慢性肾脏病合并结核病的治疗专家共识

2022慢性肾脏病合并结核病的治疗专家共识（最全版）我国目前已成为全球慢性肾脏病（Chronickidneydisease，CKD）患者最多的国家，结核病的发病数亦位居全球第二，CKD患者感染结核病的风险增加，而结核病患者中CKD的患病率也明显增高，两病共存为临床的治疗带来了极大的困难，并将成为一个更加严重的公共卫生和社会经济问题。由于CKD患者体内结核药物的药代动力学发生改变，且存在与其他药物的相互作用等因素，使得临床医师在如何正确选择合适的抗结核药物、如何选择合理的用药剂量和用药时间及如何制定抗结核治疗方案上困难重重。目前尚缺乏CKD合并结核病治疗的随机对照试验，与CKD合并结核病患者相关的调查和循证医学研究亦很少。为了规范我国CKD合并结核病的治疗，我们总结了近年来的国际及国内相关研究及指南，广泛征求感染科、呼吸科、肾内科、外科、药剂科等医生的意见，撰写此专家共识，旨在提高临床医生对CKD合并结核病的认识，规范此类患者的临床治疗，提高治疗效果，降低不良反应，为我国CKD和结核病的控制作出积极努力。本指南采用WHO推荐的证据质量分级和推荐强度系统（简称GRADE系统）对推荐意见的级别（表1）和循证医学证据的质量（表2）进行评估。表1GRADE系统推荐强度等级推荐强度具体描述强烈推荐(1级)明确显示干预措施利大于弊或者弊大于利有条件推荐(2级)利弊不确定或无论证据级别的高低均显示利弊相当表2GRADE系统证据质量及其定义证据级别定义高质量(A)对估计的效应值非常确信，估计值接近真实值，进一步研究基本不改变该估计效应值的可信度中等质量(B)对估计的效应值确信程度中等，估计值有可能接近真实值，但仍存在二者不相同的可能性，进一步研究有可能改变该估计效应值的可信度低质量(C)对估计的效应值确信程度有限，估计值与真实值可能不同。进一步研究极有可能改变该估计效应值的可信度极低质量(D)对估计的效应值几乎不能确信，估计值与真实值很可能完全不同。进一步研究有可能不确定该估计效应值的可信度一、CKD合并结核病的概况及高危因素CKD是指各种原因引起的肾脏结构或功能异常》3个月，包括出现肾脏损伤标志(白蛋白尿、尿沉渣异常、肾小管相关疾病、组织学检查异常及影像学检查异常)或有肾移植病史，伴或不伴肾小球滤过率(glomerularfiltratiorate，GFR)下降，或不明原因的GFR下降(GFR<60mlmin-11.73m-2)>3个月°CKD的主要病因为：原发性与继发性肾小球肾炎、高血压肾小动脉硬化、糖尿病肾病、肾小管间质病变(慢性肾盂肾炎、尿酸性肾病、药物性肾病等)、梗阻性肾病、肾血管疾病、遗传性肾病(多囊肾、遗传性肾炎)等。结核病是由结核分枝杆菌复合群感染引起的慢性传染病，可侵及人体各种脏器。结核分枝杆菌主要侵犯肺脏，称为肺结核病，约占80%，除肺结核病外，结核分枝杆菌尚可侵袭浆膜腔、淋巴结、泌尿生殖系统、肠道、肝脏、骨关节等器官并引起相应病变，称为肺外结核病。CKD合并结核病是指在CKD基础上感染结核分枝杆菌，并进一步发展为结核病的患者。目前国际公认按照GFR将CKD分为5期：1期GFR正常或升高>90mlmin-11.73m-2；2期GFR轻度降低60~89mlmin-11.73m-2;3a期GFR轻到中度降低45~59mlmin-11.73m-2；3b期GFR中到重度降低30~44mlmin-11.73m-2；4期GFR重度降低15~29mlmin-11.73m-2；5期终末期肾脏病GFR<15mlmin-11.73m-2或透析。过去我们熟知的慢性肾衰竭(chronicrenalfailureCRF)是指CKD引起的GFR下降及与此相关的代谢紊乱和临床症状组成的综合征，主要为CKD4~5期及一部分3b期的群体。急性肾损伤(acutekidneyinjuryAKI)是短时间内肾功能快速减退而导致的临床综合征，因其发病迅速、病情危重、肾功能及血液动力学不稳定，即使合并结核感染也不适宜进行抗结核治疗，如果确需抗结核治疗，建议参照CRF的抗结核治疗原则实施。