Ⅳ期非小细胞肺癌表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂中国治疗指南（2023版）

南(2023版)在中国，肺癌发病率和死亡率均居恶性肿瘤首位，其中非小细胞肺癌 (NSCLC)是最主要的病理类型，占全部肺癌患者的80%~85%,包括腺阳性IV期NSCLC患者的治疗效果得到了很大改善。截至2023年8月23还有多个国产第三代EGFR-TKIs正在进行临床试验，如瑞齐替尼 围内的发病率居于恶性肿瘤第2位，死亡率居于首位[1],中国最新发布的80%~85%,包括腺癌、鳞癌等病理亚型[5]。流行病学调查数据显示，不可切除局部晚期或转移性NSCLC患者的中位总生存期(overall者明显延长(34.7比18.1个月，P<0.0因子受体酪氨酸激酶抑制剂(epidermalgrowthfactorreceptorEGFR突变主要集中在18~21号外显子上，包括30余种突变，其中最常见的EGFR基因经典敏感突变类型是19号外显子缺失突变(EGFR19de和21号外显子L858R点突变(EGFRL858R),既往流行病学数据显示，EGFR19del和EGFRL858R突变约占EGFR基因突变阳性患者的90%变在EGFR基因突变阳性患者中的比例有所下降，约占75%~80%号外显子G719X突变(EGFRG719X)、21号外显子L861Q突变(EGFR耐药突变(EGFRT790M)以及20号外显子插入突变(EGFR20ins)等报道存在一些差异，大部分在50%左右[9-10,13-15]。在EGFR基因显著延长[21-24]。因此，国内外均已批准第一代、第二代和第三代截至2023年8月23日，被中国国家药品监督管理局(NationalMedical[28],另外还有针对EGFR20ins突变的莫博赛替尼和舒沃替尼也已经而西方人群肺腺癌中EGFR基因敏感突变阳性率为10%[29]。子病理检测临床实践指南(2021版)》[33]。研究表明，合并TP53等基疗尼、阿美替尼和伏美替尼(按照获批时间排序),优先推荐第三代突变均为敏感突变。IPASS研究[16,36]将第一代EGFR-TKI吉非替尼醇+卡铂共6个周期)进行对比，结果显示，吉非替尼组的ORR显著提高(43.0%比32.2%;OR=1.59,95%CI:1.25~2.01;P<0.001),中位PFS非劣效于单纯化疗组(5.7比5.8个月),中位OS差异无统计学意义(18.8比17.4个月；HR=0.9,95%CI:0.79~1.02;P=0.109),全组95%CI:0.36~0.64;P<0.001)均显著获益[16]。IPASS研究EGFR基EGFR基因敏感突变阳性患者的ORR(67.0%比40.8%;OR=3.00,95%CI:0.38~0.79;P<0.001)均显著获益；但事后分析的亚组结果显示，吉非差异均无统计学意义[37],CONVINCE研究[17和OPTIMAL研究18]EGFRL858R突变，其中CONVINCE研究还限结果显示，CONVINCE研究[17]中埃克替尼组与单纯化疗组(培美曲塞+顺铂化疗4周期后培美曲塞单药维持治疗)对比，用于经典EGFR基因突变阳性的晚期肺腺癌患者的一线治疗,埃克替尼组中位PFS显著延长(11.2比7.9个月；HR=0.61,95%CI:0.43~0.87;P=0.006),但中位OS差异均无统计学意义(30.5比32.1个月，P=0.89);亚组分析结果显示，埃克替尼组与单纯化疗组对比，EGFR19del突变(11.2比8.0中位PFS差异均无统计学意义。在OPTIMAL研究[18,38]中，厄洛替尼与单纯化疗(吉西他滨+卡铂共4周期)对比，用于经典EGFR基因突变阳性晚期NSCLC患者的一线治疗，厄洛替尼组中位PFS显著延长位OS差异均无统计学意义(22.8比27.2个月；HR=1.19,95%CI:LUX-Lung3研究[20]将第二代EGFR-TKIs阿法替尼与单纯化疗(培美曲塞+顺铂共6周期)对比，用于EGFR基因突变阳性(包括经典EGFR无统计学意义。LUX-Lung6研究[19]将阿法替尼与单纯化疗(吉西他滨+顺铂共6周期)对比，分别用于亚裔局部晚期或转移性肺腺癌患者的一线治疗，要求全部患者均具有EGFR基因突变(包括经典EGFRT790M/L861Q/G719X/S768I突变)结果显示阿法替尼组的ORR(66.9%比23.0%;OR=7.28,95%CI:4.36~12.18;P<0.001)和中位PFS(11.0计学意义(25.8比24.5个月；HR=0.91,95%CI:0.75~1.11;P=0.37),(27.3比24.3个月；HR=0.81,95%CI:0.66~0.99;P=0.037)[39]。