抗结核病与抗麻风病药

抗结核病药及抗麻风病药(Anti-tuberculosisandanti-leprosydrugs)1抗结核药物发展史德国细菌学家罗们特·科赫1882年发现结核杆菌1944年发明第一种抗结核特效药链霉素50年代发明异烟肼60年代发明乙胺丁醇70年代发明利福平等2全球结核病发病趋势人口密集、HIV感染、耐药结核3抗结核病药（Anti-tuberculosisdrugs）

第一线药：异烟肼、利福平、乙胺丁醇、链霉素、吡嗪酰胺第二线药：卡那霉素、阿米卡星、对氨水杨酸、乙硫异烟胺、丙硫异烟胺、环丙沙星、氧氟沙星、氨硫脲、环丝氨酸、卷曲霉素、紫霉素等4异烟肼（isoniazid,rimifon,雷米封）1952年进入临床是抗TB作用最强的首选药5抗菌作用及机制选择性抑制和杀灭结核杆菌作用强：MIC0.025mg/L，低浓度抑菌，高浓度杀菌（10mg/L），易渗入巨噬细胞内对繁殖期细菌作用更强（浸润性、急粟）作用机理：经过氧化氢酶代谢活化

1）抑制胞壁分支菌酸合成，细胞丧失完整性、抗酸性和增殖力而死亡2）抑制膜磷脂合成，膜通透性，氨基酸、糖类、磷脂等丢失6耐药机制：1.过氧化氢酶减少、丢失，异烟肼难以活化2.菌膜通透性降低，药物摄取减少7优点1、给药途径广：po、im、iv、腔内2、穿透力强，体内分布广泛：可透入细胞内，杀死巨噬细胞内TB透入肺部空洞病灶（厚壁空洞）、骨组织及淋巴结脑脊液、胸水、腹水中均可达到治疗浓度83、可产生耐药性，但无交叉耐药

1）耐药菌对人体毒力，治疗仍有效2）耐药不持久3）与其他药无交叉耐药4）合并用药，显著其耐药发生4、疗效好，毒性低9体内过程吸收：快而完全，F为90%，1~2小时达峰值浓度

t1/22~3小时（慢代谢型）分布：均匀Vd=0.6L/kg，通透性好，可广泛分布于脑、胸、腹膜腔、淋巴结和纤维病灶等，可进入乳汁和胎盘代谢：肝乙酰化（快、慢型）排泄：原型和代谢产物（乙酰异烟肼、异烟酸）由尿排泄10异烟肼代谢的二态分布11快代谢型（黄种人占50%）：乙酰异烟肼

易致肝损害异烟肼乙酰异烟肼（肝损害）乙酰化（肝）慢代谢型（黄种人占26%）：原型异烟肼

神经系统毒性12临床应用治疗各型结核的首选药，联合用药1、急粟、结核性脑膜炎：大剂量（10~20mg/kg/d）口服或注射给药2、普通结核：晨起空腹顿服(5mg/kg/d)

2~3次/w

较大剂量间歇疗法13

1）周围神经炎四肢麻木、肌震颤、痛觉过敏、共济失调、肌萎缩等原因：VitB6缺乏所致与Vit

B6结构相似，与后者同一酶系与Vit

B6结合（形成腙类化合物），排泄，Vit

B6利用

不良反应

1.神经系统14不良反应2）CNS毒性：一般剂量偶有失眠、头昏、轻度精神兴奋，可逐渐消失大剂量（

500mg/d，或慢乙酰化型）可致精神失常（兴奋、神经错乱合惊厥）精神病史、癫痫和嗜酒者慎用15谷氨酸脱羧酶（VitB6）-氨基丁酸INH(-)162.肝毒性快代谢型易见（为乙酰异烟肼所致）一过性转氨酶、胆红素血症、黄疸、肝小叶坏死定期查肝功能，与利福平、吡嗪酰胺合用时尤应注意3.其他偶见过敏反应、心动过速、性欲下降、男性乳房发育、甲状腺功能障碍等17药物相互作用

1、肝药酶抑制作用:苯妥英钠、双香豆素、交感胺的血浓度2、VitB6、皮质激素本药疗效3、乙醇增强其肝毒性18利福平（rifampicin）1965年用于临床甲哌力复霉素利福霉素的人工半合成品橙红色，广谱抗菌19抗菌作用G+、G-球菌：金葡、链、肺炎、脑膜炎TB杆菌：繁殖期和静止期均杀菌麻风杆菌

G-杆菌：变形、大肠、流感衣原体、支原体某些病毒抗菌谱（广）强敏感20机理：抑制DNA依赖的RNA多聚酶

阻RNA合成抑菌、杀菌耐药性：易产生，不宜单用，与同类药物（利福定、利福喷丁）有交叉耐药，可能与RNA多聚酶β亚单位突变，药物结合有关利福平不与哺乳动物的RNA结合作用机制21体内过程吸收：口服吸收好，空腹F为90-95%，维持12小时餐后服

同时服PAS分布：同异烟肼，分布广泛（肝、胆、肾、肺高浓度高，胸腔、腹腔和脑脊液中达有效浓度）代谢：同异烟肼（乙酰化）排泄：主为胆汁（肝肠循环）、肾排，尿、大便、唾液、痰、泪液呈橘红色；巩膜、皮肤可黄染晨顿服，与PAS合用间隔6小时（影响吸收）

