BNP临床应用研究进展课件

BNP临床应用研究进展1本次讲座解决的问题BNP基本知识BNP临床应用BNP和SCI？2BNPBNP基本知识诊断与鉴别诊断BNP临床应用预后评估疗效监测呼吸困难鉴别其他疾病3生物学标志物与疾病肝功能肾功能肝癌前列腺癌心肌坏死心功能不全/心衰转氨酶肌酐甲胎蛋白PSA肌钙蛋白BNP42000年11月22日美国FDA批准了BiositeDiagnostics公司的BNP试验，用于诊断CHF2001年ESC指南中提出BNP检测作为心力衰竭诊断的一项诊断标准后，在欧美等国家不断发表和更新BNP临床应用指南，2007年中国也完成了BNP声明。BNP对于心衰的价值，可类比与白细胞计数对于感染的价值。5著名美籍华裔教授AlanWu说：“BNP代表了心脏标志物检测的另外一个完全崭新的方向”。“肌钙蛋白、CK-MB和肌红蛋白是由于心脏损伤而释放的蛋白――这些标志物说明来自损伤。BNP则是另外一类，它不表示有损伤，而是说明功能补偿。”6心衰根据2003年的报告显示，中国成年人慢性心力衰竭的患病率为0.9%，北方高于南方(1.4%和0.5%)，女性多于男性(1.0%和0.5%)。医院内心源性死亡率约占6%，而其中慢性心力衰竭占将近一半。一般来说，CHF病人5年内的死亡率为50%、10年内的死亡率为90%7心功能/心衰标志物的重要性无症状心衰/症状性心衰发病率早期/轻度心衰往往没有心室结构改变，症状也不明显心动超声检查往往还不能发现心室改变50％的心衰患者不能获得及时诊断8BNPB-型尿钠肽（B-typenatriureticpeptide）、脑钠肽（素）（Brainnatriureticpeptide）日本学者SUDOH等1988年从猪脑中分离。Natriureticpeptides(NP)利尿钠肽：一组环形具有血管活性的激素。包括4个成员，分别命名为A-D型利钠肽。9FeaturesNT-proBNPBNPBiologicalnatureBiologicallyinertBiologicallyactiveHalf-life1to2hours22minutesClearancemechanismReticuloendothelialsystemandrenalsystemEndocytosisandenzymaticdegradation10

有3型跨膜NPR：NPR-A、NPR-B、NPR-CNPR-A和B结构相似,以cGMP作为第二信使介导蛋白激酶、磷酸二酯酶以及离子通道等发挥利钠肽的生物学活性。

NPR-C是清除受体，无活性。11BNP的代谢心室扩张和心脏负荷增加至心室压力升高是BNP释放的主要刺激因素；BNP存储量小，在心室负荷过重或扩张时，BNP系统被迅速激活，即时合成和释放增加，不受其他因素干扰。BNP主要通过与其受体NPR-C结合，被细胞内吞、溶酶体降解、清除而失活。肾脏的直接滤过和被动分泌可能也起一定的作用。12BNP的生物活性肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RASS）唯一的天然拮抗剂肽；具有舒血管、降低外周阻力、利钠、利尿、抑制RASS以及交感神经系统的作用；抑制内皮素和垂体加压素的释放，从而调节水盐平衡，改善血容量，降低心脏前后负荷，降低血压；NT-proBNP无生物活性13BNP的正常参考值范围具体情况具体对待不同的临床情况需要不同的界值。不同的检测方法可影响检测的正常参考值范围BNP随年龄增加而升高，女性高于男性。14总的来说，90%年轻健康者BNP<25pg//L；急性呼吸困难患者，采用BNP<100pg//L作为cut-off值，以排除心衰。BNP的正常参考值范围NEnglJMed2002;347:161–7AmJCardiol2005;95:948–5415BNP的临床价值诊断和鉴别诊断提示预后治疗监测16BNP诊断和鉴别诊断价值呼吸困难的鉴别既往心衰其他心脏疾病17呼吸困难急诊病人中，我们往往很难区分到底是由肺部原因还是心脏原因引起的呼吸困难。一个错误的诊断可能会导致加重病人的发病状况或是死亡率，尤其是进行不适当的治疗。尽管CHF需要快速精确的诊断，有帮助的病史在急性病人当中很难得到18呼吸困难呼吸困难没有特异性。这种症状在一些呼吸困难共发病或者是机体代谢功能消退的中老年和肥胖病人当中出现，并且是这些病人所共有的症状。颈静脉怒张、第三心音、肺部罗音和水肿等，在很多CHF病人当中都不一定会出现。呼吸困难的患者不一定有足够的时间等到进行心脏超声的检查，并且超声所得出的检查结果图象有可能还会受到肥胖或肺部疾病一些共发因素的影响19呼吸困难BNP和NT-proBNP是评估急性呼吸困难病因的重要诊断工具。NPMS（BreathingNotProperlyMultinationalStudy）对1586名急诊呼吸困难患者通过检测BNP或由内科医生通过其他现行方式进行心衰诊断比较，发现检测BNP诊断心衰更为准确TheBNPwasthesinglemostaccuratepredictorofthepresenceorabsenceofcongestiveheartfailure.NEnglJMed2002;347:161–720NEnglJMed2002;347:161–7.21NEnglJMed2002;347:161–7.22Clinicalpredictorofcongestiveheartfailure(accuracy)anincreasedheartsizeonchestroentgenogram(81percent).ahistoryofCHF(75percent).Rales(69percent).ahistoryofparoxysmalnocturnaldyspnea(60percent).23NEnglJMed2002;347:161–7.AccuracyofNHANEScriteria67%

