生化九章核苷酸代谢

第9章核苷酸代谢MetabolismofNucleotides第一节嘌呤核苷酸的代谢第二节嘧啶核苷酸的代谢第三节脱氧核糖核苷酸的生成第四节核苷三磷酸的生成第五节核苷酸抗代谢物核苷酸的代谢包括两方面：合成代谢AMPGMPCTPUMPADPGDPCDPUDPdADPdGDPdCDPdUDPdUMPdTMPdATPdGTPdCTPdTTPATPGTPUTP尿酸丙氨酸NH3+CO2氨基异丁酸分解代谢核苷酸的生物功用作为核酸合成的原料体内能量的利用形式参与酶活性的调节活化中间代谢物节参与细胞间信息传递组成辅酶第一节

嘌呤核苷酸的代谢

MetabolismofPurineNucleotides一、嘌呤核苷酸的合成

利用体内游离的嘌呤或嘌呤核苷，经过简单的反应过程，合成嘌呤核苷酸。从头合成途径(denovosynthesis)补救合成途径(salvagepathway)利用磷酸核糖、氨基酸、一碳单位及CO2等简单物质为原料，经过一系列酶促反应，合成嘌呤核苷酸。无论是从头合成还是补救合成，

5-磷酸核糖-1-焦磷酸（5-phosphoribosyl-1-pyrophosphate，PRPP）发挥了非常重要的作用。该物质提供了核糖与磷酸。5-磷酸核糖PRPP1、嘌呤环的原子来源CO2天冬氨酸甲酰基（一碳单位）甘氨酸甲酰基（一碳单位）谷氨酰胺（酰胺基）(一)嘌呤核苷酸的从头合成R-5-P（5-磷酸核糖）ATPAMPPRPP合成酶PP-1-R-5-P（磷酸核糖焦磷酸）IMP（次黄嘌呤核苷酸）AMPGMP2、从头合成的过程①②在磷酸核糖的基础上，把小分子物质连接为嘌呤环(1)合成IMP①磷酸核糖酰胺转移酶②GAR合成酶③转甲酰基酶④FGAM合成酶⑤AIR合成酶①腺苷酸代琥珀酸合成酶③IMP脱氢酶②腺苷酸代琥珀酸裂解酶④GMP合成酶(2)生成AMP和GMP嘌呤碱基在磷酸核糖分子上逐步合成的。

IMP的合成需5个ATP，6个高能磷酸键。AMP或GMP的合成又需1个ATP。在细胞液中完成嘌呤核苷酸从头合成特点3、从头合成的调节反馈调节

交叉调节产物抑制关键酶底物促进关键酶ATP促进IMP向GTP转变GTP促进IMP向ATP转变(二)嘌呤核苷酸的补救合成腺嘌呤磷酸核糖转移酶(adeninephosphoribosyltransferase,APRT)次黄嘌呤-鸟嘌呤磷酸核糖转移酶(hypoxanthine-guaninephosphoribosyltransferase,HGPRT)参与合成的酶1、利用嘌呤碱基腺嘌呤+