95%CI:0.66~1.77;P=0.39)和LUX-Lung6研究(23.1比23.5个月；HR=0.54,95%CI:0.36~0.79;P=0.002;LUX-Lung6研究：31.4比比20.7个月；HR=0.59,95%CI:0.45~0.77;P<0.001),阿法替学意义[39]。果。LUX-Lung7研究[40]结果显示，阿法替尼组患者的ORR(70%P=0.258)[41]。ARCHER1050研究[42]结果显示，达可替尼组患者替尼组与吉非替尼组对比，显著延长中位OS(34.1比27.0个月；FLAURA研究[21]将奥希替尼与第一代EGFR-TKIs(吉非替尼或厄洛替(18.9比10.2个月；HR=0.46,95%CI:0.37~0.57;P<0.001),ORR差异无统计学意义(80%比76%;OR=1.27,95%CI:0.85~1.90;P=0.24);[24]显示，奥希替尼组和吉非替尼或厄洛替尼组的中位OS分别为38.6个月和31.8个月(HR=0.80,95%CI:0.64~1.00;P=0.046);亚组分著,而亚裔患者无显著获益。AENEAS研究[22]将阿美替尼与吉非替尼P<0.001),ORR差异无统计学意义(73.8%比72.1%,P=0.69);亚组95%CI:0.34~0.58;P<0.001),ORR差异无统计学意义(89%比84%;P<0.001),ORR差异无统计学意义(67.0%比64.4%,P=0.59);PFS分别为20.7个月和17.7个月，差异无统计学意义(P=0疗变阳性IV期NSCLC患者的一线治疗，但是仍有患者将第一/二代约50%的患者耐药是由EGFRT790M基因突变引起的[47]。多项临床AURA3研究[48]入组了419例继发EGFRT790M突变阳性的晚期NSCLC患者，按照2:1随机分配至奥希替尼组或单纯化疗组(培美曲塞+卡铂/顺铂化疗6周期后培美曲塞维持治疗),结果显示奥希替尼组的PFS(10.1比4.4个月；HR=0.30,95%CI:0.23~0.41;P<0.001)均68.9%,中位缓解持续时间(durationofresponse,DOR)为15.1个月，中位PFS为12.4个月。一项单臂Ⅱ期临床研究[50]入组了220例果显示ORR为74%,中位DOR为8.3个月，中位PFS为9.6个月。贝福替尼的单臂Ⅱ期临床研究在75~100mg剂量组入组了290例EGFRT790M突变阳性NSCLC患者，结果显示ORR为67.6%,中位PFS为16.6个月[51]究入组了226例EGFRT790M突变阳性NSCLC患者，结果显示ORR为64.6%,中位PFS为12.2个月，中位OS为23.9个月[26]。利厄替尼(ASK120067)的单臂Ⅱ期临床研究入组了301例EGFRT790M突变阳性NSCLC患者，结果显示ORR为68.8%,中位PFS为11.0个月[27]。奥瑞替尼(SH-1028)在注册临床研究阶段入组了227例EGFRT790M突变阳性NSCLC患者，结果显示ORR为60.4%,中位PFS为12.6个月中国治疗指南(2023年版》[52]。尽管部分免疫检查点抑制剂相关临床IMpower150研究[53],但总体上对于EGFR基因突变阳性晚期NSCLC[54],入组的444例EGFR基因突变阳性且对第一/二均耐药后的晚期NSCLC患者，按照1:1:1的比例随机分配至信迪利单抗+IBI305(贝伐珠单抗生物类似药)+培美曲塞+顺铂组(四药联合组),或信迪利单抗+培美曲塞+顺铂组(三药联合组),或培美曲塞+顺铂组(单0.528~0.998);ORIENT-31研究第二次中期分析结果显示[55],入组HR=0.72,95%CI:0.55~0.94;P=0.016),中位OS的中期分析结果显四、EGFR-TKIs在EGFR基因敏感突变阳性中枢神经系统(central代或第二代EGFR-TKIs,因此对于CNS转移患者，优先推荐第三代NSCLC患者的颅内ORR约为60%~80%,但此类研究纳入的多为无症状G719X、G718A和L861Q突变)CNS转移患者的疗效，结果显示41例患者总体颅内ORR为87.8%,EGFR19del和EGFRL858R突变患者的颅内ORR分别为100%和80%。一项Ⅱ期小样本临床研变)阳性CNS转移NSCLC患者的疗效，结果显示28例患者的颅内ORR(15/18和80%8/10I57)。BRAIN研究[58对比了埃克替尼(n=85)PFS(10.0比4.8个月；HR=0.56,95%CI:0.36~0.90;P=0.014)均意义(28.3比32.2比23.9个月，P>0.05);脑放疗联合TKIs组与单纯TKIs治疗组对比颅内中位PFS分别为18.6个月和13.6个月(P=0.06),分别为18.6个月和16.9个月(P=0.72),差异均无统计学意义；按照脑意义[59]。