AccuracyofFraminghamcriteria73%24BNP是心衰最强的独立预测因子NEnglJMed2002;347:161–7.25COST-EFFECTBASEL(BNPforAcuteShortnessofbreathEvaLuation)研究提示采用BNP可降低10%左右住院率、减少三天的中位住院时间，在不增加死亡率和重复住院的前提下，每个病人可以减少$1800。其他研究结果类似。NEnglJMed2004;350:647–54.Circulation2007;115:3103–10.26既往心衰有心衰病史的患者发生呼吸困难但并非急性心衰恶化时，体内BNP升高。这种情况下，BNP常中度升高，介于急性心衰和正常诊断值之间27急性冠脉综合征急性冠脉综合征患者未发生心衰时，BNP也升高。BNP升高程度反映左室功能障碍严重程度。有学者建议使用NP水平指导降低室壁压力的治疗。Circulation1993;88:82–91.28肺部疾病肺部疾病患者（慢阻肺、原发性肺动脉高压、其他原因所致的肺动脉高压）BNP水平也可以升高，但此时BNP水平通常落在检测灰区范围内，比充血性心衰患者BNP水平要低。有肺部病史如慢阻肺、哮喘等患者发生心衰时，其BNP的水平仍有进一步的升高。（109vs587pg/ml,仅肺部疾病vs肺部疾病基础上出现心衰）AcadEmergMed2003;10:198–204.29利用BNP评估急性呼吸困难病因时，必须注意BNP并非仅仅是充血性心衰的特异性变化，其他一些危及生命的病因包括慢阻肺、哮喘、肺动脉高压甚至肺栓塞必须要进行排除，尤其是在检测结果落在“灰区”范围的时候。（BNP：100-500pg/ml;NTproBNP300-900pg/mlfor50-75yearsold）肺部疾病AmHeartJ2006;151:1006–11AmJCardiol2006;98:386–9030高心排量状态脓毒血症、肝硬化、甲状腺功能亢进等导致心排量持续增高时，也可导致BNP水平的升高。脓毒血症死亡患者BNP水平高于存活者。甲亢患者NT-proBNP水平增加，通常不超过诊断阈值，但有效控制甲亢后下降31房颤房颤时，血浆BNP水平升高。心房的重构，心房扩大和容积负荷增大作为刺激因子促使BNP释放。心房无效不规则地收缩，心室充盈受损，能量过分消耗使心肌缺血发生，最终导致心室功能不良，心室释放BNP。房颤患者出现心衰时，cut-off值取200pg/ml而不是100pg/ml可提高诊断心衰的特异性和阳性似然比32其他BNP升高的情况BNP随年龄升高而增加，任何年龄段女性BNP高于男性慢性肾功能不全患者心房压升高、心室重量增加；GFR下降、肾脏NPR-C和中性肽内切酶清除能力下降均可引起BNP的升高NT-proBNP受肾脏影响较大，在eGFR<60ml/min/1.7m2

时，应注意其升高的实际意义。此类患者中取NT-proBNP>1200pg/ml作为出现心衰的诊断cut-off值。33低水平BNP无论心衰或非心衰个体，BNP均与BMI成反相关；NT-proBNP与BMI的关系仍有争论。肥胖患者利用

