、

与β-内酰胺类抗菌素有交叉过敏反应。2、

进食不良或者非口营养的病人、全身状况不良的病人、可能引起维生素K

缺乏症。3、

有癫痫或者中枢神经系统功能障碍的患者、发生痉挛、意识障碍等中枢系统症状的可能性增加。4、

根据病人情况需要连续给药7天以上者，应明确长期给药的理由，并密切观察皮疹及肝功能异常等指标，

应进行肝功能检测：转氨酶、胆红素水平。●1、过敏反应：美罗培南和β-内酰胺类抗生素有交叉过敏反应，

所以使用前应详细询问患者过去对β-内酰胺类抗生素的过敏史。

过敏体质的人尤其要注意。●

2、诱发癫痫：美罗培南有诱发癫痫的可能，对有癫痫史或者中

枢神经系统功能障碍的患者，发生痉挛、意识障碍的风险增加，应密切关注。3、

老年患者。A生理功能下降，不良反应增加。B老年患者有时

应维生素K缺乏而出血。●

4、进食不良的或肠外营养的患者。引起维生素K

缺乏的可能性

增加。●

5、使用周期长的患者。给药3-5天应特别注意皮疹等不良反应。7天以上者，应观察是否有皮疹以及肝功能异常等不良反应。八、

药学监护点1、Spriet

l,Goyens

J,Meersseman

W,et

al.Interaction

between

valproate

and

meropenem:aretrospectivestudy.Ann

Pharmacother2007;41:1130-1136.2

、Mori

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valproic

acid

and

carbapenem

antibiotics.DrugMetab

Rev

2007;39:647-657.3、

美平说明书参考文献：●●美罗培南和它的小伙伴亚胺培南/西司他丁钠的比较刚要●美罗培南与亚胺培南西司他丁钠的比较●

(1)化学结构式●

(

2)抗菌活性●

(3)连续输注●

(4)耐药机制一、化学结构式碳青霉烯类是一类新型的β-内酰胺抗生素——亚胺硫霉素。与β-内酰胺类的区别：1、在青霉素类化合物的母核骨架上4位硫原子以碳代替，2、2,3位以双键结合(二氢吡咯环较杂环稳定，耐β-内酰胺酶),6位羟乙

基

侧链为反式构象(空间位阻增大，耐β-内酰胺酶)3,C

-3:

是碳青霉烯类抗生素最重要的化学结构修饰部位，其氨基与抗铜绿

假

单胞菌活性相关，但其稳定性、神经毒性和肾毒性与其碱性强弱正相关。(氨基酸较氨基取代碱性降低，稳定性提高)4,C

-4位上有β-甲基：耐肾脱氢肽酶(DHP-1)

的结构，增加对DHP-1稳定性

且

抗革兰阴性菌的活性也有增强。(亚胺培南无)5

,

亲脂性基团与碱性基团：亲脂性基团--抑制革兰阳性菌的活性碱性基团—抗革兰阴性菌活性。(G-,G+

菌的平衡)一、化学结构式一、化学结构式●亚胺培南：

C4,

无取代基团，对DHP-1不稳

定。

需要加用西司他丁，西司他丁作为肾脱

氢肽酶的抑制剂，可完全阻止其在肾内代谢提

高疗效并降低降解产物肾毒性●美罗培按：

C4

位有β-甲基，增加对DHP-1

的稳

定性，第1

个不需配用酶抑制剂根据化学结构分类无1-β-甲基亚胺培南帕尼培南含1-β-甲基，但无吡咯烷-3-硫基比阿培南含1-β-甲基和吡咯烷-3-硫基美罗培南厄他培南多利培南根据抗菌谱分类第1类对非发酵菌的

抗菌活性有限厄他培南第2类对非发酵菌具有抗菌活性亚胺培南美罗培南帕尼培南比阿培南多利培南第3类对MRSA具有抗菌活性PZ-601(药物尚在研发中)根据抗菌谱的分类，亚胺培南与美罗培南为第2类碳青霉烯类

