棘白菌素的比较

四川省人民医院临床药学科-

真菌感染Seminar侵袭性真菌感染发生呈增多趋势美国卫生统计中心资料显示：感染性疾病死亡病例中真菌感染致死率从1980年的第10位上升至1997年的第7位。对美国500家非联邦急救医院组成的NHDS中1979-2000年间发生的脓毒血症进行病原学分析显示：真菌病例增加了207%。澳大利亚的一项研究显示：2001年血培养念珠菌阳性率为0.27/1000病人,2006年上升至0.77/1000病人。新加坡多家医院血液科的多中心研究显示：从2007年到2010年，血液科IFI发病率保持增加，AML患者9.7%，ALL患者3.9%，HSCT患者达到了16.1%。……CID2001;33:641–7N.Engl.J.Med.2003;348:1546–1554.ClinMicrobiolInfect2007;13:1072–1076BMCresearchNotes2011,4:42导致真菌感染发生率上升的因素更复杂的医疗干预措施，如移植，插管，机械通气等更多的化疗(细胞毒性治疗)更多的免疫抑制治疗更多地使用广谱抗生素患者年龄增高高危患者增多

诊断技术提高支持治疗技术的改进，导致其它病因死亡率的下降系统性抗真菌药物ColdSpringHarbPerspectMed2014;4:a019703多烯类三唑类棘白菌素类Topics棘白菌素类药物的比较唑类药物有何不同？系统性抗真菌药物的指南推荐及临床应用棘白菌素类药物的比较Agenda理化性质PKPD抗真菌谱及抗真菌活性批准适应症与指南推荐药物安全性及相互作用化学结构阿尼芬净卡泊芬净米卡芬净

三种药物具有不同的侧链，侧链是药物脂溶性、溶解性、抗菌活性及毒性的关键决定簇*。Caspofungin.WhitehouseStation:Merck&Co.Inc.,2009JulAnidulafungin.NewYork:Pfizer,2009JunMicafungin.Deerfield:AstellaPharmaUS,Inc.,2008Jan*Mikamo,etal.JAntimicrobChemother.2000;46:485-7

构效关系药学进展2005年第29卷第10期：440-447嵌入细胞膜的磷脂双分子层与β-1,3-D-葡聚糖合成酶以氢键结合，非竞争性抑制该酶构效关系NR：增加稳定性OH：酸碱条件下，母核重排，失去抗菌活性碱性基团增加抗菌活性药学进展2005年第29卷第10期：440-447均为长侧链或芳香环-抗菌活性强均不会阻碍氢键形成理化特征特性卡泊芬净阿尼芬净米卡芬净PH6.63.5-5.55-6溶解性不溶于右旋糖须用20%无水乙醇溶解可溶于生理盐水或5%葡萄糖辅料蔗糖，甘露醇，冰醋酸，氢氧化钠(调pH)果糖，甘露醇，聚山梨醇酯80，酒石酸，

盐酸（调pH），氢氧化钠(调pH)一水乳糖，

柠檬酸(调pH)，氢氧化钠(调pH)存储方式溶解后4℃存放48h不能超过25ºC，没有具体时间数据室温存放48h，避光，配置时不能剧烈晃动配制不与其他注射药物混合，不得使用任何含有右旋糖（α-D-葡聚糖）的稀释液5%葡萄糖或0.9%生理盐水溶解与其他常用药物混合产生沉淀，5%葡萄糖或0.9%生理盐水溶解输液时间超过1h超过1h超过1hCaspofungin.WhitehouseStation:Merck&Co.Inc.,2009JulAnidulafungin.NewYork:Pfizer,2009JunMicafungin.Deerfield:AstellaPharmaUS,Inc.,2008JanAgenda理化性质PKPD抗真菌谱及抗真菌活性批准适应症与指南推荐药物安全性及相互作用PKPD参数卡泊芬净阿尼芬净米卡芬净蛋白结合率(%)97﹥9999.8是否CYP3A底物否否CYP3A底物，属于弱抑制剂，