2017年，全球共有6.975亿CKD患者，其中近三分之一CKD患者在中国和印度。我国CKD患病人数为1.32亿，发病率达到了10%左右，97.8%集中在CKD1~3期，成为全球CKD患者最多的国家。尤其需要引起关注的是，和结核病一样，CKD最易发生在中-低收入国家及缺乏卫生保健的贫穷及边缘化人群。结核病合并CKD将成为一个更加严重的临床和公共卫生问题。CRF是肺结核患者肾功能衰竭的主要类型，近年来的研究基本都是围绕CKD为中心开展的。AKI在结核病患者中较为少见，发生率约为7.1%，其中约10%与抗结核药物相关，30%有CKD的基础病史。CKD患者发生结核病的风险为肾功能正常患者的4~30倍，透析和肾移植患者罹患结核病多为既往结核分枝杆菌潜伏感染的重新激活或供体传播，而非近期接触或感染。随着CKD的进展，结核病发病的风险增加，如透析患者，发病率是一般人群的6.0~52.5倍。Fried等的队列研究表明：随着GFR的下降，感染性疾病病死率递增。估算GFR<60mlmin-11.73m-2的人群，拥有最高的感染性疾病病死率。血液透析较之腹膜透析更易感染结核病，前者的结核病发病率为3.3%，而后者为1.2%。高龄或合并ARF的泌尿生殖系统结核，容易发展为CKD。CKD患者罹患结核病受许多因素影响，包括老年、男性、糖尿病、艾滋病、免疫抑制药物的使用、生活方式以及社会经济学因素等，其中糖尿病为尤为重要的影响因素，可使结核发病风险升高3倍。全球结核病例中，超过15%合并有糖尿病。CKD患者感染结核病后易播散至肺外，肺外结核发生率可达30%~77.3%。肾移植术后结核分枝杆菌感染常表现为播散性结核病，病死率极高。二、CKD合并结核病的发病机制CKD患者的免疫缺陷由多种因素导致°CKD的进展与氧化应激和炎症、25-羟基维生素D缺乏以及营养不良有关，这些患者常表现出B细胞、T细胞、中性粒细胞、单核细胞、自然杀伤细胞等多种免疫细胞的功能异常。这种免疫功能的低下开始于CKD3期，并且随着肾功能的恶化和体内毒素的堆积逐渐加重。细胞介导免疫功能损害的持续存在，使得透析患者更易感染结核分枝杆菌。CKD患者罹患结核病通常为既往潜伏结核感染的再次激活。肾移植患者在移植后需要接受免疫抑制药物，特别是针对T细胞介导的免疫应答靶向药物，而T细胞介导的免疫应对于结核分枝杆菌在体内维持潜伏状态至关重要，这也是肾移植患者为结核发病高风险人群的部分原因。三、CKD合并结核病的临床表现CKD的不同阶段，其临床表现也各不相同。CKD1~3期，患者可以无任何症状，或仅有乏力、腰酸、夜尿增多等轻度不适；少数患者可有食欲减退、代谢性酸中毒及轻度贫血。进入CKD3b期以后，上述症状更趋明显。到CKD5期时，可出现急性心衰、严重高钾血症、消化道出血、中枢神经系统障碍等，甚至有生命危险。既往研究表明，CKD合并结核病临床表现中，发热占24.3%；厌食、盗汗和体重减轻占27.8%；无菌性脓尿/血尿/慢性肾盂肾炎占13.0%；肺部病变占31.2%；腹腔积液/腹膜炎占13.9%；胸腔积液占25.2%；淋巴结病变占20.0%。透析和肾移植患者的结核临床表现通常是隐匿和非特异性的。患者经常表现出系统性综合征，例如：发热、厌食以及体重下降。这些症状与尿毒症相似，导致诊断的延误。60%一80%的患者出现肺外结核，甚至全身播散的表现。腹膜透析患者是结核性腹膜炎的好发人群，常见的临床表现为发热、腹痛以及腹透液浑浊，腹腔积液的细胞学检查无特异性，可以是淋巴细胞为主也可以是中性粒细胞为主。因此，对于分枝杆菌培养阴性但抗生素治疗效果不佳的腹膜炎患者，需考虑结核性腹膜炎的可能。不典型的临床表现、诊断的延误导致尽管给予抗结核治疗，这些患者的病死率仍非常高。在不同的队列研究中，这一数值波动于17%~75%。四、CKD合并结核病患者的治疗目前为CKD合并结核病患者制定合适的治疗方案仍然是难点。需兼顾两种疾病特点进行综合治疗。（一）CKD的治疗积极治疗原发疾病。避免及纠正危险因素，严格控制血压、血糖、血脂、降低蛋白尿。积极控制感染，尤其泌尿道和呼吸道感染，要防止双重感染。积极纠正水电解质及酸碱平衡失调。