CRRT抗菌药物使用

CRRT治疗中抗菌药物剂量调整CRRT目录CONTENTS1抗菌药物药代动力学2CRRT影响药物清除的因素3ICU常用抗菌药物的剂量调整4总结01PART抗菌药物的药代动力学血药浓度-时间曲线时间依赖型抗菌药物：β内酰胺类、糖肽类、噁唑烷酮类，药物疗效主要取决于给药期间的血浆血药浓度超过最低抑菌浓度（MIC）的时间占给药期间的百分比。浓度依赖型抗菌药物：氟喹诺酮类、氨基糖苷类，氨基糖苷类药物疗效取决于药物血浆峰浓度与MIC的比值：Cmax/MIC；氟喹诺酮类药物疗效取决于血药浓度-时间曲线下面积与MIC的比值：AUC/MICMICT%>MICAUC02PARTCRRT影响药物清除的因素机体药物CRRTCRRT实施期间影响药物清除的三大因素指南和参考书提到的CRRT给药剂量似乎不足，难以达到药效学指标，高死亡率持续存在SeminDial.2014Sep-Oct;27(5):441-5.一、药物因素药物的清除途径药物的分布容积蛋白结合率药物分子量药物溶解性体内清除包括肝、肾及其他代谢途径体外清除主要包括透析、滤过、吸附和置换等ClT=ClR+ClNR+ClEC（ClT：药物的总清除率；ClR：肾脏对药物的清除率；ClNR：肾外途径对药物的清除率；ClEC：体外对药物的清除率)1药物清除途径对CRRT清除的影响如果药物主要通过肾脏清除（≥30-50%），则CRRT也通常可清除部分药物，需要调整药物剂量；如果药物主要由肾外途径清除（≤30%），CRRT时一般无需调整剂量IntensiveCareMed,2003,29(10):1844-1848.注意有些药物在肾脏清除过程中肾小管分泌或在肾小球滤过后，肾小管重吸收比例很大时，其剂量需要特别进行调整。如肾功能CCr19.8-30ml/min时，氟康唑经肾小球滤过后，肾小管重吸收比例很高，而同样CCr的CRRT没有肾小管的重吸收作用，此时氟康唑清除率明显增加，每日需要剂量在800-1000mg。抗菌药物清除途径CRRT时药物剂量调整利奈唑胺30%肾脏排泄不需调整替加环素22%肾脏排泄不需调整替硝唑20-25%肾脏排泄不需调整替考拉宁80%肾脏排泄需调整甲硝唑60-80%肾脏排泄需调整万古霉素80-90%肾脏排泄需调整药品说明书《热病》44版抗菌药物清除途径CRRT时药物剂量调整头孢曲松肾脏、肝胆各50%不需调整哌拉西林他唑巴坦哌拉西林70%肾脏排泄他唑巴坦80%肾脏排泄需调整头孢他啶80-90%肾脏排泄需调整头孢哌酮舒巴坦头孢哌酮25%肾脏排泄舒巴坦84%肾脏排泄需调整氨曲南60-70%肾脏排泄需调整美罗培南70%肾脏排泄需调整亚胺培南西司他丁75%肾脏排泄需调整庆大霉素90%肾脏排泄需调整阿米卡星95%肾脏排泄需调整妥布霉素85-93%肾脏排泄需调整环丙沙星50-70%肾脏排泄需调整左氧氟沙星75-90%肾脏排泄需调整药品说明书《热病》44版抗菌药物清除途径CRRT时药物剂量调整氟康唑80%肾脏排泄需调整伏立康唑＜2%肾脏排泄不需调整，但CrCL＜50ml/min时，因β-环糊精蓄积，改口服或停药卡泊芬净1.4%肾脏排泄不需调整米卡芬净8%肾脏排泄不需调整伊曲康唑（口服）35%肾脏排泄不需调整两性霉素B及脂质体2-5%原型排泄（慢）不需调整药品说明书《热病》44版2表观分布容积（Vd）对CRRT清除的影响Vd（L/kg）=药物剂量（mg/kg）/药物血浆浓度（mg/L）

