parexel-新药新见解：实现耐心指导的药物开发（英译中）

l.

新药，新见解：实现耐心指导的药物开发

执行摘要

在本报告中

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2|新药，新见解：实现由患者指导的药物开发

在药物开发中，自然趋势一直是将治疗科学优先于患者的获取和参与。然而，尽管研究和开发是我们专业的基础，但患者是我们的专业

我们已经看到，赞助商可以通过在整个发展过程中以持续，系统的方式让患者参与其中，在他们的发展计划中产生巨大的差异。在每个治疗领域,患者越来越被认为是产品评估的关键利益相关者，应该尽早和经常参与

>>>以患者为中心的药物开发的最佳实践

。

Thisapproachbeginswithearlyassetplanning:anintegratedsetof

activitiesthataimtomaximizeanasset’svalueoveritslifecycle,from

earlyclinicaldevelopmentthroughcommercity.Itstartsattheearlyclinical

orevenpreclinicalstage,setthefoundationanddeteringof

资产。

通过了解和整合此时患者的需求，赞助商可以帮助确保他们开发的药物有效并与目标人群产生共鸣。早期资产规划适用于个人资产；但它可以而且应该应用于公司在特定治疗领域的整个投资组合。

最终消费者。在Parexel，我们已经明确地确定了扭转这一等式的必要

性：解决患者最关心的问题对于在复杂和竞争激烈的市场中的商业成功

至关重要。此外，美国联邦药物管理局（FDA）已经优先考虑了患者

指导药物开发，在过去四年中发布了四份指导文件。1

然而，患者指导的方法听起来更像是一种愿望，而不是一个可实现的目

标。药物开发人员如何在涉及如此多不同利益相关者的多方面过程中倾听、

学习和融入患者的声音？患者指导的真正意义是什么？

在这份报告中，我们分享了最佳实践，以说明公司如何在整个过程中彻

底拥抱以患者为中心

3|，新见解：实现由患者指导的药物开发

>>>综合发展

患者旅程涵盖了从导致患者出现在临床医生办公室的初始症状到长期结果的所有内

容。它包括诊断旅程，患者是去学术医疗中心还是社区诊所，以及长期管理他

们的人。它包括在

不同的时间点，个体患者的疾病负担原因，以及各种临床和非临床措施的结局。

所有这些因素对于了解临床试验的正确患者概况、主要和次要终点以及治疗最有可

能改善的地方都很重要。在资产规划期间，有几种方法可以收集有关患者旅程的

信息：

与患者访谈providethemostin-deepunderstandingoftheir

experiencesandperspective.Interviewsallowadeepexplacingof

patientperspectivesandcanunfoundvaluableinsightsalonesurvey

may

例如，处方数据或调查可以表明患者没有使用新批准的产品。但是，来自个

体患者的定性反馈对于理解为什么以及如何最好地解决任何摄取问题至关重要

。

早期开发中的对话将变得越来越有价值，以告知治疗的目标人群

以及新产品的竞争定位和差异化。例如，一位赞助商认为，孤儿药的新型口服制剂在获得批准后将占据绝大多数市场份额。但是，通过与患者的对话，我们了解到需要提高疗效和安全性才能实现预期的销售。因此，对开发计划进行了改进，以构建一个数据包，该数据包可以证明对患者有意义的临床改善。.随着市场竞争变得更加激烈，价值论点需要变得更加具体。