药物；但根据化学结构分类，两者分属于不同的类别1.MohammedI.El-Gamaletal.CurrentTopics

in

MedicinalChemistry,2010;10:1882-1897亚胺培南与美罗培南的化学结构分类不同·与亚胺培南相比，美罗培南在C-1和C-2

上的结构为分别为1-β-甲基和吡咯烷-3-硫基-

有研究认为，吡咯烷-3-硫基与药物的青霉素结合蛋白(PBP)亲和力相关一但数据显示，亚胺培南与美罗培南PBP

亲和力的差异主要表现为PBP3

亲和力的不同1和C-2

上连接的结构亚胺培南与美罗培南化学结构对比[1]·亚胺培南与美罗培南结构的差异主要体现在C-1.Mohammed

I.El-Gamaletal.CurrentTopics

in

MedicinalChemistry,2010;10:1882-1897P

BP是亚胺培南及美罗培南的作用靶位>碳青霉烯类药物的作用靶位为PBP,

当碳青霉烯与PBP

结合后，可抑制肽聚糖合成酶的作用，使细胞壁的合成受阻碍，最终造成细胞壁溶解、细菌死亡>各种细菌细胞膜上的PBP

数目、相对分子量不同，但分子学上相近的细菌，其PBP

类型及生理功能相似·PBP1

、

PBP2

、PBP3

是细菌存活、生长繁殖所必需，PBP1与细菌的生长有关，PBP2

与细菌形状有关，PBP3与细菌的分裂有关·PBP4、PBP5、

PBP6

的重要性较差，可以控制细胞壁交叉连接的程度1.汪复等.实用抗感染治疗学.人民卫生出版社.2005年第一版：

2.王睿.临床抗感染药物治疗学.2006年第一版：10-11.大肠埃希菌PBP

类型及生理功能PBP4、PBP5、PBP6PBP1、PBP2、PBP3亚胺培南与美罗培南化学结构对比1.PBP2

和PBP3与维持细菌形态有关，作用于PBP2的抗菌药物使细菌形成易破裂的原生质球，释放的内毒素较少；而作用于PBP3

的抗菌药物则使细菌变成丝状，释放更多的内毒素2.内毒素是G-菌细胞壁外膜上的脂多糖(LPS)成分，是G-菌的主要致病成分之一。内毒素可引起内皮细胞的损伤和屏障功能的改变，

导致全身性炎症反应综合征(SIRS)和脓毒症发生，严重者可导致多器官功能衰竭(MOF)

甚至死亡3.大量研究表明，抗菌药物在治疗G-菌感染时由于杀/抑菌作用会诱导大量内毒素释放，增加了疾病治疗的难度4.抗菌药物在治疗过程中诱导内毒素释放，增加了疾病治疗的难度。

亚胺培南减少内毒素释放，从而能快速控制病情，改善患者预后药物PBP结合特点大肠埃希菌铜绿假单胞葡萄球菌亚胺培南PBP1a,PBP2a(

较强)4、5、6PBP2、1、4、5PBP1,PBP4美罗培南PBP2(较弱)、PBP3PBP3、

1、2PBP1,PBP4(较弱)1.亚胺培南与美罗培南的化学结构分类不同，两者结构的差异主要体现在C-1和C-2上连接的结构。与亚胺培南相比，美罗培南在C-1和C-2

上的连接的结构为分别为1-β-甲基和吡咯烷-3-硫基2.吡咯烷-3-硫基与药物的PBP亲和力相关，

亚胺培南与PBP2

亲和力较强，

PBP3的亲和

力较弱，能减少内毒素释放亚胺培南与美罗培南PBP

结合特点存在差异亚胺培南与美罗培南PBP

结合特点存在差异1.亚胺培南与细菌PBP2结合后，导致G-杆菌形成球状体

或椭球形体，同时与PBP1结合，导致细菌细胞迅速溶解，而不是形成丝状体，从而减少内毒素的释放。

美罗培南低浓度可与PBP3结合，抑制细菌内肽酶，使其分裂繁殖受抑制，而产生丝状体。释放较多内毒

素。在高浓度时与PBP2结合，产生球状体。[2.3]2.亚胺培南的抗菌作用主要靶位是PBP2,

而美罗培南强大的抗菌作用得益于它对PBP2

和PBP3

同时具有高亲和力。[4]一形态学变化提示，亚胺培南与铜绿假单胞菌

PBP1和PBP2具有较高亲和力美罗培南在低浓度时主要与PBP3相结合PBP2

和PBP3与维持细菌形态有关，作用于PBP2的

抗菌药物使细菌细胞壁的合成受抑制，使细菌形成易

破裂的原生质球；而作用于PBP3

的抗菌药物只能抑

制细菌赖以分裂的中隔的合成，而不能抑制细胞壁的

合成，因此细菌变成丝状体。细丝状细菌较原生质细

菌能释放更多的内毒素。所以，作用于PBP3

的抗菌

药物诱导释放的内毒素相对较多细菌形态学变化差异，除体现抗菌机制不同、杀菌作用是否迅速与彻底外，临床还可能导致

细菌释放内毒素差异，而内毒素的释放会导致

感染加重，影响感染预后·采用纸片法和标准琼脂稀释法测定临床分离的50株铜绿假单胞菌对不同碳青霉烯类药物的敏感性，比较不同碳青霉烯类药物对

铜绿假单胞菌体外抗菌行为的差异1.司文秀等.中国抗生素杂志.2007;32(8):454-4802.王进等.中国临床药理学与治疗学.2009;14(12):1356-1360美罗培南增加细菌内毒素的释放低浓度美罗培南使细菌呈纺锤形变化，而亚胺培南使细菌呈球形改变A:细菌正常生长图；B:

铜绿假单胞菌与亚胺培南作用2

h后图片；C:

铜绿假单胞菌与美罗培南作用2h

后图片ABC1/2*MIC

2*MIC抗菌药物内毒素释放量

(μg/2ml)诱导死亡率内毒素释放量

(μg/2ml)诱导死亡率对照组0.20%0.20%亚胺培南1.117%0.20%美罗培南12.0100%1.417%·铜绿假单胞菌与受试药物在37℃条件下培养2h,

测定细菌内毒素的释放量·并将2ml培养过滤液与20mgD-氨基半乳糖(D-GaIN)经腹膜注射入D-GalN敏感小鼠体内，测定过滤液对小鼠的诱导死亡率内毒素的释放会导致感染加重，增加治疗困难。亚胺培南能减少内毒素释放，从而快速控制感染，改善患者预后1.NaritaKetal.Jpn.J.Med.Sci.Biol.1997;50:233-239亚胺培南减少细菌内毒素的释放二、抗菌活性(相同)●

1、与青霉素结合蛋

(PB

Ps)结合阻碍细胞壁粘胝合成，使细菌胞壁缺损，菌体膨胀致使细菌胞浆渗透压改变和细胞溶解而杀灭细菌。哺乳动物无细胞壁，不受此类药物的影响，具有对细菌的选择性杀菌作用，对宿主毒性小。

MIC与MBC非常接近，为时间依赖性具有一定浓度依赖性且具有PAE,当超过一定血药浓度时PAE则不再延长。2、

碳青霉烯类抗生素要求T>MIC

大于等于40%。同时，时间依赖性抗菌药物有一定的浓度依赖性，其要求峰浓度

达到4～

6

倍MIC

时为杀菌浓度，继续增加药物浓度，其

杀菌率与杀菌程度保持相对不变.[5.6]抗菌谱共性●抗菌谱广，对革兰阳性和革兰阴性、厌氧菌以及多重耐

药的细菌均具有很强的广谱抗菌活性，对铜绿有差异，

对MRSA、

嗜麦芽耐药，非典型无效，碳青霉烯类最

突出的抗菌与药理特点在于耐酶，对产ESBLs稳定，可作为首选。一项研究采用141株临床分离菌，药敏试验采用Kirby2Bauer琼脂扩散法，数据输入WHON

ET4软件

并进行分析。对美罗培南、亚胺培南的敏感百分率分别为92.2%及90.1%,统计学处理两组差异无显著性。

提示美罗培南的体外抗菌活性与亚胺培南相似，是一种高效的新型抗菌药物，且为治疗ESBLs

菌感染的首

选药[7]比较项目亚胺培南西司他丁钠美罗培南G+++++(强克倍宁)+G+(MSSA)十十十+肠杆菌十十

+

十

十厌氧菌(强于甲、克林、氯霉素)++++++肠球菌嗜麦芽窄食单胞菌耐药非典型病原体无效铜绿(

产AMP-cc除外)++十+++MRSA/MRSE对酶不稳定，不敏感AMP-C(部分沙雷，脆弱拟杆菌)不稳定ESBLs稳定，为产ESBLs菌株的首选药抗菌谱差异●有资料显示：美罗培南抗革兰阴性菌的能力是亚胺培

南的2～6倍，而抗革兰阳性菌，特别是金葡菌和肠球

菌的能力则比亚胺培南弱1/2～34。[8]●丁香园抗感染版主王淑萍给出的数据：抗革兰阴性需

氧菌及厌氧菌的效力美罗培南是亚胺培南的2-16倍，

亚胺培南抗革兰阳性菌(特别是金葡菌和肠球菌)的

效力是美罗培南的2-4倍。说明比较项目亚胺培南西司他丁钠美罗培南适应症美平较泰能多了脑膜炎的治疗(泰能可以治疗心内膜炎)临床特点亚胺培南起效较快[b],患者体温下降明显[c],而美罗培南起效较慢。半衰期1h左右1小时左右用法用量根据病原菌、患者体重和肾功能

调整，最大4g/d耐受性优异中枢神经毒性轻微，可安全至6g/d

[9]中枢毒性发生率与剂量和速度相关，特别是老年人、有中枢神经系统疾患基础、肾功能不全或有癫痫史者更易发生较少(<0

.