不是主要的代谢途径代谢肝代谢，通过水解和N-乙酰化代谢发生自发的非肝脏化学退变非肝脏化学退变肝脏代谢，通过芳香基硫酸酯酶及邻苯二酚-o-甲基转移酶的作用清除/排泄*尿41%粪34%尿<1%粪≈30%尿+粪82.5%(其中粪71%）达稳态时间给予负荷剂量的第一天给予负荷剂量的第一天(两次日剂量后)4to5天Caspofungin.WhitehouseStation:Merck&Co.Inc.,2009JulAnidulafungin.NewYork:Pfizer,2009JunMicafungin.Deerfield:AstellaPharmaUS,Inc.,2008Jan*90%原型米卡芬净通过胆汁排泄Pharmacology2006;78:161–177剂量推荐（成人）说明书来源美国欧盟中国卡泊芬净经验治疗、念珠菌血症及后续念珠菌感染、曲霉挽救性治疗：

50mgQD(70mgload)经验治疗、侵袭性念珠菌病、曲霉挽救性治疗：50mgQD(70mgload)超过80kg的患者：70mgQD(70mgload)经验治疗、曲霉挽救性治疗：50mgQD(70mgload)维持量视情况可增至70mg食道念珠菌病：50mgQD米卡芬净食道念珠菌病：150mgQD食道念珠菌病：>40kg150mgQD;≤40kg3mg/kg/day念珠菌感染：50mgQD,视情况增加至300mgQD侵袭性念珠菌病：100mgQD侵袭性念珠菌病：>40kg100mgQD;≤40kg2mg/kg/day曲霉感染：50-150mgQD,视情况增加至300mgQD预防：50mgQD念珠菌感染的预防：>40kg50mgQD;≤40kg1mg/kg/day阿尼芬净念珠菌血症及其他念珠菌感染：100mgQD(200mgload)侵袭性念珠菌病：100mgQD(200mgload)Noindication食道念珠菌病：50mgQD(100mgload)AdaptedfromcaspofunginUS/EU/CNPrescribingInformation;micafunginUS/EU/CNPrescribingInformation;anifunginUS/EUPrescribingInformation卡泊芬净说明书米卡芬净说明书剂量推荐（儿童）说明书来源美国欧盟中国卡泊芬净经验治疗、念珠菌血症及后续念珠菌感染、曲霉挽救性治疗、食道念珠菌病：50mg/m2QD(70mg/m2load)最大剂量不超过70mgQD经验治疗、侵袭性念珠菌病、曲霉挽救性治疗：50mg/m2QD(70mg/m2load)，维持量视情况可增至70mg/m2，最大剂量不超过70mgQD经验治疗、曲霉挽救性治疗：50mg/m2QD(70mg/m2load).维持量视情况可增至70mg/m2，最大剂量不超过70mgQD米卡芬净Noindication侵袭性念珠菌病：>40kg100mgQD;≤40kg2mg/kg/dayNoindication念珠菌感染预防：>40kg50mgQD;≤40kg1mg/kg/day阿尼芬净NoindicationNoindicationNoindicationAdaptedfromcaspofunginUS/EU/CNPrescribingInformation;micafunginUS/EU/CNPrescribingInformation;anifunginUS/EUPrescribingInformation肝功能不全患者用药剂量调整肝功能不全（脂肪肝、慢性肝炎、肝硬化等）肝酶活性降低代谢减缓T1/2延长暴露增加血浆蛋白浓度降低游离态药物增多代谢排泄加剧暴露减少胆管闭塞症胆汁排泄受阻根据肝功能指标对用药剂量调整尽量避免使用对肝脏有损害的药物TDM药物代谢动力学王广基主编2005年版肝功能不全患者用药剂量调整药物轻度肝功能损害Child-Pugh5-6中度肝功能损害Child-Pugh7-9重度肝功能损害Child-Pugh>10卡泊芬净AUC55%AUC76%Nodata50mgQD(70mgload)35mgQD(70mgload)-米卡芬净NodataAUC/Cmax22%AUC/Cmax30%100mgQD100mgQD100mgQDMistryetal.JClinPharmacol2007,150mgcaspofunginsafetyandefficacyarecomparabletostandarddose,cliniciansmayfeelthatadosagereductionisunnecessary.Unfortunately,caspofunginpharmacokineticshasnotbeenevaluatedinpatientswithsevereliverdisease.Infact,drugexposuredecreasedinpatientswithsevereliverdysfunctioninthese(micafungin)studies.CurrFungalInfectRep(2010)4:120–128AdaptedfromcaspofunginUSPrescribingInformation;micafunginUSPrescribingInformationAgenda理化性质PKPD抗真菌谱及抗真菌活性批准适应症与指南推荐药物安全性及相互作用棘白菌素抗菌谱白色念珠菌光滑念珠菌近平滑念珠菌热带念珠菌克柔念珠菌高里念珠菌葡萄牙念珠菌黄曲霉菌烟曲霉菌土曲霉菌黑曲霉菌构巢曲霉菌假热带念珠菌白色念珠菌属非白色念珠菌属曲霉属广谱体外抗真菌活性，覆盖念珠菌和曲霉菌。棘白菌素类抗菌谱相同。BartizalK,GillCJ,AbruzzoGKetalAntimicrobAgentsChemother1997;41:2326-2332WingardJR,LeatherHL.Oncology2001;15(3):351-364体外抗念珠菌活性PfallerMA.JCM2008.46(8):2620–2629总共5,346株念珠菌分离株卡泊芬净阿尼芬净米卡芬净样本量MIC90%≤2MIC90%≤2MIC90%≤2念珠菌53460.2599.9298.81100氟康唑耐药株3150.2510011000.5100体外抗近平滑念珠菌活性CID2009:48(1March)：504-5352009IDSA念珠菌病指南棘白菌素对近平滑念珠菌药敏检测