调查可以与许多患者或临床医生一起进行，以获得有关患者人口统计学，治疗模式和结果的定量信息，每组具有不同的目标。

患者对日常疾病负担和影响其生活质量的因素有更大的认识，而临床医

生通常更倾向于数据驱动的终点。

一旦开发人员对患者的需求和期望有了很强的定性理解，调查就可

以加强

患者人群分类、患者偏好假设和商业预测。我们经常进行患者调查，以完善不同地区和护理地点的收入预测，特别是当学术中心和社区实践的患者有不同的治疗目标时。

与关键意见领袖临床医生的访谈arevaluablefor

understandinghowthepatientpopulationmayevolve

withpipelinetherapiesandnoveldiagnostics.These

cliniciansarekeenly

与他们的对话在产品开发的每个阶段都是有用的，以了解未来的产品可

能适合快速发展的环境，如何招募患者进行试验，以及最近发展的商

业影响。

患者倡导团体在向包括制造商在内的一系列利益相关者代表患

者的利益和需求方面发挥着至关重要的作用

和监管机构。与这些小组合作可以提供对患者体验的宝贵见解，并帮助

塑造研究和开发工作。患者倡导团体(PAG)有

关于具体情况的丰富知识，可以为患者提供集体的声音。

例如，Sarepta在Dchee肌营养不良症（DMD）方面的成功很大程>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>

度上归功于与患者倡导团体的参与，以及了解对患者及其护理人员重

要的临床措施。同样，患者的声音支持有助于鼓励FDA批准Exodys

51，尽管审稿人和专家反对一个不太令人信服的数据包。病人的声音PAG在实现市场准入方面也发挥着重要作用，州政府的资金

说风险收益是有利的，因为。对确保患者的准入至关重要。对于HIV疗法的开发人员，我

面对有限的有效选择，希望有意义的功能改善，这一观点引起了们采访了国家PAG的负责人，以了解患者的需求和观点。这

监管机构的共鸣。种反馈对于塑造我们对患者想要的最低产品属性的理解至关重

要。

治疗和预防方案。随着HIV治疗变得更加有效和患者管理变得

慢性，长期的毒性和副作用比我们意识到的更重要。这些信息

对我们推荐方案中产品的最佳组合具有重要意义。访谈对于确

保新颖的组合产品与当地资金保持一致也至关重要，有助于确

保整个患者社区的访问。

当然，一些PAG，特别是在罕见疾病中，带宽有限，并且有许多感兴趣

的生物制药合作伙伴。在这些情况下，重要的是要以令人信服的价值论

证进行对话，该价值论证可以通过PAG进行迭代改进。由于试验患者

的竞争可能很激烈，因此在患者社区中建立早期兴奋将有助于吸收和加

快早期和后期临床试验，从而更有效地招募患者。许多罕见疾病PAG

最适合改善获取。

面向符合试验条件的患者人群，并为监管准入和商业用途提供支持。

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8|新药，新见解：与患者相关的临床结果评估

患者相关临床结果评估

以患者为中心的方法还可以帮助药物开发商为未满足的需求建立证据案例-很重要，因为解决未满足需求的产品通常会享受加速的监管审查和报销。要确定未满足的医疗需求，赞助商必须首先了解疾病或状况并评估当前的

通过文献检索、自然历史研究和咨询专家，以及未来的竞争格局。但这不会产生完整的画面。患者对于识别和量化未满足的需求至关重要；他们是疾病旅程的专家，知道哪些结果对他们很重要。关于什么是与患者相关的，没有单一的答案或定义，因为患者最关心的是受疾病阶段、治疗方案、可用选择和个人偏好的影响。

在任何情况下，所获得的见解都必须转化为临床试验设计中的可靠，可测量的终点，该临床试验设计收集了足够的数据以证明安全性和有效性。临床结果评估（COAs）-在开发早期使用和验证，并在关键研究中使用-可以证明产品满足未满足的需求。

COA允许赞助者测量传统研究终点无法测量的患者体验和感知。

例如，许多人认为治愈或肿瘤缩小是所有癌症患者的首要任务。然而，一些晚期癌症患者可能更喜欢副作用较少的低效率药物，而不是最新但毒性很大的治疗方法。患有不治之症和预期寿命较短的患者可能比可以通过治疗治愈的患者更重视没有症状和副作用的高质量时间。