Vd代表药物在体内组织分布的广泛程度Vd高（Vd＞2L/kg，亲脂性）表示药物组织结合率高，清除率低；Vd低（Vd＜0.6L/kg，亲水性）表示药物组织结合率低，大多数需要CRRT后追加补充剂量

重症患者Vd可和理论值有很大差异，而且存在个体间差异

影响Vd的因素包括：全身液体量、组织灌注、蛋白结合、脂溶性、pH值等3血浆蛋白结合率（PB）对CRRT清除的影响药物吸收入血液后，多数与血浆蛋白结合，治疗剂量的药物与血浆蛋白结合的百分率。药物的结合和解离可逆，在任何时间内和任何实际环境中都处于平衡状态。CRRT时透析器或滤器孔径截点一般不超过50000，只要不与蛋白结合的游离药物都能被CRRT清除。

药物的PB越高，CRRT清除越少，血浆蛋白结合率大于80%，表明大部分药物不能通过扩散或主动转运而被清除。蛋白结合率可被多种因素影响，理论数值可能与实际情况有一定差异，尿毒症毒素潴留、pH、高胆红素血症、药物间的相互竞争、药物与蛋白质的分子比等均会影响PB。CLINICALPHARMACOKINETICSCONCEPTSANDAPPLICATIONS,1994.但是……对于重症患者和脓毒血症的患者由于补液、毛细血管渗漏、低蛋白等因素，使得其药代动力学情况更为复杂，会使绝大多数药物的Vd增加，游离药物浓度增加，使用常规剂量难以在靶部位达到足够的药物浓度。抗菌药物表观分布容积（Vd）蛋白结合率（BRPP）CRRT时药物剂量利奈唑胺0.63L/kg31%600mg/q12h替考拉宁0.7-1.4L/kg87.6-90.8%负荷剂量12mg/kg，每12小时给药一次，三次后，维持剂量为24小时一次，6mg/kg万古霉素0.43-1.25（0.65）L/kg55%1g/q24h替加环素7-9L/kg71-89%首剂100mg，维持50mg/q12h甲硝唑0.6-0.8L/kg＜5%7.5mg/kgq6h替硝唑-12%800mg/qd药品说明书抗菌药物表观分布容积（Vd）蛋白结合率（PB）CRRT时药物剂量头孢曲松0.15

L/kg90%2g/q12-24h哌拉西林他唑巴坦哌拉西林

0.18L/kg他唑巴坦0.3L/kg哌拉西林

21%他唑巴坦23%2.25-3.375g/q6h头孢他啶0.28-0.4L/kg10%2g/q12h头孢哌酮舒巴坦头孢哌酮0.28L/kg舒巴坦0.14L/kg头孢哌酮70-90%舒巴坦38%3g/q8h1氨曲南0.29L/kg40-65%1-1.5g/q8h美罗培南0.29L/kg2%1g/q12h亚胺培南西司他丁0.17-0.3L/kg13-21%0.5g/q6h庆大霉素0.2L/kg0-30%3-5mg/kgqd阿米卡星0.25L/kg20%7.5mg/kgqd妥布霉素0.26-0.4L/kg＜5%首剂3mg/kg，维持2mg/kgq24-48h环丙沙星2-3L/kg20-40%50%左氧氟沙星1.1-1.5L/kg24-38%500mg/q48h药品说明书、热病（44版）1Eur

JClinPharmaco,2016,72(7)1-8.抗菌药物表观分布容积（Vd）蛋白结合率（BRPP）CRRT时药物剂量氟康唑0.7L/kg12%200-400mg/q24h伏立康唑4.6L/kg58%4mg/kgq12h口服卡泊芬净9-1097%首剂70mg，维持50mg米卡芬净未知99.8%50-150mgqd伊曲康唑（口服）＞10L/kg99.8%100-200mg/q12h两性霉素B及脂质体1.1L/kg91-95%非脂质体：0.5-1mg/kg/d脂质体：5mg/kg/d药品说明书热病（44版）4药物的分子量对CRRT剂量的影响