（体外实验）Spreghinietal.JAntimicrobChemother.2012May25.P<0.05P<0.05P<0.05棘白菌素对近平滑念珠菌药敏检测

（体内，动物模型实验）Spreghinietal.JAntimicrobChemother.2012May25.仅卡泊芬净能在5和10mg/kg/day的剂量下显著降低近平滑的肾脏真菌负荷。棘白菌素对光滑念珠菌药敏检测

（体外实验）.Antimicrob.AgentsChemother.2012,56(3):1215.DOI:10.1128/AAC.05872-11P<0.05P<0.05棘白菌素药物对光滑念珠菌ShoulderEffectAntimicrob.AgentsChemother.doi:10.1128/AAC.00621-11米卡芬净的肩膀效应最明显。200mg/kg米卡芬净仅能起到抑菌效果。杀菌效应只有当米卡芬净达到

400and800mg/day时才会出现。因此，米卡芬净若要产生杀菌效果，使用剂量必须超出常规剂量。Antimicrob.AgentsChemother.doi:10.1128/AAC.00621-11Agenda理化性质PKPD抗真菌谱及抗真菌活性批准适应症与指南推荐药物安全性及相互作用FDA适应症卡泊芬净米卡芬净经验治疗粒缺伴发热+-侵袭性曲霉病+-3个月以上儿童+-念珠菌预防-+(inHSCT)念珠菌血症++念珠菌脓肿++食道念珠菌病++念珠菌腹膜炎++欧盟适应症卡泊芬净米卡芬净成人经验治疗粒缺伴发热+-侵袭性曲霉病+-念珠菌预防-+食道念珠菌病-+侵袭性念珠菌病++儿科经验治疗粒缺伴发热+-侵袭性曲霉病+-念珠菌预防-+侵袭性念珠菌病++米卡芬净由于具有发生肝脏肿瘤的风险，欧盟建议只有在其他抗真菌药物不适合的情况下才能够使用。AdaptedfromcaspofunginUS/EUPrescribingInformation;micafunginUS/EUPrescribingInformation国外批准适应症中国批准适应症卡泊芬净：卡泊芬净治疗侵袭性念珠菌病及食道念珠菌病.米卡芬净：AdaptedfromcaspofunginChinaPrescribingInformation;micafunginChinaPrescribingInformation死亡率与抗真菌治疗起始时间的关系Gareyetal.CID2006;43（1）:25-31.抗真菌治疗起始时间死亡率（%）P=.0009美国多中心回顾性分析：入组230名IFI患者，研究治疗起始时间与愈后之间的关系。证实延迟治疗可导致死亡率的直接上升。早期治疗可为患者buytime，争取救治的空间经验性治疗的必要性经验性治疗适应症美国欧盟中国卡泊芬净+++米卡芬净---阿尼芬净---AdaptedfromcaspofunginUS/EU/CNPrescribingInformation;micafunginUS/EU/CNPrescribingInformation;anifunginUS/EUPrescribingInformation指南推荐-经验治疗（粒缺患者）IDSA(2008)IDSA(2009)ECIL3(2009)NCCN(2011)BCSH(2008)ESCMID(2012)血液病与恶性肿瘤IFI的诊断标准与治疗原则(第三版）卡泊芬净AIAIAI与LAMB相当AIAI推荐米卡芬净BII无相关研究，基于卡泊芬净研究被推荐BII推荐CID2008:46(1February)•327ClinicalInfectiousDiseases2009;48:503–35ClinMicrobiolInfect2012;18(Suppl.7):53–67BoneMarrowTransplantation(2011)46,709–718Nationalcomprehensivecancernetwork确诊曲霉感染适应症美国欧盟中国卡泊芬净+++米卡芬净--+阿尼芬净---AdaptedfromcaspofunginUS/EU/CNPrescribingInformation;micafunginUS/EU/CNPrescribingInformation;anifunginUS/EUPrescribingInformation指南推荐-侵袭性曲霉病的治疗治疗方案IDSA(2008)DGHO(2009)ECIL(2009)血液病与恶性肿瘤IFI的诊断标准与治疗原则(第三版）卡泊芬净二线治疗BII二线治疗AII一线治疗CII*推荐米卡芬净二线治疗BII二线治疗CIII推荐*基于卡泊芬净一线治疗IA的两个研究，推荐级别由CIII提