与患者相关的COA仪器通常围绕三个影响患者生活质量的因素药物：

症状：该药物是否通过消除或减轻疼痛，发烧，肿块或肿块或睡

眠困难等并发症来减轻疾病负担？

功能：药物是否允许他们参与日常生活活动，否则他们不能？

药物侵入性：药物是否涉及侵入性给药用具（笨重的吸入器，注射器笔或医院就诊），监测程序（腰椎穿刺或连续血液检查）或副作用？

有四种类型的COA：

患者报告结果（PRO）-试验参与者通过纸质或电子格式自我报

告：通常要求患者对症状严重程度进行排名的问卷

或记录特定事件随时间的数量。

观察者报告的结果（ObsRO）-由患者以外的人或健康专业

人员（如护理人员或家庭成员）报告，他们每天观察患者

。

临床医生报告的结果（ClinRO）-由训练有素的医疗保健专业人

员在观察患者后报告。可能涉及临床判断或解释。

绩效结果(PerfOs)-由患者或受过训练的个人报告。基于一组指令执

行的标准化任务。

赞助商在选择COA时通常会忽略侵入性，但这对于患者的决策至关重要。

一些赞助商如此专注于证明药物是否在细胞水平起作用或符合良好的生产规范（GMP），以至于他们忘记了它在患者日常生活中的侵入性。

赞助商在纳入患者观点时必须平衡时间和成本，但如果他们未能提交足够的证据证明药物对患者相关结果的影响，他们的产品在受到监管机构、HTA审核员和付款人的质疑时可能会失败。为了说服HTA机构和付款人，赞助商越来越需要提交生活质量证据来支持定价。在他们提供昂贵的新产品之前，他们需要有关患者利益的令人信服的数据。重要的是要小心。

选择COA——在充分测量时——可以通过研究治疗进行修改，并在计划的临床试验的时间范围内证明研究组之间的临床意义差异。而且COA应反映对患者重要的健康方面。

userid:414195,docid:152171,日期:2024-01-23,sgpjbg.com

在Parexel，我们将关键绩效指标应用于新的或现有的COA，以确定

它们是否适合目的。SometimeswefindanexistingCOAthatworksor

canbemodified.Atothertimes,itisnecessarytodevelopawhow

newCOAorcombinedelementsofexistingonesintoanew

measure.WhenwedeterminedthataCOAiscriticalflaward,

通常是因为患者难以理解，我们继续前进并找到更好的方法。以下是我

们的COA开发最佳实践：

在设计第二阶段试验时开始规划COA。第三阶段的开发太晚了，无

法与监管机构就COA战略达成一致。

遵循监管机构的指导文件，并尽早寻求COA建议。我们建议赞助商

在第一阶段（EOP1）会议结束时提出COA和现实世界证据(

RWE）的战略。

与HTA机构会面，概述您的COA策略并获得反馈。

与您的公司、临床研究机构(CRO)或独立的COA咨询公司提供的

COA专家和顾问交谈。

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|新药，新见解：与患者相关的临床结果评估

推进PRO数据

当然，赞助商除了寻求FDA的正式美国标签声明外，还出于各种原因收集PRO数据。赞助商可能针对欧洲药品管理局（EMA）或支持欧洲报销决定。

然而，我们对FDA孤儿药审查文件的分析表明，PRO数据没有有效利用或广泛传播给患者，至少在美国。此外，PRO数据存在持续的方法学问题。如果患者要收获

以患者为中心的药物开发的好处，开发，收集和分析PRO数据的艺术和科学必须进步。

具体地,PRO提供关于患者感觉和功能的直接输入,而无需临床医生或其

他任何人的修改或解释。然而，许多公司花费时间和精力在关键功效试

验中收集PRO并将数据提交给FDA，但这些信息通常不会出现在产品标

签上。因此，美国并不容易获得S.提供者和患者。

为了理解原因，Parexel分析了2017-2022年批准的164种新型孤儿

药和生物制剂的FDA临床审查文件。2我们发现只有13％（21）的产

品在标签上包含PRO数据，尽管63％（103）的赞助商在关键功效

试验中收集了该数据。

对于赞助商来说，理想的策略是确定高质量的患者健康衡量标准

,可用于构建有意义的、基于证据的PRO终点。Parexel建议三种最佳实践，以确保PRO的科学严谨性。

新的电子日记设备可用性测试或进行患者认知访谈，以评估其功能，问卷理解和易用性。FDA得出结论，没有足够的数据证明患者理解其中一个问题。尽管在这种情况下，PRO数据出现在标签上（PRO是研究的主要终点），但这对其他赞助商来说是一个警示故事。

