基于影像组学评估乳腺癌新辅助治疗效果

摘要

2020年全球最新癌症统计数据显示乳腺癌是全球第一大癌。新辅助治疗（NAT）作为综合治疗手段之一，在临床诊疗中发挥着至关重要的作用。影像组学作为目前研究的前沿领域，可以评估乳腺肿瘤的异质性，具有极大的临床研究价值。本文基于多模态影像组学在乳腺癌新辅助治疗中的疗效评估及应用进展进行介绍。根据WHO国际癌症研究机构发布的2020年全球最新癌症统计数据，乳腺癌新发病例高达226万，正式取代肺癌成为全球第一大癌症。随着乳腺癌发病人数的快速增长，乳腺癌的早期预防及综合治疗显得越发重要。新辅助治疗（neoadjuvanttherapy，NAT）作为综合治疗的手段之一，主要包括乳腺癌新辅助化疗（neoadjuvantchemotherapy，NAC）、NAC联合靶向治疗、新辅助内分泌治疗、新辅助放疗等。影像学检查作为无创检查的重要手段，在NAT评估中发挥着不可或缺的作用。《中国乳腺癌新辅助治疗专家共识（2019版）》指出NAT前基线的影像学评估方法，包括乳腺X线摄影、超声（ultrasonography，US）、MRI中，乳腺MRI是优选的评估方式。对于乳腺癌原发灶的评估，乳腺X线摄影和US不可或缺，而对于需降期保乳患者，乳腺MR检查应作为常规推荐。同时该共识也建议了NAT期间影像学评估规范，推荐每2个疗程通过US和（或）乳腺MRI评估原发灶和区域淋巴结。传统影像检查可显示病灶的大小、形态、强化方式等特征，却无法提供乳腺癌分子水平的信息，且不同放射科医师对影像的判别具有一定的主观性。近年来，影像组学应用的出现，通过高通量影像特征可更加客观地反映肿瘤的异质性。随着深度学习迅速发展，由神经网络进行自动学习提取特征，从而建立预测模型，进一步拓宽了常规影像的应用范围，具有极大的临床应用前景。本文主要针对影像组学在乳腺癌新辅助治疗效果评估中的应用进行介绍。一、影像组学的基本流程2010年由美国学者Gillies等首次提出影像组学这一概念，2012年经荷兰学者进一步完善。影像组学从影像中高通量提取定量特征，创建高维数据集，然后通过数据挖掘分析技术，挖掘与肿瘤分子分型、治疗疗效和临床结局等相关的特征，从而对肿瘤的精确诊断和个体化治疗提供支持。影像组学的工作流程主要包括以下步骤：数据获取、图像分割、特征提取及筛选，临床模型建立以及数据信息分析。1.数据获取：影像组学分析依赖于高质量数据来源。临床研究数据可能来自不同的中心或机构，使用不同的扫描参数和成像协议获得。同时影像检查包括多模态成像，其中MRI还涉及多序列成像。目前研究者更关注成像协议间差异，以及多模态研究的可比性与再现性。2.图像分割：确保在识别ROI基础上进行准确的图像分割。ROI的分割包括手动、半自动及全自动3种。过去大多数研究采用手动或半自动方式完成ROI分割，近年来已有研究应用深度学习对病灶进行全自动分割。由于乳腺癌的异质性及非肿块强化形态的不确定性，对乳腺病灶的完全自动分割目前还未形成统一的方案及标准。3.特征提取：特征的提取是影像组学的核心步骤。影像组学特征分为手动定义特征和深度学习的特征。手动定义特征包括语义特征和非语义特征，语义特征即为放射科医师传统定性描述的特征，非语义特征为用数学表达式定量描述的图像特征。目前临床研究中较为常用的有形状特征、一阶直方图特征、纹理特征、小波特征等。深度学习特征主要应用卷积神经网络算法，直接从数据中学习，可适应特定的数据集，更自然地与临床结果相关。随着特征分析复杂性的增加，深度学习特征已部分转向计算机衍生的特征。