升到CIICID2008:46：327-360AnnHematol(2009)88:97–110BoneMarrowTransplantation(2011)46,709–718确诊侵袭性念珠菌病适应症美国欧盟中国卡泊芬净+++米卡芬净+++阿尼芬净++-AdaptedfromcaspofunginUS/EU/CNPrescribingInformation;micafunginUS/EU/CNPrescribingInformation;anifunginUS/EUPrescribingInformation指南推荐-侵袭性念珠菌病治疗方案IDSA粒缺(2009)IDSA非粒缺(2009)DGHO(2009)ECIL(2009)ESCMID粒缺(2012)ESCMID非粒缺(2012)血液病与恶性肿瘤IFI的诊断标准与治疗原则(第三版）卡泊芬净AIIAIAIBIIAIIAI推荐米卡芬净AIIAIAIAIIAI推荐阿尼芬净AIIIAIAIBIIAIClinicalInfectiousDiseases2009;48:503–35ClinMicrobiolInfect2012;18(Suppl.7):53–67BoneMarrowTransplantation(2011)46,709–718NationalcomprehensivecancernetworkAnnHematol(2009)88:97–110儿童适应症美国欧盟中国卡泊芬净+（经验治疗、IC/IA）+（经验治疗、IC/IA）+（经验治疗、IC/IA）米卡芬净-+（IC及预防）-阿尼芬净---AdaptedfromcaspofunginUS/EU/CNPrescribingInformation;micafunginUS/EU/CNPrescribingInformation;anifunginUS/EUPrescribingInformation指南推荐-儿童治疗方案ECIL3(2009)ESCMID新生儿及儿童(2012)儿童侵袭性真菌感染诊治指南（2009）卡泊芬净经验性治疗BII儿童确诊侵袭性念珠菌病AI肺念珠菌病、肺曲霉菌病、经验治疗推荐米卡芬净儿童确诊念珠菌病AI儿童侵袭性念珠菌病的一级预防Allo,Auto-HSCT:AIAML:AIIIDSA：同样的推荐给药方案适用于儿童BoneMarrowTransplantation(2011)46,709–718ClinMicrobiolInfect2012;18(Suppl.7):38–52中华儿科杂志，2009，47（2）：96-98预防治疗适应症美国欧盟中国卡泊芬净---米卡芬净++-阿尼芬净---AdaptedfromcaspofunginUS/EU/CNPrescribingInformation;micafunginUS/EU/CNPrescribingInformation;anifunginUS/EUPrescribingInformationJo-AnneH,CID2004：米卡芬净VS氟康唑RCT研究，主要临床终点：在治疗结束时没有拟诊/临床诊断/确诊IFI的发生；在治疗结束4周内没有临床诊断/确诊IFI的发生。结果显示：米卡芬净vs氟康唑：80.0%VS73.5%(95%CI:0.9–12.0)CID2004:39：1407-1416指南推荐-预防对急性髓性白血病化疗患者的预防治疗方案IDSA(2009)ECIL3(2009)NCCN(2011)血液病与恶性肿瘤IFI的诊断标准与治疗原则(第三版）卡泊芬净BII二级预防米卡芬净二级预防CID2008:46(1February)•327ClinicalInfectiousDiseases2009;48:503–35BoneMarrowTransplantation(2011)46,709–718Nationalcomprehensivecancernetwork异基因HCT的预防治疗方案IDSA(2009)ECIL3(2009)NCCN(2011)血液病与恶性肿瘤IFI的诊断标准与治疗原则(第三版）卡泊芬净二级预防米卡芬净AICI1二级预防Agenda理化性质PKPD抗真菌谱及抗真菌活性批准适应症与指南推荐药物安全性及相互作用药物安全性米卡芬净上市后安全性调查(2002.12-2005.11日本）卡泊芬净15年临床研究安全性回顾(1995-2010全球）共调查1074例使用米卡芬净的患者。共囊括1951例参与卡泊芬净临床研究的患者。A.L.Ngaietal.IntJAntimicrobAgents(2011)TomokoHanadateJInfectChemother(2011)17:622–632