防治心脑血管疾病。高热量、优质低蛋白、低磷饮食配以必需氨基酸、适当的维生素、矿物质和微量元素。CKD患者合并结核病时，应适当增加蛋白质摄入量，以改善患者的营养状况。避免受凉、受湿和过劳，预防感冒，避免损害肾脏药物的使用。充分有效透析可避免药物蓄积，也可改善患者免疫状态。抗结核治疗期间血液透析剂量要充分：每周3次，每次至少4h，每周的尿素清除指数Kt/V达到至少2.0。并发症需综合治疗，纠正贫血，防止消化道出血，高凝状态者需用抗凝治疗。病情进展者宜及早开始透析治疗。（二）抗结核治疗治疗原则抗结核治疗必须遵循“早期、适量、联合、规律、全程”的原则进行，由于CKD患者常合并其他基础疾病，制定抗结核治疗方案须综合考虑患者年龄、整体健康情况、合并症、感染部位、耐药性、GFR下降对药物代谢动力学影响等因素，在治疗时间、药物种类、药物剂量、给药间隔、疗程等方面进行个体化综合治疗。CKD患者抗结核药物的药代动力学特征CKD患者因为GFR下降、低蛋白血症、使用免疫抑制剂、合并症以及透析等原因影响药代动力学，抗结核治疗不良反应比普通结核患者明显增高。(1)异烟肼(isoniazidINH,H)：主要经肝脏代谢。相对分子质量为137，血浆蛋白结合率仅0~10%，大部分通过肝脏乙酰化为乙酰异烟肼、异烟酸等，最后与少量原形药一起由肾排出。肝、肾功能不全时半衰期可能延长。CRF患者无需调整剂量。可经血液透析与腹膜透析清除，血液透析中异烟肼的清除率大约为150ml/min，5h血液透析可清除药物总量的73%，故建议在透析结束后给药。国外有研究用在血液透析后双倍剂量给药，每周3次，药物峰值浓度高，但不良反应发生率亦高。药代动力学研究显示，肾衰竭时异烟肼乙酰化减慢，其半衰期延长45%。但不良反应发生率并未因此增加，亦不需要监测药物浓度。此外，有证据表明降低剂量不但减低药效，耐药风险也增加。所以，尽管肾衰竭患者在使用异烟肼时更容易出现神经毒性，但仍不推荐减轻剂量。对氨基水杨酸异烟肼(isoniazidaminosalicylatePa):本品为INH与对氨基水杨酸(p-aminosalicylicacid，PAS)的化学合成物。服后迅速自胃肠道吸收，并分布于全身组织和体液中，在体内逐渐分解为INH和PAS。大部分在肝中乙酰化而成无活性的代谢物，主要经肾脏排泄。其药代动力学尚不完全明确。利福霉素类：主要自肝胆系统代谢。利福平(rifampicin,RFP，R)相对分子质量为823，血浆蛋白结合率80%~91%，大部分经肝脏代谢成有抗菌活性的代谢物去乙酰利福平，水解后形成无活性的代谢产物自尿液排出。主要经胆和肠道排泄，CRF患者无需调整剂量，不易被血液透析或腹膜透析清除。利福平应用过程中偶可发生急性过敏性间质性肾炎和肾间质纤维化，主要发生在间歇性的含利福平方案治疗过程中，如果早期发现并及时治疗，通常可逆。利福喷丁（rifapentineRft）相对分子质量为877，血浆蛋白结合率>98%。主要在肝内去乙酰化，但比利福平慢，生成活性代谢产物25-乙酰化利福喷丁，其血浆蛋白结合率为93%。药物及其代谢产物主要经胆和肠道排泄，仅17%经肾脏排泄。CRF患者无需调整剂量。利福布汀（rifabutinRfb）相对分子质量为847，血浆蛋白结合率72%~85%。经肝内药酶代谢，主要代谢产物为25-O-去乙酰利福布汀和31-OH-利福布汀，前者有与原药相同的抗菌活性，后者抗菌活性为原药的1/10。药物经消化道吸收后能迅速经胆汁排泄，经尿排泄的原形药物极少。针对肾功能不全患者的研究提示，当GFR30~60mlmin-11.73m-2时，药时曲线下面积（AUC）增加了41%;GFR<30mlmin-11.73m-2时，AUC增加了71%，因此建议对CRF患者减少利福布汀的剂量。（4）吡嗪酰胺（pyrazinamide，PZA，Z）：主要经肝脏代谢。相对分子质量为123,血浆蛋白结合率10%~20%，在肝中水解为有抗菌活性的代谢产物吡嗪酸，继而羟化成无活性产物经肾排泄。