精神分裂症非抗精神病药物有效治疗

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精神分裂症的非抗精神病药物治疗

周东丰2基本病理机制假说神经发育异常神经传递异常神经退行性变3hypothalamusdcNucleusaccumbensTegmentumbSubstantianigraBasalGangliaa神经传递异常的表现DOPAMINEPATHWAYS10-7StahlSM,EssentialPsychopharmacology(2000)4精神分裂症的治疗机制经典抗精神病药物－纯D2受体阻断剂SDA－DA2/5TH2受体阻断剂多受体机制药物DA稳定剂5发育异常遗传和环境相互作用遗传方式尚不清楚，多基因遗传可能性大6发育异常的表现选择异常迁移异常突触连接异常7goodneuronalselection=healthyneuron=defectiveneuronbadneuronalselection4-6选择异常8badmigrationgoodmigration4-7迁移异常9normalDNAnormalDNA10正确连线11abnormalDNAabnormalDNA12错误连线4-9StahlSM,Essentialsychopharmacology(2000)13神经退行性变凋亡和坏死14toomuchneurotrans-mission...canleadtodendriticdeath4-21StahlSM,EssentialPsychopharmacology(2000)15“pruning”outofcontrolAdiseasemayletthenormalprocessofpruninggetoutofcontrol.Thediseasecancausetheneurontobe“prunedtodeath.”4-22DA过度传递引起细胞凋亡16神经退行性变－－细胞死亡GABA神经元发育不足，谷氨酸神经元过渡释放先天因素和后天因素导致免疫过度激活神经过度兴奋的毒性作用钙离子大量内流自由基大量生成细胞死亡17overexcitationduetoglutamate10-27StahlSM,EssentialPsychopharmacology(2000)18excesscalciumactivatesenzyme10-28StahlSM,EssentialPsychopharmacology(2000)19enzymeproducesfreeradicaltheendisnear10-29StahlSM,EssentialPsychopharmacology(2000)20freeradicalsbegindestroyingthecell10-30StahlSM,EssentialPsychopharmacology(2000)21finally,freeradicalsdestroythecell10-31StahlSM,EssentialPsychopharmacology(2000)2210-20StahlSM,EssentialPsychopharmacology(2000)apoptosis/necrosis100%50%01520406023精神分裂症治疗药物治疗，主要改变传递异常，不能改变发育异常和阻断退行性变针对退行性变的非抗精神病药物治疗免疫调节剂自由基俘获剂或清除剂非药物治疗2425迄今为止尚不清楚两个主要假说多巴胺增敏神经退行性变TD的病理机制26多巴胺增敏假说TD是继发于大脑对神经阻滞剂的反应DA突触后受体被上调，即为增敏DA过度激活在临床上表现为TD27多巴胺增敏假说的局限性服用神经阻滞剂患者中只有部分发生TD在减停神经阻滞剂后TD反而加重现有针对DA增敏的治疗不能改善TD症状28TD的神经退行性变假说接受神经阻滞剂患者运动环路发生神经兴奋性毒性作用，涉及机体的两个系统自由基氧化代谢异常神经保护系统29自由基代谢自由基形成和清除正常物质代谢即可生成，其中DA代谢也产生自由基当使用神经阻滞剂时对D2受体的阻断作用可以增加DA代谢，产生过多自由基，自由基对细胞有损害作用机体有抗氧化防御机制，包括SOD,GPx,CAT等自由基俘获剂或抗氧化的酶系统，机体能够清除正常代谢产生的自由基，对生成过度时可能清除困难，特别是防御机制有缺陷的个体体外补充抗氧化物可以帮助机体清楚过多的自由基30神经保护因素机体自身有神经保护机制BDNF,NGF等具有保护神经元防止细胞凋亡和坏死，促进神经元的可塑性，包括防止凋亡和促进再生31精神分裂症和TD的关系TD是由抗精神病药物使用产生的副作用随着疾病进程可使TD增加，原有TD症状加重有文献报道从未使用抗精神病药物的首发精神分裂症患者表现出TD症状，提示患者自身抗氧化防御机制有缺陷TD随年龄增长而加重，提示老化可以加重运动环路神经元损害32有待解决的理论问题神经阻滞剂是否导致过度氧化？神经阻滞剂对运动环路神经元的损害是否由于药物导致过度氧化？服用抗氧化剂是否有神经保护作用并通过减低氧化应激水平而减轻TD症状?33目的：给TD模型动物维生素E和有抗氧化作用的中药治疗记录动物运动，考察抗氧化药物是否减轻TD模型的多动行为比较对照、模型和治疗动物脑运动环路神经元雕亡程度测定血浆SOD和自由基代谢产物MDA浓度在治疗前后的变化，考察药物治疗是否通过抗氧化发挥神经保护作用并减轻TD动物实验34TD动物模型

[Diana1990]

SD大鼠Haloperidol(2mg/kgI.P.)9周

测量口部空嚼行为（VCMs）35治疗程序所有药物或对照物均通过灌胃5ml/kg/day.32大鼠分为4组如下：对照：溶剂+盐水

模型：溶剂+氟哌啶醇

治疗1：中药+氟哌啶醇

治疗2:VitaminE+氟哌啶醇

36生化和免疫组化9周疗程结束后乙醚麻醉取腹主动脉血浆测SOD活性，血清测自由基代谢产物MDA浓度脑切片Bcl2/Bax免疫组化，观察额叶和基底结37ThecurveofVCMsComparedwiththemodelgroup,*p<0.0538ThechangesofplasmaSODinTDmodelratsaftermedicationofVitEandCMComparedwiththemodelgroup,*p<0.0539ThechangesofserumMDAinofTDmodelratsaftermedicationofVitEandCMComparedwiththemodelgroup,*p<0.0540