ANTIMICROBIALAGENTSANDCHEMOTHERAPY.2010,54(6):2409–2419因不良反应中止治疗1989--2009年，共39个研究，共涉及8745患者Meta分析由于不良反应导致治疗中断的比例最高的药物为伊曲康唑和AmB制剂，比例最低为氟康唑、米卡芬净和卡泊芬净；药物安全性

ANTIMICROBIALAGENTSANDCHEMOTHERAPY.2010,54(6):2409–24191989--2009年，共39个研究，共涉及8745患者Meta分析由于肝酶升高导致治疗中断的比例最高的药物为及伊曲康唑和米卡芬净，比例最低为卡泊芬净、AmB制剂和氟康唑*NA=Notavailable药物安全性因肝酶升高中止治疗米卡芬净肝毒性机制NTCP\BSEP是米卡芬净胆汁排泄的主要载体转运蛋白。载体转运蛋白异常是导致米卡芬净在大鼠/人体肝细胞毒性的可能原因。DRUGMETABOLISMANDDISPOSITIONVol.38,No.10:1848-1856特别注意：米卡芬净欧盟说明书

黑框警告在米卡芬净使用的过程中需要密切监测肝功能的变化：推荐进行ALT/AST监测。对于有严重肝脏损害和慢性肝功能不全的患者，米卡芬净需要谨慎使用。这一警告是基于米卡芬净的在大鼠动物试验中出现了肝细胞肿瘤，肿瘤发生率提高了3倍，而其使用剂量在临床使用剂量范围之内。AdaptedfromMicafunginPrescribingInformation.米卡芬净诱导肝脏肿瘤的机制MYCAMINE(micafungin)PrescribingInformation,AstellasPharmaGmbH.米卡芬净COMT代谢产物邻苯二酚-雌激素(CEs)COMT(2-OHE2)&(4-OHE2)代谢产物竞争COMT邻苯二酚-雌激素(CEs)雌激素诱导的肿瘤JAntimicrobChemother2012;67:422–429米卡芬净诱导肝脏肿瘤的机制在动物实验中，仅雌性动物在长期使用米卡芬净后导致肿瘤。卡泊芬净和阿尼芬净由于缺乏邻苯二酚基团，不经COMT代谢。JuliusJMetal.JAntimicrobChemotherapy.2011;10.1093.米卡芬净卡泊芬净阿尼芬净CANCIDAS(caspofungin)Prescribinginformation,Merck&Co.MYCAMINE(micafungin)PrescribingInformation,AstellasPharmaGmbH.ERAXIS(anidulafungin),PrescribingInformation,