半衰期为9~10h,肝、肾功能不全者可能延长，有研究发现尿毒症患者存在药物蓄积或代谢延迟现象，有效血药浓度可以维持在48h后，故CKD4~5期患者药物剂量应适当调整。血液透析4h可减低吡嗪酰胺血药浓度的55%，血中吡嗪酸浓度减低50%一60%，推荐透析前24h或透析后服药，以保证有效血药浓度，推荐剂量为35mgkg-id-i、每周3次。腹膜透析不能清除吡嗪酰胺。（5）乙胺丁醇（ethambutol，EMB，E）：主要经肝脏代谢。相对分子质量为204,血浆蛋白结合率20%~30%，80%以原型经肾脏排出，半衰期3~4h，肾功能减退者可延长至8h。乙胺丁醇最常见不良反应为球后视神经炎，CKD患者发生频率比常人高。用药前应作基础视力、视神经、色觉检查，用药后每月询问并核查是否有可疑球后视神经炎，有迹象时即应停药°GFR<70mlmin-i1.73m-2时需要调整药物剂量，CKD4~5期患者的推荐剂量为15~25mgkg-id-i、每周3次。乙胺丁醇可经血液透析和腹膜透析清除，因此建议在透析结束时用药。（6）氨基糖苷类：具明显肾脏毒性，且主要经肾脏代谢，CRF患者应避免使用，必须使用时，需减量并严密观察。推荐对患者进行血药浓度监测。链霉素、卡那霉素、阿米卡星（amikacin，Am）和卷曲霉素（capreomycin，Cm）的相对分子质量分别为58i、582、585、766，血浆蛋白结合均低（0~25%），多数在i0%以下。约80%的链霉素、卡那霉素、阿米卡星和卷曲霉素以原型经尿液排出。链霉素的听神经损害较大，但肾脏毒性较其他氨基糖苷类小。氨基糖苷类为水溶性药物，容易被透析清除，若血液透析前给药，40%的药物可被清除。CRF患者的氨基糖的类药物推荐剂量为12~15mgkg-id-i、2~3次/周。此类药物对结核分枝杆菌的杀菌作用均为浓度依赖型，故不推荐减少单次给药剂量，以减少耐药风险。(7)氟喹诺酮类：主要经肾脏代谢。氧氟沙星、左氧氟沙星(levofloxacinLfx)及莫西沙星(moxifloxacin，Mfx)的相对分子质量分别为：361、370、401。氟喹诺酮类药物经肾脏代谢的程度各不同：氧氟沙星、左氧氟沙星都依赖肾脏清除，90%以上以原形自肾脏排出，CRF或透析患者应适当减量；莫西沙星为肝肾双通道代谢药物，约45%经肾脏代谢，52%经肝脏代谢，CKD患者可按常规剂量使用。氟喹诺酮为浓度依赖型药物，抗结核治疗时应单次足量给药，因此在CRF患者中，氧氟沙星、左氧氟沙星的推荐用法为3次/周，每次足量应用。氟喹诺酮类药物与环孢素合用，可使后者的血药浓度升高，必须监测环孢素血药浓度，并调整剂量。血液透析对氟喹诺酮类药物清除率低，透析后无需补充。(8)环丝氨酸(cycloserine,Cs):主要经肾脏排泄。相对分子质量为102，血浆蛋白结合率非常低，65%以原形自肾脏排出，其余35%在体内代谢分解。肾功能不全者可在体内蓄积，对肾功能降低、用药量＞0.5g/d以及出现毒性体征和症状的患者，每周至少应监测1次血药浓度，并调整给药剂量以使血药浓度维持在30mg/L以下。血液透析可清除56%的环丝氨酸。美国胸科协会推荐CRF患者减量应用，250mg/d或透析后5mg/次、3次/周。需监控环丝氨酸的神经毒性。（9）对氨基水杨酸：主要经肝脏代谢。相对分子质量为153,血浆蛋白结合率15%，14%~33%以原形经肾排出OCRF患者无需调整剂量。血液透析仅能清除6.3%的对氨基水杨酸，但其代谢产物乙酰对氨基水杨酸却大部分可以清除。（10）乙硫异烟胺/丙硫异烟胺（ethionamide，Eto/protionamide，Pto）：主要经肝脏代谢。相对分子质量分别为166和180，血浆蛋白结合率约为10%。在肝脏代谢后经肾排出，1%为原形，5%为有活性代谢物，其余均为无活性代谢产物。CRF患者无需调整剂量。血液透析不能清除。此类药物为维生素b6拮抗剂，可增加其肾脏排泄率，联合治疗时需增加维生素B6的剂量。（11）氯法齐明（clofazimine，Cfz）：主要经肝脏代谢。相对分子质量为317，0.01%~0.41%经肾脏排出，约11%~66%的药物经粪、胆汁排泄，少量由痰液、汗液、皮脂和乳汁排出。