多数药物的分子量小于500，大于1500的药物常规透析难以清除，但现有CRRT大多是使用高通量透析器或血滤器（可通过相对分子质量10000-50000的分子），且透析液或置换液流速相对较慢，药物分子可以充分进行跨膜转运，故总体来说，抗菌药物相对分子质量大小对于其在CRRT时的清除影响不大。抗菌药物分子量CRRT时药物的剂量利奈唑胺337无需调整600mg/q12h替考拉宁1875负荷剂量12mg/kg，每12小时给药一次，三次后，维持剂量为24小时一次，6mg/kg万古霉素1486负荷剂量15-20mg/kg维持剂量500mgq24-48h替加环素585.65首剂100mg，维持50mg/q12h甲硝唑171.157.5mg/kgq6h替硝唑247.28800mg/qd药品说明书热病（44版）抗菌药物分子量CRRT时药物的剂量头孢曲松661.62g/q12-24h哌拉西林他唑巴坦哌拉西林

539.5他唑巴坦322.32.25-3.375g/q6h头孢他啶637.72g/q12h头孢哌酮舒巴坦头孢哌酮667.65舒巴坦255.223g/q8h1氨曲南435.431-1.5g/q8h美罗培南437.511g/q12h亚胺培南西司他丁亚胺培南317.36西司他丁358.430.5g/q6h庆大霉素477.63-5mg/kgqd阿米卡星585.67.5mg/kgqd妥布霉素467.5首剂3mg/kg，维持2mg/kgq24-48h环丙沙星331.450%左氧氟沙星307.38500mg/q48h药品说明书、热病（44版）1Eur

JClinPharmaco,2016,72(7)1-8.抗菌药物分子量CRRT时药物的剂量氟康唑306.28200-400mg/q24h伏立康唑349.34mg/kgq12h口服卡泊芬净1213首剂70mg，维持50mg米卡芬净1292.2650-150mgqd伊曲康唑（口服）705.64100-200mg/q12h两性霉素B及脂质体924.08非脂质体：0.5-1mg/kg/d脂质体：5mg/kg/d药品说明书热病（44版）5药物的溶解性对CRRT的影响

亲水性抗菌药物：β内酰胺类、糖肽类、氨基糖苷类，不易以被动方式通过有核细胞的细胞膜，这类药物Vd较局限在血浆及其他一些细胞外液中，主要以药物原型从肾脏排出。CRRT清除明显，除头孢曲松。

亲脂性抗菌药物：大环内酯类、氯霉素类、利福平、四环素类、氟喹诺酮类、噁唑烷酮类，能自由通过细胞膜，Vd较大，可进入细胞内液，通常经过多种代谢途径从体内排出。CRRT清除影响较小，除左氧氟沙星及环丙沙星。04030201细胞外液增加引起药物的Vd增大，比如：胸水、腹水、纵膈炎、大量输液、水肿等情况引起药物的稀释，从而引起有效浓度的降低由于血pH值、血白蛋白浓度变化，使药物的蛋白结合率发生改变，继而影响药物浓度药物清除因全并肝、肾功能损害及应用不同的体外血液净化治疗受到影响血清中的足够浓度不等同于组织浓度达标，组织穿透受损也会对达到足够的组织浓度有影响二、机体因素三、CRRT因素透析方式

连续静脉-静脉血液滤过（CVVH）：对流，液体在半透膜两侧的静水压和（或）渗透压梯度作用下跨膜发生超滤的过程中，通过溶剂的拖拽作用，溶解在液体中的溶质随着液体一起清除；

连续静脉-静脉血液透析（CVVHD）：弥散梯度清除溶质，药物清除依赖透析液和血液的流速；

连续静脉-静脉血液透析滤过（CVVHDF）：通过对流和弥散梯度清除溶质。

三种模式清除效率：CVVHDF＞CVVHD＞CVVHBloodPurif.2011Aug;32(2):82–88.超滤过程中，通过对流原理清除溶质的多少可以用筛选系数（Sc）,即超滤液中某溶质浓度（Cuf）和血浆中的浓度（Cp）比值来表示Sc=Cuf/Cp