PRPPAMP+PPiAPRT次黄嘌呤+PRPPIMP+PPiHGPRT鸟嘌呤+

PRPPHGPRTGMP+PPi腺嘌呤核苷腺苷激酶ATPADPAMP2、利用核苷在生物体中，除腺苷激酶外，缺乏其他嘌呤核苷的激酶，显然在嘌呤类物质的再利用过程中，核苷激酶途径即使不能完全排除也是不重要的。合成反应3、补救合成的生理意义节省能量和原料。体内某些组织器官只能进行补救合成。例如人的白细胞、血小板、脑、骨髓、脾等核苷酸补救合成的酶中，起主要作用的就是HGPRT，该酶有缺陷就会导致Lesch-Nyhan综合征（莱施-尼汉综合征又称雷-尼综合征、自毁容貌综合征）。原因：HGPRT活力缺乏，鸟嘌呤和次黄嘌呤不能通过补救合成途径合成核苷酸。鸟嘌呤和次黄嘌呤不能被用于合成核苷酸，则被分解代谢掉，从而产生大量的代谢产物——尿酸。尿酸累积在患者体液中，产生了种种脑和肾脏的损害，表现为脑发育不全、智力低下、攻击和破坏行为等，患者常常咬伤自己的嘴唇、手和足趾，所以本病又称为自毁容貌征。二、嘌呤核苷酸的降解嘌呤核苷酸嘌呤核苷核苷酸酶Pi核苷磷酸化酶或核苷酶嘌呤碱基1-磷酸核糖（脱氧核糖）或核糖（脱氧核糖）终产物AMPIMPGMPH2ONH3AMP脱氨酶AMPdeaminaseNADP+NADPH+H+NH3GMP还原酶GMPreductaseH2OPi核苷酸酶nucleotidaseH2OPi核苷酸酶nucleotidaseH2OPi核苷酸酶nucleotidase腺嘌呤核苷adenosine次黄嘌呤核苷inosine鸟嘌呤核苷guanosineH2ONH3腺嘌呤核苷脱氨酶adenosinedeaminasePi核糖1’-磷酸核苷磷酸化酶nucleosidephosphorylasePi核糖1’-磷酸核苷磷酸化酶nucleosidephosphorylase次黄嘌呤鸟嘌呤次黄嘌呤鸟嘌呤黄嘌呤氧化酶xanthineoxidaseO2+H2OH2O鸟嘌呤脱氨酶guanosinedeaminaseH2ONH3黄嘌呤xanthine黄嘌呤氧化酶xanthineoxidaseO2+H2OH2O尿酸uricacid嘌呤核苷酸分解的终产物痛风症当体内核酸大量分解（如白血病时）或者摄入高嘌呤食物时，嘌呤核苷酸分解代谢会增强，导致血中尿酸水平增高，当尿酸水平超过0.48mmol/L（8mg/dl）时，可能形成尿酸盐结晶，沉积在关节、软组织、软骨及肾等处，导致关节炎、尿路结石及肾疾病，称为痛风症（gout）。该病多见于成年男性，发病机制尚未阐明。②别嘌呤醇与PRPP反应，消耗PRPP,从而抑制从头合成与补救合成。③生成别嘌呤醇核苷酸抑制PRPP酰胺转移酶，阻断嘌呤核苷酸从头合成。①痛风症的治疗第二节

嘧啶核苷酸的代谢MetabolismofPyrimidineNucleotides一、嘧啶核苷酸的合成(一)嘧啶核苷酸的从头合成1、嘧啶合成的原子来源天冬氨酸谷氨酰胺CO22、合成过程（1）尿嘧啶核苷酸的合成谷氨酰胺+

HCO3-氨基甲酰磷酸合成酶II2ATP2ADP+Pi+谷氨酸肝移植手术后恢复期，肝细胞中以上那个酶的活性更高？（2）CTP的合成ATPADP尿苷酸激酶UDP二磷酸核苷激酶ATPADPUTPCTP合成酶谷氨酰胺ATP谷氨酸ADP+Pi（二）嘧啶核苷酸的补救合成嘧啶+

PRPP嘧啶核苷酸+PPi嘧啶磷酸核糖转移酶尿嘧啶核苷胞嘧啶核苷尿苷激酶UMPCMP+ATP+ADP二、嘧啶核苷酸的分解代谢嘧啶碱1-磷酸核糖嘧啶核苷酸核苷核苷酸酶PPi核苷磷酸化酶胞嘧啶NH3尿嘧啶二氢尿嘧啶CO2+NH3β-丙氨酸胸腺嘧啶β-脲基异丁酸β-氨基异丁酸第三节