CRF患者无需调整剂量。药物具有高亲脂性，主要沉积于脂肪组织和网状内皮系统中，自组织中释放很慢，排泄也极缓慢，反复给药的血浆半衰期约70d，CRF患者更容易蓄积并导致皮肤、毛发变色，光敏、视觉障碍，使用时应注意。（12）利奈唑胺（linezolidLzd）:主要通过吗琳环氧化代谢，不受肝肾功能影响。相对分子质量为337,血浆蛋白结合率约为31%。70%的利奈唑胺主要在血浆和组织内通过吗琳环氧化，它可产生两个无活性的开环羧酸代谢产物：氨基乙氧基乙酸代谢物（a）和羟乙基氨基乙酸代谢物（b）。药物约有30%以原型、40%以代谢产物b、10%以代谢产物a经过尿液排泄；约有6%的代谢产物b和3%的代谢产物a经过粪便排泄。为非酶途径代谢，与细胞色素P450系统无关。由于吗琳环氧化酶广泛存在于机体内，因此利奈唑胺的代谢清除基本不受基因多态性或肝肾功能影响。CRF患者无需调整剂量。由于缺乏对两种主要代谢产物在体内蓄积的临床意义的认识，对肾功能不全患者应权衡应用利奈唑胺与其代谢物蓄积潜在风险间的利弊。利奈唑胺及其2种代谢产物都可通过透析清除。利奈唑胺给药3h后开始血液透析，在大约3h的透析期内可清除约30%的药物剂量，因此应在血液透析结束后给药。（13）贝达喹琳（bedaquilin，Bdq）:主要通过肝脏代谢。相对分子质量为671，血浆蛋白结合率＞99.9%。贝达喹琳的体外代谢研究结果发现，肝脏中细胞色素P450酶3A4（CYP3A4）与其代谢有密切关系。CYP3A4是一种主要的细胞色素P450酶同工酶，该酶可将贝达喹琳在肝脏中氧化降解为N-单去甲基代谢物（M2），M2抗结核分枝杆菌的活性不强，仅为贝达喹琳的20%~60%，但M2血浆浓度升高可能导致QT间期延长。贝达喹琳以原型通过肾脏排泄的量＜0.1%。轻或中度肾功能下降的患者用药时不需要调整剂量，CKD4~5期及透析患者应谨慎使用。贝达喹琳与CYP3A4诱导剂（如利福霉素类、依法韦仑等）联用时，可降低贝达喹琳的血药浓度，减弱其疗效；反之，贝达喹琳与CYP3A4抑制剂（如蛋白酶抑制剂、大环内酯类抗生素和唑类抗真菌药物）联用时，贝达喹琳的血药浓度升高，不良事件发生的风险增加。（14）德拉马尼（delamanid，Dlm）:人类中德拉马尼的完整代谢特征尚未完全阐明。轻或中度肾功能下降患者不需要调整剂量。没有关于CKD4~5期患者使用德拉马尼的数据，不推荐使用。（15）阿莫西林-克拉维酸钾（amoxicillinandclavulanatepotassium，Amx-Clv）:药代动力学尚不明确。相对分子质量为：阿莫西林419；克拉维酸钾237。血浆蛋白结合率为：阿莫西林18%；克拉维酸25%。阿莫西林经肾脏代谢，8h尿液排出率为50%~78%；克拉维酸的8h尿液排出率约为46%。GFR>30mlmin-11.73m-2时药物无需减量；GFR10~30mlmin-11.73m-2时：20mg/d，2次/d；GFR<10mlmin-11.73m-2时：10mg/次、1次/d；血液透析患者：250~5mg/次、1次/d。血液透析可清除阿莫西林和克拉维酸，并影响本品中阿莫西林的血药浓度，因此血液透析过程中及结束时需加服本品1次。（16）亚胺培南-西司他丁（imipenem-cilastatin，Ipm-Cln）:主要通过肾脏代谢。相对分子质量为：亚胺培南317；西司他丁380。血浆蛋白结合率为：亚胺培南13%~21%;西司他丁40%。亚胺培南在肾脏中通过脱氢肽酶-1代谢，代谢产物主要经尿液排出，其中约70%为原形药物。CRF患者需要调整药物剂量；GFR20~40mlmin-11.73m-2时：5mg/次、每8小时1次；GFR<20mlmin-11.73m-2时：5mg/次、每12小时1次；GFR<5mlmin-11.73m-2时禁用，除非在48h内进行血液透析。血液透析可清除亚胺培南与西司他丁，应在血液透析后每12小时给药1次。(17)美罗培南(meropenem，Mpm):主要通过肾脏代谢。相对分子质量为437，血浆蛋白结合率约2%。