影响Sc的因素：半透膜的特性、

药物-膜反应、

药物的血浆蛋白结合率BloodPurif.2011Aug;32(2):82–88.Sc：筛选系数；Sc=1-PB影响Sc的因素-半透膜的特性

半透膜的特性：面积、孔径越大对药物的清除能力越强，超滤系数（Kuf越大）M60AN69hemodiafilter（Gambro，Lakewood，Colo.，USA），表面积=0.6m2;CT190，三乙酸纤维素（Baxter，Deerfield，IL，USA），表面积=1.9m2;F70，聚砜（Fresenius，Waltham，MA，USA），表面积=1.7m2;O160，OptifluxF160NR，聚砜，（Fresenius，Waltham，Mass。，USA），表面积=1.6m2半透膜的寿命：延长使用会改变血液透析滤器的性能和溶质清除率接受CRRT的患者的FUN/BUN减少20-40％时应更换血液透析滤器，一般48小时内不会下降20％。但CT190的庆大霉素跨膜清除率下降了11.7％，O160下降了16％，F70从1到48小时下降了约28％，使给药剂量复杂化。BloodPurif.2011Aug;32(2):82–88.影响Sc的因素-药物与半透膜的相互作用药物与半透膜的作用方式主要包括Gibbs-Donnan效应以及膜对药物的吸附作用Gibbs-Donnan效应：在膜的血室面形成白蛋白为主的带有负电荷的层面，减少了阳离子的清除，增加了阴离子的清除。因此，尽管氨基糖苷类蛋白结合率低，分布容积小，分子量不大，但其携带多价阳离子，血液透析时仍有部分药物被潴留，使其透析清除较复杂。

短暂保留阳离子药物头孢他啶，磺化聚丙烯膜不可逆结合阿米卡星，左氧氟沙星与万古霉素的吸附无临床意义

膜对药物的吸附作用：其临床实际意义还不明确，在药物剂量调整时很少加以考虑。IntJAntimicrobAgent,2006,28(2):147-150.血流量、透析液流量及超滤量

血流速度越快，药物越易接触透析膜进入透析液中

透析液流速越快，药物从透析液中移出越快，维持了弥散所需梯度

在选择较高通量的滤膜的基础上，增大跨膜压，提高超滤量也可有效增加中、大分子药物的清除。但过多的超滤，使血细胞比容增大，反而使药物的弥散清除率降低。03PARTICU常用抗菌药物的剂量调整保证疗效不增加安全风险给予合适剂量实现最佳PK/PD危重患者CRRT时需要考虑的问题JInfectChemother.2015Jun;21(6):449-55.万古霉素PK/PD指标：AUC/MIC≥400，血药浓度15-20mg/L蛋白结合率55%，CRRT时可有效清除药物负荷剂量15-20mg/kg维持剂量：CVVH:500mg/q24h；CVVHD或CVVHDF:1-1.5g/q24h用药监护：肾毒性（监测血药浓度）/Vancomycin/本软件作用：预先估算出初始谷浓度及初始用法用量。JInfectChemother.2015Jun;21(6):449-55.替考拉宁应用剂量中国专家共识（2016）.替考拉宁PK/PD指标：AUC/MIC≥345，血药浓度15-20mg/L替考拉宁起效慢，且受CRRT影响大，故可能疗效有所减弱蛋白结合率90%，半衰期50小时，需要loadingdose，可较快达到有效浓度负荷剂量6-12mg/kg，每12小时给药一次，三次后，维持剂量为6mg/kg，每24小时给药一次。腹腔浓度：万古霉素＜利奈唑胺（61%）≈替考拉宁（50%-100%）肾损伤：利奈唑胺＜替考拉宁万古霉素腹腔感染、肾功能不全，优先利奈唑胺半衰期：利奈唑胺优于替考拉宁CRRT：利奈唑胺无需调整剂量，不需检测血药浓度口服剂型生物利用度100%，适用于限液的患者ClinPharmacokinet.2003;42(15):1411-23JournalofAntimicrobialChemotherapy(2005)56,172–179CRRT影响：清除增加约10%PK/PD指标：T＞MIC%覆盖整个给药间隔PK/PD达标评价：粪肠球菌MIC2mg/L、谷浓度1.9mg/L，T＞MIC%=93%，覆盖大部分给药间隔剂量建议：0.6g/q12h用药监护：血小板减少症利奈唑胺1PharmWorldSci，2005，27（5）：371-375.2ClinPharmacokinet，2007，46（12）：997-1038.3ZhonghuaWeiZhongBingJiJiuYiXue.2015May;27(5):359-65亚胺培南/西司他丁体外清除率已经增加到22.9～36.0mL/min。约31.7%的患者血药浓度并未达到理想治疗水平，而这些患者具有高达61.5%的病死率PK/PD指标：T>4MIC%大于40%，谷浓度2mg/LCRRT剂量建议：腹腔浓度77-150%，0.5/q6h用药监护：中枢不良反应美罗培南PK/PD指标：T>4MIC%大于40%，谷浓度4mg/L增加给药频次，可减少总用量延长滴注时间，3小时滴注比0.5小时T＞MIC时间增加30%剂量建议：0.5g/q6h；若微生物对美罗培南高度敏感，也可选择0.5g/q12h的剂量；若为耐药菌，MIC值较高，也可增量至1.0g/q4-6h美平0.5g,q6h与1g,q8h给药时的临床效果比较MIC:4mg/L0.5g,q6h1g,q8h