脱氧核糖核苷酸的合成

synthesisiofdeoxyribonucleitide一、NDP还原为dNDP在核苷二磷酸水平上进行（N代表A、G、U、C等碱基）dNDP

+

ATP激酶dNTP+ADP二磷酸脱氧核苷NDPdNDP二磷酸核糖核苷NADP+NADPH+H+核糖核苷酸还原酶，Mg2+还原型硫氧化还原蛋白-(SH)2氧化型硫氧化还原蛋白SS硫氧化还原蛋白还原酶(FAD)核糖核苷酸还原酶催化反应的最后一步是酶分子中的二硫键还原为巯基的酶再生过程。硫氧化还原蛋白(thioredoxin)是此酶的一种生理还原剂，由108个氨基酸组成，分子量约12kD。含有一对邻近的半胱氨酸残基(图1)。所含硫基在核糖核苷酸还原酶作用下氧化为二硫键，后者再在在硫氧化还原蛋白还原酶(thioredoxinreductase)催化，由NADPH供氢重新还原为还原型的硫氧化还原蛋白。因此，NADPH是NDP还原为dNDP的最终还原剂。二、脱氧胸苷酸的生成（一）由dUMP甲基化生成TMP合酶N5,N10-CH2-FH4FH2FH2还原酶FH4NADP+NADPH+H+dUMPdTMPdUMP的来源主要有三个方面：(1)由dUTP生成：dUTP在dUTP酶的催化下，水解生成dUMP及焦磷酸。(2)由UDP生成：UDP在核糖核苷酸还原酶催化下脱氧生成dUDP，然后dUDP在核苷酸酶的作用下水解生成dUMP及无机磷酸。(3)由dCMP生成：dCMP在dCMP脱氨酶的作用下生成dUMP。（二）dTMP的补救合成胸腺嘧啶+脱氧核糖-1-磷酸脱氧胸苷+Pi胸苷磷酸化酶脱氧胸苷+ATPdTMP+ADP脱氧胸苷激酶第四节

核苷三磷酸的合成

一、ATP的生成AMPADPATPADPATP激酶二、（d）NMP磷酸化为（d）NDP三、（d）NDP磷酸化为（d）NTPADPATP激酶第五节

核苷酸抗代谢物

抗代谢物（antimetabolite）是指某些人工合成的或天然存在的化合物，与生物体内的一些必需的代谢物结构很相似，所以与体内的必需代谢物会发生特异性的拮抗作用，从而影响到生物体内的正常代谢。嘌呤类似物氨基酸类似物叶酸类似物6-巯基嘌呤6-巯基鸟嘌呤8-氮杂鸟嘌呤等氮杂丝氨酸等氨蝶呤氨甲蝶呤等一、嘌呤核苷酸抗代谢物嘌呤核苷酸抗代谢物主要是是一些碱基类似物，包括有6-巯基嘌呤（6-MP）、6-巯基鸟嘌呤、8-氮鸟嘌呤（8-azaguanine，8-AG）等次黄嘌呤(H)6-巯基嘌呤(6-MP)6-巯基嘌呤的结构二、嘧啶核苷酸抗代谢物嘧啶类似物胸腺嘧啶(T)5-氟尿嘧啶(5-FU)叶酸类似物包括氨蝶呤、氨甲喋呤（methotrexate，MTX）等。它们可以竞争性地抑制二氢叶酸还原酶，使叶酸不能生成二氢叶酸及四氢叶酸。由于四氢叶酸是一碳单位的载体，缺乏四氢叶酸，一碳单位生成障碍。由于嘌呤核苷酸从头合成过程中，嘌呤环中的C8和C2都由一碳单位提供，所以当一碳单位生成障碍或者不足时，就会导致嘌呤核苷酸的合成障碍，进而抑制核酸和蛋白质的合成。(三）叶酸类似物氨基酸类似物包括氮杂丝氨酸、6-重氮-5-氧正亮氨酸等。它们的结构与谷氨酰胺类似，可以干扰谷氨酰胺在嘌呤核苷酸合成中的作用、抑制嘌呤核苷酸的合成。（四）氨基酸类似物（五）核苷类似物某些改变了核糖结构的核苷类似物，如阿糖胞苷和环胞苷也是重要的抗癌药物。例如阿糖胞苷抑制CDP还原成dCDP，影响DNA的合成，具有抗癌作用。甲酰甘氨酰胺核苷酸（FGAR）PRPP谷氨酰胺（Gln）=PRA甘氨酰胺核苷酸（GAR）==甲酰甘氨脒核苷酸