不宜22临床应用1.结核用于各型肺内外结核，联合用药（加其他第一线药）2.麻风为联合用药的必要组分，作用快、强3.其他细菌感染耐药金葡及其他细菌感染：如：肺炎、肺脓肿、心内膜炎、败血症、胆道感染、细菌性脑膜炎、沙眼、病毒性角膜炎等23不良反应1.消化道刺激症状2.肝毒性：转氨酶、肝肿大、黄疸等定期复查肝功能3.过敏反应：皮疹、药热、血小板及白细胞或“流感综合征”—多见于大剂量间歇疗法（1~2次/w）244.神经系统：偶有嗜睡、共济失调、精神紊乱等5.致畸：早孕禁用药物相互作用：诱导肝药酶

自身诱导

加速某些药物代谢：皮质激素、雌激素、口服避孕药、双香豆素、普萘洛尔、地高辛、巴比妥类等25利福喷汀（rifapentine）利福定（rifandin）作用特点：1、抗菌机制、临床应用、不良反应等均同利福平，有交叉耐药2、利福喷汀为长效药物（t1/2：26h），2次/w与利福平每日给药疗效相当用于各种结核、麻风病和其他敏感菌和沙眼26乙胺丁醇（Ethambutol）抗菌作用：人工合成的一线抗结核药，细胞内、外抗菌，对耐药株有效，对其他细菌无效，单用易产生耐药性机制：与Mg2+结合抑制RNA合成体内过程：吸收好，食物不影响吸收，体内广泛分布，脑膜炎时脑脊液药物浓度达血药浓度15%~50%27临床应用：1）单用可产生耐药性，需联合用药 2）以15mg/kg/d为宜

25mg/kg/d需定期眼科检查不良反应：少见1）球后视神经炎：视力，红绿色盲，可逆性与剂量疗程有关：剂量在15mg/kg/d时，视觉障碍1%,若

25mg/kg/d时达5%2）其他：偶有过敏反应，肝损，高尿酸血症28链霉素（streptomycin）1944为治疗TB的第一个药物特点：1、对浸润性、粟粒性结核疗效好（接近异烟肼） 2、穿透力差（Vd=0.25l/kg）：难进入细胞 对纤维化、干酪化厚壁空洞 骨结核疗效差 结脑 3、易产生耐药性，必联合用药 4、毒性大，1g/d为宜，或2-3次/w，疗程2~3月29链霉素与PAS合用，降低耐药发生率药物耐药发生率%1月后2月后3月后4月后链霉素7285770链霉素+PAS036630吡嗪酰胺（pyrazinamide）特点：1、抗结核作用中等（酸性环境杀菌） 2、口服易吸收，通透性好（细胞内、脑脊液可达高浓度） 3、无交叉耐药 4、毒性较大：1）肝损害：转氨酶、黄疸 2）诱发痛风、关节痛等（减少尿酸排泄） 现改为低剂量、短疗程用于短疗程强化治疗31对氨水杨酸（para-aminosalicylicacid，PAS）

作用弱（为二线抗TB药）特点毒性小 单用耐药慢（4月产生） 作为联合化疗的辅助用药32司帕沙星（sparfloxacin）喹诺酮类抗菌药物与其他抗TB药无交叉耐药作为二线药物用于结核联合化疗，或用抗TB药耐药菌株感染。33抗结核药的用药原则1、早期用药如早期浸润性结核1）病灶内细菌生长代谢旺盛，对药物敏感

2）病灶区血液供应未受损害，药物易渗入病灶内

3）病变可复性大，修复机能强2、联合用药：疗效，延缓耐药性产生，毒性 异烟肼为基础，另加1~2种；重症（急性粟粒性肺结核、肾结核、结核性脑膜炎）可三联、四联343、坚持全疗程规律用药1）长疗程法（18个月）

①

初始治疗：较强药物联合治疗6~9个月

症状消失、空洞关闭、痰菌阴性

②

巩固疗效：继续用药至少一年。可联合用药或间歇疗法（2次/w）

缺点：患者不易坚持、康复期长、费用高35（2）短程疗法（6个月）一线药物强化联合化疗，适于初治 1、一线药三联或四联：2个月 2、异烟肼+利福平：4个月（可间歇疗法）优点：1、疗效好，复发率低 2、患者依从性好，康复早3、毒性反应轻364、适宜的剂量剂量适当以保证疗效和避免毒性病情、用药、复查等最好在医务人员督视下，确保规范治疗37抗麻风病药（Anti-leprosyDrugs）麻风病

麻风分支杆菌感染 主要侵害皮肤和周围神经，中晚期 可累及深部组织和内脏器官38砜类氨苯砜常用苯丙砜为前药，需在体内转化为氨醋氨苯砜苯砜或乙酰氨苯砜发挥作用39氨苯砜—为首选药1、机制：抑制二氢叶酸合成酶（同磺胺）2、皮肤病变部位浓度远高于正常部位3、消除缓慢蓄积抑菌4、疗程长，一般长于2年5、单用易致耐药和复发，需联合用药作用特点：40其它抗麻风病药

利福平

1、快速杀菌（强），4天内可