4.筛选特征并建立模型：通常采用线性判别分析、最小绝对收缩和选择算子特征选择等方法选择具有最佳预测结果的特征，利用选定的特征建立模型，常用的建立模型的方法包括支持向量机，逻辑回归和随机森林等。影像组学模型必须经过验证来证明其临床应用价值。由于影像组学的分析过程较为复杂，提出了影像组学质量评分（theradiomicsqualityscore，RQS）作为同质化评价标准，通过16个关键指标评分用以规范影像组学的研究过程。目前，影像组学在乳腺癌应用中的研究多集中在鉴别诊断与预后预测方面，此外，影像组学可与其他组学数据联合，如基因组学、免疫组学、病理组学、代谢组学等，从而达到优化临床决策和改善患者预后的目的。二、影像组学对乳腺癌NAT评估的应用目前，病理完全缓解（pathologicalcompleteresponse，pCR）是乳腺癌NAT疗效评估的重要因素，也是长期预后评估的一个有效指标，而pCR只能通过手术病理证实。影像组学作为一种非侵入性评估方法，可早期监测NAT的耐药性，避免对NAT无反应患者产生不必要的毒性，延误其他可能有效的治疗。同时，影像组学通过高通量特征反映肿瘤内部异质性，为评估肿瘤反应性或耐药性提供了独特的机会。1.MRI影像组学特征的应用研究：基于MRI影像组学在乳腺癌NAT疗效评估的研究应用较多。在应用动态增强MRI组学特征的研究中，发现联合瘤内和瘤周的动态增强MRI纹理特征可以成功预测pCR，预测人表皮生长因子受体2（humanepidermalgrowthfactorreceptor，HER2）阳性乳腺癌NAT疗效的曲线下面积（areaunder

curve，AUC）在验证集达0.74；Cain等发现应用治疗前动态增强MRI组学特征建模，在接受NAT的三阴性/HER2阳性乳腺癌患者中预测pCR的AUC值显著，可达0.707；Sutton等联合NAC前、后的动态增强MRI图像构建影像组学模型，测试集预测乳腺癌pCR的AUC为0.83；Fan等通过对NAT前乳腺肿瘤的形态、纹理以及背景实质特征中筛选影像组学特征，发现其可作为对NAC反应相关的图像标记物，进一步构建肿瘤子区域特征模型而建立的预测模型效果显著优于整个肿瘤的预测效果，AUC可达0.897。在非增强的MRI组学研究中，Partridge等采用多中心研究，观察乳腺癌NAT前、早期治疗（3周）、中期治疗（12周）和治疗后DWI的ADC值的变化，结果发现在治疗12周后，肿瘤ADC值的变化可较好地预测NAC的pCR。Parikh等提取了乳腺癌MRI上T2WI直方图特征，发现与肿瘤变化相比，NAT治疗后T2WI均匀性增加、T2WI熵降低能更好的预测pCR。Choudhery等提取了乳腺肿瘤形态学的3D纹理特征，发现HER2阳性乳腺癌的球形特征和Lumianl乳腺癌的熵特征与pCR显著相关。另外，Chen等研究发现，联合动态增强MRI和ADC数据的影像组学特征，较使用单序列数据预测乳腺癌pCR效果更好，可作为乳腺癌患者疗效评估的潜在生物学指标。Liu等采用多中心数据，融合多参数MRI（T2WI、DWI和动态增强序列），同时结合临床信息预测乳腺癌NAT疗效，取得了更好的性能（AUC0.86），尤其是在三阴性乳腺癌的亚组队列中（AUC0.96）。上述研究表明将临床信息与多参数MRI相结合有助于提高乳腺癌NAT的疗效预测，为未来研究提供了方向。2.超声影像组学特征的应用研究：目前基于超声影像组学进行NAT评估的研究相对较少。