验证PRO并定义“临床意义”的变化阈值。PRO仪器必须具有“内容有

效性”，这意味着它们必须与所研究的疾病相关且特定。这需要清楚

了解疾病的自然史，治疗后可能改善的关键症状以及适当的时间长度

才能看到临床益处。指定并定义诸如

对目标患者人群很重要的体征、症状和影响，并且可能在临床试验中表现

出有意义和可解释的变化。寻求患者和专家临床医生的意见。并确保患者

群体能够有效和可靠地自我报告(一些患者可能太年轻或生病)，并选择适

应一系列认知和流动性水平的PRO。

为了统计有效性和可比性，用于报告PRO数据的机制在整个试验

中应保持一致。FDA最近批准的用于孤儿代谢紊乱的药物使用每日

问卷来测量

病人的饥饿水平。然而，在关键研究的中途，病人从在纸上回答问题

转变为使用电子日记。赞助商没有

13|新药，新见解：先进的专业数据

从第1天开始采用合理的，预先指定的统计分析计划。在我们的分析中,我们确定FDA审稿人经常注意到缺乏预先指定的统计分析计划（SAP）或纠正1型错误（由于偶然的结果）。避免此问题的一种方法是在启动关键试验之前与SAP机构达成共识。当PRO被指定为次要端点时,具有针对多个比较而调整的alpha级别(表明结果不是由于偶然引起的所需的显著性级别)的分层测试框架可以帮助确保有效的结果。

FDA提到的另一个相当大的问题是由于死亡，疾病进展或试验的高辍学率而导致的数据缺失。随着试验的进行，病情较重的患者和对治疗无反应的患者不太可能完成患者报告的生活质量仪器，从而使结果产生偏差。尽管缺失数据在试验中是不可避免的，但赞助商可以采取措施防止它。因此，赞助商需要确保研究设计有意义，切实可行，并将实现协议中概述的目标。

14|新药，新见解：先进的专业数据

但是，即使是单臂开放标签试验也可以收集有用的PRO数据。在我们对孤儿药的分析中，我们发现了一种用于癌症的CAR-T细胞疗法,FDA基于单臂，开放标签2期研究批准了该疗法。这项关键研究捕获了三个不同的PRO作为次要终点。尽管PRO数据不符合FDA在产品标签上包含的标准，但数据确实出现在EMA标签上，后来发表在同行评审的期刊上。3该期刊报告随附的社论指出：“……作者为向科学界提供有关这种CART细胞疗法负担的前所未有的PRO信息所做的努力应受到赞扬。尽管有几个悬而未决的问题，应在进一步的研究中阐明，但他们文章中报告的结果令人鼓舞，并希望将刺激这一领域的其他高质量研究举措。“4

尽可能设计盲化的对照试验。在包含PRO数据的2017-2022年的21个

孤儿药标签中，只有4个（19%）报告了来自开放标签研究的数据。

FDA批准纳入产品标签的大多数PRO数据是在盲法对照研究中产生的。

来自开放标签或单臂研究的PRO数据具有有限的可解释性。这是因为治

疗效果

知道治疗分配的患者系统地高估或低估。

随机对照试验(RCT)是中和混杂因素的最有效方法，因此也是研究风

险和益处的最佳方法。双盲分配给治疗和控制可以提供已知和未知因素

的无偏比较。有时，比较方是

对于某些模式，如具有显著活性和适应症的细胞和基因疗法，如没有

现有治疗的晚期癌症或超罕见疾病，既不可行也不符合伦理。使用主动

对照，外部对照，自然史研究和历史对照作为比较可能有所帮助。

2023）。

中心的药物开发：选择，开发或修改适合目的的临床结果评估（2022）；以患者为中心的药物开发：将临床结果评估纳入监管决策的终点(

赞助商应与患者和疾病专家合

从我们的审查中得出的最重要的