T>MIC

43.91%45.77%Kotapati,etal.AmJHealthSystPharm,2004;61(12):1264-70.Pharmacotherapy,2003;23(8):988-91.哌拉西林/他唑巴坦哌拉西林可被所有CRRT模式清除，接受CRRT时，他唑巴坦的蓄积浓度与哌拉西林的浓度相关剂量建议：2.25g/q6h对多数敏感菌可超过MIC，但对于接受CVVHD或CVVHDF的病人治疗耐药菌（如铜绿）时，可考虑增量至3.375g/q6h用药监护：注意他唑巴坦蓄积毒性。Kotapati,etal.AmJHealthSystPharm,2004;61(12):1264-70.Pharmacotherapy,2003;23(8):988-91.头孢他啶及氨曲南CRRT清除率好，需增加给药次数保证足够治疗浓度剂量建议：头孢他啶2g/q12h头孢哌酮/舒巴坦PK/PD指标：T>MIC%大于60%CRRT时半衰期延长、清除率下降、表观分布容积增大剂量建议：头孢哌酮/舒巴坦3g/q8hEurJClinPharmaco,2016,72(7)1-8.氟喹诺酮类PK/PD指标：Cmax:MIC6–8，AUC24:MIC100–125(革兰氏阴性菌)，34(肺炎链球菌)环丙沙星：双通道，CRRT对排泄影响小，对于重症病人，药物说明书中的环丙沙星推荐剂量（CrCl＜30ml/min，400mg/qd）有时不能达到目标AUC/MIC值，使用600-800mg/qd剂量更佳；若单用环丙沙星抗革兰阴性菌，特别是铜绿假单孢菌，需增大环丙沙星的剂量左氧氟沙星：CRRT可明显增加左氧氟沙星的清除；首剂：0.5g；维持剂量：0.25gqd或0.5gqod；0.5gqd（高流量3L/h，患者还有残存肾功能）莫西沙星：主要经肝脏代谢，CRRT对其体内的消除无明显影响，0.4gqd氨基糖苷类PK/PD指标：Cmax:MIC8-10目前的血滤器相当于肌酐清除率10-40ml/min的清除率，相当于氨基糖苷类半衰期为6-20h，用药间隔为半衰期的3倍，即18-60h，CRRT病人给药间隔可设定为24h、36h、48h氟康唑CVVHD和CVVHDF对氟康唑清除良好，相当于甚至超过肾功能正常者剂量推荐：CVVHD或CVVHDF：800mg/q24h;CVVH：400mg/q24h如果病原体不是克柔或光滑念珠菌，且MIC≤8mg/L，剂量可以减少至CVVHD或CVVHDF：400mg/q24h；CVVH：200mg/q24h真菌性尿路感染的优选药DrugPrescribinginRenalFailure.AmericanCollegeofPhysicians.20