研究表明，NAT评估中，应用定量超声（quantitativeultrasound，QUS）成像技术可较早地显示肿瘤的微结构改变，具有潜在的临床价值。将机器学习模型应用于弹性成像的定量分析，发现对预测局部进展期乳腺癌在NAT2周内的反应，具有较高的灵敏度（84%）和特异度（85%）。Ma等从弹性成像中提取定量数据，与Ki67等组织学特征相结合，可提高对NAT疗效的预测能力。研究了乳腺癌NAT治疗基线及治疗间期的QUS对疗效的预测效能，结果发现在NAT间期获得的QUS数据对疗效预测的准确度为81%，AUC为0.87，与单独的基线特征相比预测效能更佳。随着人工智能的发展，研究表明在超声影像组学中引入深度学习，对进展期乳腺癌NAT的疗效评估有很好的临床价值；该研究纳入多中心数据，提取NAT治疗前后的超声图像特征，并基于基线与治疗后的超声影像组学特征，结合独立的临床病理危险因素，开发了深度学习影像组学的列线图（deeplearningradiomicsnomogram，DLRN），结果显示DLRN在验证队列预测pCR的AUC达0.94，具有良好的校准。上述研究工作证实了超声影像组学对乳腺癌肿瘤反应评估的潜在价值，有助于临床医师为NAT患者制定个性化精准治疗方案。3.乳腺X线影像组学特征的应用研究:对比增强乳腺X线摄影(contrastenhancedmammography,CEM）作为乳腺X线新技术，可通过对比剂显示肿瘤血管分布，评估治疗后肿瘤细胞的功能改变。随着影像组学的发展，已有学者尝试应用提取CEM特征评估NAT疗效。联合CEM特征（NAC前后对比剂摄取强度差异）和肿瘤大小（RECIST1.1标准）的方法来预测NAT疗效，结果显示联合评估与组织病理学的一致性明显优于仅基于RECIST标准的评估，分别为95%和76.7%。定量分析了CEM增强强度，结果发现灰度值减少百分比可作为早期预测NAC后pCR的定量指标。上述研究表明CEM除显示大小差异外，还可评估肿瘤细胞的功能变化，可作为评估NAT疗效的有效方式。近期，Wang等研发基于CEM的影像组学列线图，可在治疗前预测对NAT不敏感的肿瘤；临床模型筛选出的11个CEM图像特征和3个独立临床危险因素（Ki67、背景实质强化和HER2状态），在验证集AUC达0.81（95%CI0.575~0.948）。基于CEM的影像组学特征临床应用研究为未来乳腺癌NAT疗效评估带来了新的视角。4.PETCT影像组学特征的应用研究：PETCT可应用于晚期乳腺癌分期评估，显示肿瘤内部的异质性和代谢异常。从18FFDGPETCT提取的标准半定量指标与乳腺癌肿瘤侵袭性和预后相关；乳腺专用PET具有较高的空间分辨率，可有效提升PET一般性特征的精度，利于显示较小的乳腺病灶。PETCT虽未被中国新辅助治疗专家共识中纳入推荐的影像检查方法，目前也有学者探索PETCT对乳腺癌NAT疗效的预测价值。分别通过回顾性研究和前瞻性研究发现基于基线PETCT影像组学特征可较好地预测pCR。同时，Li等研究提示提取特征与乳腺癌T分期及受体表达相关。通过基于PETCT影像组学特征构建不同的预测模型，在进一步验证影像组学特征能够有效预测NAT疗效的同时，也发现较Luminal型乳腺癌相比，HER2阳性乳腺癌和三阴性乳腺癌能够更好地从NAT治疗中获益。Roy等以三阴性乳腺癌为研究主体，利用人源肿瘤组织移植模型（patientderivedtumorxenografts，PDX）表达异质性，应用机器学习算法优化PETCT影像组学模型