主要通过肾小管分泌和肾小球滤过排泄，服药12h后约有70%的药物以原形经尿液排出。CRF患者需要调整药物剂量，GFR20~40mlmin-11.73m-2:750mg/次、每12小时1次；GFR<20mlmin-11.73m-2时：5mg/次、每12小时1次。血液透析可清除美罗培南，应在血液透析后给药。成人CRF或透析患者抗结核药物的具体剂量推荐，见表3。表3CRF患者部分抗结核药物使用剂量的调整a药名用药剂量与方法变更与否GFR<30mlmin-11.73m-2b或血液透析患者推荐剂量c和频率剂量用法乙（丙）硫异烟胺否6~8mg/2~3次/dd对氨基水杨酸e否8~12m1~3次/dg/d利奈唑胺否3~6mg/1次/dd氯法齐明否1~3mg/1~2次/dd阿莫西林-克拉维酸钾GFR10一30mlmin-11.73m-2：20mg/d、2次/d;GFR<10mlmin-11.73m-2：10mg/次、1次/d亚胺培南-西司他丁GFR20~40mlmin-11.73m-2：5mg/次、每8小时1次；GFR<20mlmin-11.73m-2：5mg/次、每12小时1次美罗培南GFR20一40mlmin-11.73m-2：750mg/次、每12小时1次；GFR<20mlmin-11.73m-2：5mg/次、每12小时1次注：a部分药因缺乏具体数据而未在本表中列出，使用时请参考各组抗结核药物的介绍和药物说明书；b肌酐清除率估算公式：男性：体质量（kg）x（140-年龄）/72x血清肌酐（mg/dl）或体质量（kg）x（140-年龄）/0.818x血清肌酐（gnol/L）,女性：0.85x体质量（kg）x（140-年龄）/72x血清肌酐（mg/dl）或0.85x体质量（kg）x（140-年龄）/0.818x血清肌酐（gnol/L）；血肌酐法定计量单位换算公式：1mg/dl=88.4gmol/L，临床常用MDRD简化公式：GFR（ml/min）=186x（Scr）-1.154X（年龄）-0.203x（0.742女性）；c尽量按标准剂量给药，以充分利用大多数抗结核药物浓度依赖的特性，患者不能耐受时除外；d由于会增加耳毒性和中毒性肾损伤的风险，CKD患者慎用；e对氨基水杨酸钠盐剂型可能导致钠负荷过重，应避免在CRF患者中使用而导致钠潴留；f也可以调整为5mg，隔日1次，但是否合适均无定论；注意监测神经毒性症状（有条件情况下，可进行血药浓度检测，作为剂量调整的依据）CKD患者抗结核药物的选择和方案推荐（1）CRF患者抗结核药物选择原则:CRF患者制定抗结核治疗方案时，应尽量选择经肝脏、肝肾双通道或者肝肾之外代谢通路的药物；具明显肾脏毒性，且主要经肾脏代谢的药物应避免使用。CRF患者可常规使用的药物：异烟肼、利福平、利福喷丁、莫西沙星、乙（丙）硫异烟胺、对氨基水杨酸、利奈唑胺、氯法齐明；需要减量使用的药物：利福布汀、吡嗪酰胺、乙胺丁醇、氧氟沙星、左氧氟沙星、环丝氨酸、亚胺培南/西司他丁、美罗培南、阿莫西林/克拉维酸钾；避免使用的药物：链霉素、阿米卡星、卷曲霉素。没有成熟证据，需密切观察下应用的药物：贝达喹琳。（2）CKD患者抗结核治疗方案推荐：单纯GFR轻度下降（60~89mlmin-i1.73m-2）的患者，抗结核治疗方案应按照抗结核治疗的国家规范和指南进行，无需降低抗结核药物剂量；对于GFR降低明显的CKD患者，主要为CKD3b、4~5期以及接受透析的群体，抗结核治疗方案必须要根据GFR进行调整。现有的推荐用法及用量绝大多数来自血液透析患者的研究和数据，药代动力学研究相对透彻。由于腹膜透析为个体化治疗方式，每个患者每日透析的剂量、透析的时长、每周的尿素清除指数Kt/V值均不相同，目前国内外尚无腹膜透析患者抗结核治疗方案的研究数据，因此腹膜透析患者抗结核治疗方案均比照血液透析患者推荐方案，建议在抗结核治疗过程中加强对抗结核药物血药浓度的监测，随时调整服药剂量和时间。肾移植患者的抗结核治疗方案需要根据GFR的实际情况来制定，若移植肾功能正常无需调整剂量；若GFR下降，就需要根据GFR水平降低部分抗结核药物的使用剂量，具体见下：当GFR<30mlmin-11.73m-2时，抗结核治疗推荐方案如下：初治结核病：2HRZ3E3/4HR。