Baxpositiveneurons41

目的：TD患者是否比非TD者认知损害更严重TD于非TD患者自由基代谢酶SOD、Gpx、CAT活性和自由基代谢产物MDA比较维生素E和中药对TD疗效以及治疗前后以上酶和代谢产物的变化探讨自由基代谢和TD的关系和对TD可能的抗氧化治疗临床研究42方法用PANSS评临床精神病理症状TheseverityofAIMS评TD测定治疗前后血浆SOD,GPx,CAT,

血清MDA,BDNF

43双盲对照治疗随机分组：维生素E39例，中药36例，安慰剂38例固定剂量，外观相同胶囊，其中VET.I.D治疗12周44结果

TD比非TD认知损害更重TD比非TD自由基代谢异常严重，而精神分裂症患者均比正常人氧化应激水平高神经保护因子BDNF水平和TD严重成度负相关两种治疗均改善TD症状和氧化应激水平45TheplasmaSOD,GpxinthepatientswithTD,non-TDand

normalcontrols

*comparedwithNCT,p<0.05#comparedwiththeTD,p<0.0546*comparedwithNCT,p<0.05#comparedwiththeTD,p<0.05TheplasmaCATandMDAlevelsinthepatientswithTD,non-TDand

normalcontrols47TheserumBDNFlevelsinthepatientswithTD,non-TDand

normalcontrols#p<0.05;*p<0.01;**p<0.00148TherelationshipbetweentheseverityofTDandtheserumBDNFlevelsinthepatientswithTDr=-0.359P<0.00149Result3.EffectofVitminE,CMandPlaceboonthepatientsofAIMStotalscoresComparisonbetweenbeforetreatmentandafter,*P<0.0550ComparisonoftheSOD,Gpx,CAT,MDAbetweenbeforeandaftertreatmentintheVitEgroup51ComparisonoftheSOD,Gpx,CAT,MDAbeforeandaftertreatmentintheCMgroup52ComparisonoftheserumBDNFbeforeandaftertreatment53结论TD患者比非TD患者有过高氧化应激水平，两者均高于正常对照，提示高氧化应激普遍存在于精神分裂症，而在TD患者更为严重BDNF与TD的AIMS评分负相关，提示BDNF是TD的保护因素VitaminE和中药均显著减轻TD症状，同时减低TD的氧化应激水平，提示抗氧化剂通过清除自由基产生治疗作用，并提高BDNF水平，提示抗氧化治疗可改善神经元可塑性54自由基过高生成，高氧化应激水平导致大脑运动环路神经退行性变，可能是TD产生的病理机制TD患者认知损害更严重，说明高氧化应激水平也同时导致额叶DA神经元损害，神经退行性变是精神分裂症基本的病理改变抗氧化治疗作为非抗精神病药物有改善整体疾病预后意义55其他非抗精神病药物治疗抗氧化剂辅助治疗精神分裂症免疫调节剂辅助治疗精神分裂症认知矫正治疗（CognitiveRemediationTherapy，CRT）重复经颅磁刺激（RepetitiveTranscranialMagneticStimulation，rTMS）

认知行为治疗（Cognitive-BehavioralTherapy，CBT）5657主要结果抗氧化剂提高了抗精神病药物对精神病理症状的疗效减低了EPS降低了红细胞SOD酶的水平减轻了患者免疫功能的改变减轻了患者高皮质醇水平状态提示抗氧化剂辅助治疗能够调整精神分裂症患者的生理性内稳态58免疫异常和免疫调节剂治疗既往研究发现精神分裂症免疫功能异常肿瘤坏死因子－alpha基因11031T/C多态性与早发型精神分裂症有关IL-2产物生成降低，与T细胞数目减少，IL-2分泌减少有关不同亚型精神分裂症患者细胞因子改变不同未服抗精神病药物的患者细胞因子的改变与其HPA轴功能紊乱相关，且经过药物治疗改善后这些改变趋于正常，提示这些改变与症状相关59免疫调节剂治疗精神分裂症的研究希乐葆、青蒿素对精神分裂症的增效作用研究希乐葆治疗精神分裂症急性发作，对阳性症状有显著增效作用希乐葆对首发精神分裂症利培酮治疗的增效作用，比对照组在阳性症状和阴性症状方面都具有显著性（在回龙观医院完成）青蒿素对首发精神分裂症利培酮治疗的增效作用正在研究中（驻马店精神病院）60

精神分裂症非药物治疗新技术的研究

北京市科委重大项目，2006重复经颅磁刺激（rTMS）认知矫正治疗（CognitiveRemediationTherapy，CRT）认知行为治疗（Cognitive-BehavioralTherapy，CBT）正在进行中

61重复经颅磁刺激（rTMS）：

功能失连接假说：脑功能改变？通过改变脑活动性发挥治疗作用低频治疗幻听，高频改善阴性症状；62低频rTMS（≤1Hz）：抑制作