1%),用于中枢感染。临床应用比较比较项目亚胺培南西司他丁钠美罗培南肾毒性C-3碱性最弱，神经和肾毒性最小C-4有甲基，对

DHP-1

稳

定内毒素诱导较弱与大肠杆菌PBP2亲和

力强，因而内毒素释放最低强药代动力学给药3小时的清除率，亚胺培南38.8%,美罗培南51.9%,体内

留存更多的亚胺培南。1g30miniv,泰能的AUC较美平高36.6,美平1g/q8h相当于3g/d,泰能0.5g/q6h,相当于2g/d,药物经济学优于美平。临床应用比较●1、引起真菌感染：泰能大概用到第5天，美平大概用到第7—8天，肠道可能会出现霉菌(王淑萍)●2、临床疗效和细菌学清除率：美罗培南均较亚胺培南/西司他丁在方面有更好的趋势；●

3、敏感性监测：全球多中心的细菌耐药监测，美罗培南对革兰阴性菌以及产

ESBL

的菌株保持着很好的抗菌活性；我国监测，美罗培南对于铜绿假单胞菌

和鲍曼不动杆菌具有很强的抗菌活性；●

4、2012年CLSI

折点，碳青霉烯类中美罗培南、亚胺培南的敏感由≤4下降为≤1。根据CMSS2010数据，美罗培南和亚胺培南对大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌及铜绿假单胞菌的敏感性均较高，分别达98%、94%和72%以上。特别值得注意的是，比较美罗培南和亚胺培南的MIC50(0.032对0.25)和MIC90(0.125对2)可见，美罗培南均远低于亚胺培南。研究发现MIC越低，药物敏感性越高，受2012年CLSI

折点调整的影响就越小。在2012年新折点标准

下，美罗培南对肠杆菌科细菌和铜绿假单胞菌的敏感性仍高达98.1%和70.8%,

而亚胺培南则降为90%和48.1%4、

患者身体状况(尤其是肾功能)对血药浓度的影响：肾功能异常的重症患

者，使用推荐剂量的抗菌药物时，很多药物没有达到所需的药代动力学标准而美罗培南可以在75%的肾功能异常患者中达到治疗标准。[10.11]说明1.陈晓明等利用高效液相法测定方法测定输液配伍稳定性，证明：美罗培南在5%葡萄糖；葡萄糖氯化钠；氯化钠注射液中配伍4小时内稳定。[12]2.王耀君进一步指出：在含糖输液中，随时间延长，含量下降及颜色变深较明显，提示用氯化钠较好。[13]3.另一项研究选用浓度为20,30mg/ml

的美罗培南输液，在两种条件下试验其在24

h内的稳定性.用高效液相色谱法测定药物浓度变化.结果两种浓度的美罗培南输液在两种条件下，24h内的浓度值变化率均小于10%.

提示美罗培南输液在本试验的输液泵中，可稳定24

h.[14]4.研究显示，美罗培南连续输注(1gq6h,每次输注6小时)较间断输注(

1g

q6h,每次输注30分钟)可显著提高革兰阴性杆菌感染所致VAP的疗效(90.5%对59.6%,

P<0.001),

对于铜绿假单胞菌感染的VAP也是同样的结果(84.6%对40.0%,

P=0.02)[15]三、

连续输注三、

连续输注结论：美罗培南水溶液稳定，选用氯化钠更佳，可以连续输

注，且效果优于间断输注。有研究表明：根据PK/PD

理论、在临床上可以采用0.5h/250

mg+2.5

h/750

mg

的点滴方法抗感染效果更佳。[16]●有报道称亚胺培南溶液在室温下不够稳定，不能采用

连续输注这种优化给药方式。另有报道称亚胺培南连

续输注与间断输注无统计学差异。[17]所以不推荐亚胺培南连续输注。四、

耐药机制●1.产生碳青霉烯酶，水解碳青霉烯类药物；(主要)●2.外膜孔蛋白减少或丢失(铜绿假单胞菌主要耐药机制，其次是β-内酰胺酶的水解作用)●3.主动泵出系统过度表达(次要，轻度耐药)●4.青霉素结合蛋白改变。1.Mohammed

I.El-Gamal

et

al.Current

Topics

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Medicinal

Chemistry,2010;10:1882-18972.Rodloff

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Antimicrobial

Chemotherapy.2006;58:916-9293.司文秀等.中国抗生素杂志.2007;32(8):454-4804.Sum

ita

Y,FukasawaM.Po

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activity

of

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against

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from

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simultaneous

binding

to

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and

3

J.JA

ntim

icrob

Chemo

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