异烟肼3mg/d、1次/d;利福平450~6mg/d（体质量<50kg、450mg/d;体质量>50kg>6mg/d）、1次/d;吡嗪酰胺15mg/d（或25~35mgkg-i•次）、3次/周；乙胺丁醇750mg/d（或15~25mgkg-^次）、3次/周。粟粒型肺结核或结核性胸膜炎疗程可适当延长，强化期为3个月，巩固期6~9个月，总疗程9~12个月。肺外结核病的疗程需参照国家的相应指南延至12个月甚至更长。复治结核病：3HRZEq（Lfx/Mfx）/6HREQ（Lfx/Mfx）。HRZE用法同前。左氧氟沙星4~6mg/次、3次/周；莫西沙星4mg/d、1次/d。对所有复治结核病的患者进行药物敏感性检测，包括表型药敏和分子药敏检测，根据耐药的结果进行方案制定。强化期包括4个以上的有效药物，巩固期包含3个以上的有效药物。若发现方案中有除外利福平之外的单个药物耐药，可给予氟喹诺酮类药物替代，更推荐应用莫西沙星。粟粒型肺结核或结核性胸膜炎及肺外结核病疗程可延至12个月甚至更长。耐多药及利福平耐药结核病：6Mfx（LfxQLzdCfzCs3Pas（Pto）/12Mfx（Lfx3）LzdCfzCs3。莫西沙星4mg/d、1次/d；利奈唑胺3~6mg/d、1次/d；氯法齐明1~3mg/d、1次/d；丙硫异烟胺6~8mg/d、2~3次/d；对氨基水杨酸8~12mg/d、1一3次/d；左氧氟沙星750一10mg/次、3次/周；环丝氨酸250mg/d、1次/d或透析后5mg/次、3次/周。应根据药物的有效性和安全性、DST方法的可靠性及结果的可信度、患者既往用药史、药物耐受性及潜在的药物间相互作用等选用药物。耐多药结核病治疗方案中使用的抗结核药物分为3组：A组：首选药物，包括：左氧氟沙星或莫西沙星、贝达喹琳、利奈唑胺。B组：次选药物，包括：氯法齐明、环丝氨酸。C组：备选药物，依次为：吡嗪酰胺、乙胺丁醇、德拉马尼、丙硫异烟胺、阿米卡星或卷曲霉素、对氨基水杨酸、亚胺培南/西司他丁或美罗培南。选药顺序：应首先选用所有的A组3种药物，接着选用B组2种药物，若A和B组中的药物不能使用时可以选用C组药物，以组成有效的治疗方案；服药物优先于注射剂；强化期至少由4种有效抗结核药物组成、巩固期至少有3种药物继续治疗。氨基糖苷类药物的肾毒性较大，应避免应用。德拉马尼缺乏CKD4~5期及透析患者使用的数据，不推荐使用。贝达喹琳在CKD1~3期患者用药时不需要调整剂量，CKD4~5期及透析患者应谨慎使用。CKD合并结核病患者抗结核药物应用注意事项（1）异烟肼和利福平主要经肝脏代谢，肾功能下降时均无需调整剂量。（2）吡嗪酰胺主要经肝脏代谢，但CKD4~5期以及血液透析患者代谢物排泄功能受损，可能导致尿酸潴留和痛风，因此当GFR<30mlmin-11.73m-2时，吡嗪酰胺宜调整为每周3次。(3)乙胺丁醇和氨基糖苷类药物80%经肾脏排出，当GFR<70mlmin-11.73m-2时，乙胺丁醇调整为每周3次；当GFR<30mlmin-11.73m-2时，不建议使用氨基糖苷类药物。(4)莫西沙星为氟喹诺酮类中经肾脏代谢程度最低的药物，常用于替代乙胺丁醇，肾功能下降时无需调整剂量；应密切注意氟喹诺酮类药物在透析患者中诱发的神经精神症状。(5)在CKD4~5期患者中需要注意利奈唑胺的骨髓抑制，包括贫血加重、白细胞减少和血小板减少，建议每周进行全血细胞计数的检查。(6)治疗过程中密切监测肾脏功能，肾脏疾病进展时应及时分析原因，必要时调整抗结核药物的剂量或种类。有条件的情况下可监测抗结核药物的血药浓度，根据血药浓度调节抗结核药物剂量。(7)血液透析患者的最佳给药方法仍有争议。对包含乙胺丁醇及吡嗪酰胺的方案，透析前4~6h给药可减少药物不良反应，但存在过早清除药物的风险；透析后给药亦可造成透析期间药物浓度过高。给药方法需要结合患者情况予以平衡。对包含乙胺丁醇及氨基糖苷类药物的方案，监测药物峰值(给药后1h)和低谷(给药前)是必须的。腹膜透析患者的结核药物药代动力学尚不清楚。