BNP诊断心衰时，其cut-off值需要适当调整。急性两尖瓣狭窄、返流或急性缩窄性心包炎引起的急性心衰。34BNP的心衰预后价值35

大量实验证实，各种情况下BNP水平与其后续的心脏事件发生相关。36充血性心衰急性或慢性心衰患者BNP水平均提示重要的预后信息。BNP每增加100pg/ml，患者死亡的风险增加35%BMJ2005;330:625急诊患者BNP水平可以预测心衰发生和死亡的风险慢性充血性心衰患者BNP水平还可以提示心脏功能恶化的情况。BNP极高的患者，即使治疗后，其发病率和死亡率也最高Circulation2002;105:2392–7Circulation2003;107:1278–833738CAD、ACS和稳定性心绞痛BNP和NT-proBNP对于预测CAD患者各种原因导致的死亡或心衰发生均具有很强的判断价值，独立于各种心血管事件的危险因素。（1085例患者随访2.5年）JAmCollCardiol2006;47:552–8.NEnglJMed2005;352:666–75.JAMA2007;297:169–76.39不稳定性心绞痛和AMI不稳定性心绞痛和AMI患者BNP水平对于预后也具有很重要的功能，可作为肌钙蛋白的补充，某些情况下甚至优于肌钙蛋白。急性冠脉综合征后3-6个月NT-proBNP水平持续升高与慢性左室功能损害相关。因此有学者建议ACS后3个月仍然升高的情况下，应重新评估是否需要干涉措施以减少疾病进展的风险40心源性猝死对453位有心衰和LV射血分数<35%的患者，随访研究发现BNP水平可独立的预测心源性死亡。BNP<130pg/ml仅1%突然死亡；而BNP>130pg/ml的患者有19%发生突然死亡。在AMI患者中也是如此，但仅高度提示心源性猝死。Circulation2002;105:2392–7.JAmCollCardiol2004;43:757–63.41瓣膜疾病NP是监测患者心脏瓣膜手术前后病情进展的有效临床工具。NP随瓣膜疾病的严重性增加和心肌重塑而升高。NP也可以为瓣膜疾病提供重要的预后信息，并且可以帮助进行危险分层、确定手术时机。42二尖瓣二尖瓣返流时，NP增加。对124名有器质性二尖瓣返流的患者研究表明BNP是预后不良的标志，可以独立预测死亡事件。

Circulation2005;111:2391–7.二尖瓣狭窄由于充盈不足，BNP低水平升高但低于心衰时水平。在球囊瓣膜扩张后，可见到BNP的显著下降。

ClinSci(Lond)1994;87:671–743主动脉瓣主动脉瓣膜狭窄时BNP与疾病的严重度相关，可预测症状进展和心功能分级的加重；可预测未手术者生存时间；瓣膜置换者，可预测术后生存情况和术后左室功能情况。

Circulation2003;107:1884–90；AmJCardiol2005;96:1445–844肺栓塞肺栓塞以及其他肺部疾病可以导致NP升高，但低于CHF情况下NP水平。急性肺栓塞时BNP<50pg/ml或NT-proBNP<500pg/ml提示良性预后。

Circulation2003;107:2545–745治疗监测46由于BNP的水平随心肌充盈压力的变化而波动，理论上监测BNP应该有助于判断针对降低室壁压力治疗措施的疗效。47BNP用于治疗监测研究发现无论在正常个体还是病情较稳定的HF患者，BNP的个体内的差异非常大。HF患者BNP一周内变化可达70%，而NT-proBNP可达50%。48对于规律随访的患者，建立NP水平的“稳态”可能会很有用。基于”稳态“水平上NP水平的变化，可能比传统诊断HF恶化的指标更有帮助“稳态“的NP水平与患者体内的平稳的液体容量有关。评价BNP基础水平49BNP的水平并不总是与楔压相关。但在容量过度负荷的失代偿HF患者，治疗后肺毛细血管楔压的的下降通常伴随着NP水平的快速下降。尤其是在治疗后的首个24小时内，前提是尿液生成功能正常。BNP与肺毛细血管楔压50门诊患者进行BNP水平的监测可能有助于提高患者的护理以及预后。但是研究结果存在争论。一项研究表明，根据BNP水平制定治疗方案或者是依据标准的治疗方案治疗，将BNP控制在100pg/ml以下，可以显著的减少HF的死亡率和住院时间。另一项研究未发现差别。监测治疗51住院病人治疗期间NP水平不下降是预后较差的征象，但也没有必要每天检查NP的水平。住院病人出院前检查一次NP的水平，对于患者的早期和晚期预后都是一个强有力的预测指标，不管患者入院时NP水平或者超声心动图的检查发现如何。出院时BNP>700pg/ml与BNP<350pg/ml患者相比再入院的几率高15倍。监测治疗52出院后NP的再次升高是患者再入院的重要标志，然而到底升高多少可以认为患者出现失代偿，没有明确标准。但是，如果患者NP水平高出其”稳态“的50%，可以考虑进行进一步的更有针对性的检查。监测治疗53因此对失代偿性心衰住院患者，一个比较合理的监测NP的方法是入院时检查一次，在出院前在检查一次。既可以判断预后，也可以据此制定出院后的护理措施。住院患者在出现病情显著变化时，增加BNP的检测可能是有利的，但是需要进一步的评估。监测治疗54SUMMARYBloodlevelsofBNPandNT-proBNPareproportionaltotheseverityofcardiacdysfunction,a