移患者中,上述三种药物治疗的颅内ORR分别为64.7%(22/34)、68.2%(15/22)和72.9%(27/37)[60]。第二代EGFR-TKIs达可替尼治疗的EGFR基因敏感突变(包括经典和非经典突变)阳性CNS转移NSCLC患者应用达可替尼治疗的颅内ORR为87.5%(7/8)[61]。数据较为充分。对FLAURA研究[62]中EGFR基因敏感突变阳性CNS转移NSCLC患者(包括EGFR19del和EGFRL858R突变)的事后分析结果显示，在128例具有CNS转移病灶的NSCLC患者中，61例接受了内PFS分别为未达到和13.9个月(HR=0.48,95%CI:0.26~0.86;P=0.014);在41例具有颅内可评价病灶的患者中，有22例和19例分分别为91%和68%(OR=4.6,95%CI:0.9~34.9;P=0.066)。对AURA3研究中EGFRT790M突变阳性CNS转移NSCLC患者的事后分析[63]结果显示，在116例具有CNS转移病灶的患者中，有75例和41例患者5.6个月(HR=0.32,95%CI:0.15~0.69;P=0.004);在46例具有颅内可测量病灶的患者中,有30例和16例分别接受了奥希替尼和含铂两药方案化疗颅内ORR分别为70%和31%OR=5.1395%CI:1.44~20.64;效[64-66],未来需要更多专门针对脑膜转移NSCLC患者的临床研究。分析结果[49]显示，23例具有可测量CNS转移病灶的NSCLC患者应用阿美替尼治疗的颅内ORR为60.9%,颅内DOR为12.5个月。对19del和EGFRL858R突变)的事后分析[67]结果显示，133例具有(20.8比9.8个月；HR=0.4,95%CI:0.23~0.71;P=0.001),60例具著高于吉非替尼(91%比65%OR=6.82,95%CI:1.23~37.67;P=0.028)。治疗的颅内ORR分别为0(0/1)、65%(22/34)、85%(11/13)和25%(1/4);132例具有CNS转移病灶患者应用伏美替尼40、80、160和为68.9%,150例患者的颅内中位PFS为16.5个月[69]。EGFR基因非经典突变包括EGFR基因18号外显子上的E709X、G719X子上的S768I、原发T790M突变等，EGFR基因20号外显子插入突变，EGFRE709X突变的具体类型包括：E709K、E709A、E709V、变的1.5%,经常与L858R或G719X突变同时存在，较少以单独突变的50%,中位PFS和中位OS分别为6.2个月和29.3个月，其中携带单纯E709_T710delinsD突变患者的ORR为0,中位PFS和中位OS分别为一线或后线治疗，ORR为50%(5/10);其中3例单纯突变(2例E709_T710delinsD突变和1例E709H突变)的患者均达到了部分缓解美替尼和伏美替尼)一线或后线治疗，ORR为33.3%(5/15),中位PFS为10.9个月[73]。EGFRG719X突变主要包括G719A、G719C、G719D、G719S等突变类型，占全部NSCLC患者EGFR突变的2%~5%[74],常与其他基因突变同时存在[75]。一项回顾性研究结果显示[76],78例EGFRG719X突6三项研究中EGFR基因非经典突变的合并分析结果[77]显示，阿法替为77.8%,中位PFS和中位OS分别为13.8个月和26.9个月。阿法替尼性晚期NSCLC患者的ORR为63.4%,中位DOR为17.1个月；19例既(UNICORN)结果显示[79],奥希替尼一线治疗携带EGFRG719X突变的晚期NSCLC患者(n=16)的ORR为53%,中位PFS和中位OS分别为8.6个月和18.4个月。研究结果显示，携带EGFRL861Q突变的57例晚期NSCLC患非替尼或厄洛替尼一线或后线治疗，ORR为39.6%,中位PFS为8.1个基因非经典突变的合并分析结果显示[77],携带EGFRL861Q突变的晚期NSCLC患者(n=16)应用阿法替尼治疗的ORR为56.3%,中位PFS59.6%,DOR为13.8个月；11例用阿法替尼治疗患者的ORR为45.4%,DOR为4.4KCSG-LU15-09研究[78]结果显示，9例携带EGFRL861Q突变的晚期NSCLC患者应用奥希替尼一线或后线治疗的ORR为78%,中位PFS为15.2个月。UNICORN研究[79]结果显示，奥希替尼一线治疗携带EGFRL861Q突变的晚期NSCLC患者(n=11)的ORR为78%,中位PFS和中位OS分别为15.7和25.9个月。EGFRS76