有研究表明异烟肼、利福平、吡嗪酰胺在接受腹膜透析的肺结核及肺外结核患者中无需调整剂量。利福平有相对分子质量高、脂溶性强及易与蛋白结合等特点，腹膜透析不易透出，但腹膜透析液中仍有少量利福平渗出，提示腹膜透析时利福平用量可能不足，需酌情增加利福平的剂量。（9）关注抗结核药物与其他药物的相互作用。利福平诱导包括尿苷二磷酸葡醛酸转移酶、单胺氧化酶、谷胱甘肽转化酶和细胞色素酶P450在内的肝酶活性增加，降低常用钙调磷酸酶抑制剂（如环孢霉素和他克莫司）及肾上腺皮质激素的水平，使同种异体移植排斥反应的风险增加33%。与利福平相比，利福布汀的细胞色素P450诱导作用较弱，与这些药物的相互作用要小得多，因此建议肾移植后患者使用利福布汀；接受利福平治疗的肾移植患者需要适当增加免疫抑制剂的剂量，皮质类固醇剂量需增加1倍。另外利福平亦可明显降低钙离子拮抗剂的降压效果，导致CKD（尤其是透析）患者的血压难以控制，血压的增高会进一步加重肾脏损伤，因此在积极调整降压药物种类的同时还需酌情调整利福平的应用。（10）血液灌流技术是一种特殊的血液透析方法，通过体外循环灌流器来吸附体内的毒物、药物及代谢产物等中大分子，改善尿毒症脑病、尿毒症神经病变、皮肤瘙痒等症状。对于血浆蛋白结合率较高的抗结核药物血液灌流会清除大部分药物，导致血药浓度明显降低，影响抗结核治疗效果。因此，在抗结核治疗过程中除非出现药物过量或者中毒等症状，不建议定期做血液灌流治疗。推荐意见:CKD合并结核病患者的治疗需兼顾两种疾病特点，进行个体化综合治疗（1A）。CKD患者因为GFR下降、低蛋白血症、使用免疫抑制剂、合并症以及透析等原因影响药代动力学，抗结核药物的应用需做适当调整（1B）。CRF患者制定抗结核治疗方案时，尽量选择经肝脏、肝肾双通道或者肝肾之外代谢通路的药物；具明显肾脏毒性，且主要经肾脏代谢的药物应避免使用。CRF患者可常规使用的药物：异烟肼、利福平、利福喷丁、莫西沙星、乙（丙）硫异烟胺、对氨基水杨酸、利奈唑胺、氯法齐明；需要减量使用的药物：利福布汀、吡嗪酰胺、乙胺丁醇、氧氟沙星、左氧氟沙星、环丝氨酸、亚胺培南/西司他丁、美罗培南、阿莫西林/克拉维酸钾；避免使用的药物：链霉素、阿米卡星、卷曲霉素。没有成熟证据，需密切观察下应用的药物：贝达喹琳（1B）。单纯GFR轻度下降的患者，抗结核治疗方案应按照抗结核治疗的国家规范和指南进行，无需降低抗结核药物剂量；对于GFR降低明显的CKD患者，主要为CKD3b、4~5期以及接受透析的群体，抗结核治疗方案必须要根据GFR进行调整（2B）。GFR<30mlmin-11.73m-2时的抗结核治疗方案推荐：初治结核病:HRZ3E3/4HR；复治结核病：3HRZ3E（Lfx3/Mfx）/6HRE（Lfx3/Mfx）；JJJJJJJ耐多药及利福平耐药结核病：6Mfx（LfxQLzdCfzCs3Pas（Pto）/12Mfx（Lfx3）LzdCfzCs3。初治及复治肺外结核病，疗程可延至12个月甚至更长（2B）。五、CKD患者结核分枝杆菌潜伏感染及预防性治疗（一）结核分枝杆菌潜伏感染国内外指南及研究对CKD患者何时进行结核分枝杆菌感染（包括活动性结核和结核潜伏感染）筛查尚无定论。鉴于我国为结核病高负担国家，建议的筛查人群为：CRF、透析前、规律透析及等待肾移植患者。全面的结核分枝杆菌感染筛查包括对活动性结核和潜伏期结核感染（LatenttuberculosisinfectionLTBI）的及时诊断，依赖于详细的病史询问、体格检查、免疫学、细菌学、分子生物学和胸部影像学等检查。其中，潜伏结核分枝杆菌感染筛查的免疫学测试包括结核菌素皮肤测试（Tuberculinskintes，tTST）和Y-干扰素释放试验（GammainterferonreleasetestIGRA）。TST检测在CKD患者中的假阴性率高达50%，且存在卡介苗接种导致的假阳性；IGRA检测的敏感性和特异性较高，但价格昂贵。CKD患者的CD4+和CD8+T细胞绝对计数可能降低，故推荐应用IGRA-ELISPOT方法进行检测。由于数据不足，国内外指南尚无推荐的优先检测方