复方制剂在高血压治疗中的地位

复方制剂在高血压治疗中的地位高血压是导致心脑血管疾病、肾脏疾病发生和死亡的最重要的危险因素，是最常见的慢性疾病。心脑血管死亡居于我国居民死亡原因的首位，而50％以上的心脑血管疾病的发生和死亡与高血压有关，高血压是排在第一位的死亡危险因素。有研究预计2025年全球高血压患者将超过15亿，中国将达3亿。目前我国高血压控制情况并不理想。2002年全国营养与健康调查显示，18岁以上成人高血压（血压≥140/90mmHg)患病率为18.8％，知晓率为30.2％，治疗率为24.7％，控制率为6.1％，知道患有高血压者的治疗率为81.8％，接受治疗的高血压患者控制率为24.4％。2009年最新公布的中国高血压控制现状调查（CHINASTATUS）显示，即使是在三甲医院，我国接受降压治疗的患者血压达标率也仅为30.6％。如何更加有效地控制血压，实现降压达标已经成为心脑血管医生的首要任务。联合降压的必要性分析过去二十年我国高血压控制情况无明显改善的原因，既有疾病本身的变化，也有疾病管理方面的问题。疾病本身方面：高血压的发病机制有多种因素的参与，包括肾素－血管紧张素－醛固酮系统(RAAS)系统、盐敏感-体液容量系统、交感神经活性等多个方面，一种药物往往只能针对其中一种机制进行调整，因而单药治疗效果不佳；疾病管理方面：随着我国经济的快速发展和人口的老龄化，高血压患者伴有糖尿病、高血脂症、肥胖等代谢性疾病的比例明显升高，老年高血压患者的比例明显升高，这些因素使得高血压的管理更加复杂和困难。指南推荐大量临床试验证明：血压控制达标需2种或更多药物联合治疗，起始联合治疗可以大幅度提高患者血压控制率，主要心血管事件发生更少。相较单药治疗只能控制40%-50%病人的血压，联合治疗可使80%以上的病人达标；同时两种互补的降压药低剂量联合应用，最大程度血压控制，而不良反应最少；不同峰效应时间的药物联合还有可能延长降压作用时间，是降压效果更平稳。起始联合治疗是众多权威指南的一致推荐（见表1）。指南地位描述JNC72003当患者血压超过目标值20/10mmHg时，应该起始联合治疗；单片复方制剂有利于降低费用英国BHS2004当单片复方制剂与理想的治疗方案相同时，只要没有增加费用，那么采用单片复方制剂是合理的，可以改善依从性ESH/ESC20072-3级高血压患者以及总心血管危险因素为高危或极高危的患者应该采用起始联合治疗，加拿大(CHEP)2009SBP/DBP高于目标20/10mmHg时采用起始联合治疗日本(JSH)2014应用固定复方制剂有助于简化治疗方案，进而提高治疗依从性并改善血压控制情况中国2005高血压两种药物低剂量起始联合是合理的表1各类高血压指南对联合降压的地位描述2015中国高血压合理用药指南明确规定：联合用药可以增加降压效果又不增加不良反应，在低剂量单药治疗疗效不满意时，可以采用两种或多种降压药物联合治疗。对血压≥160/100mmHg或中危及以上患者，起始即可采用小剂量两种药联合治疗，或用固定复方制剂，如仍不能达到目标水平，可在原药基础上加量或可能需要3种，甚至4种以上降压药物。指南还规定两药联合时降压作用机制应具有互补性。2014美国成人高血压管理指南（JNC8）关于起始联合治疗的推荐为：若基线收缩压＞160mmHg或舒张压＞100mmHg或患者血压超过目标血压20/10mmHg，可直接启动两种药物联合治疗。联合降压的方案和种类联合用药的方法如下：两药联合时，降压作用机制应具有互补性。因此，具有相加的降压作用，并可互相抵消或减轻不良反应。例如，在应用ACEI或ARB基础上加用小剂量噻嗪类利尿剂，降压效果可以达到甚至超过将原有的ACEI或ARB剂量翻倍的降压幅度。同样加用二氢吡啶类CCB也有相似效果。常见的自由联合治疗方案见下表：优先推荐一般推荐不常规推荐制发挥降压作用，如：有效抑制肾远曲小管的钠-氯转运并增加其排泌，减少血容量，同时部分开放血管平滑肌细胞的钾通道，使细胞膜超极化,还具有部分阻滞电压依赖性钙通道以及下调血管紧张素Ⅱ受体的作用。因此，从作用机制上讲，ARB与HCTZ降压作用互补，特别是HCTZ可增加ARB的降压幅度和速度。

降压药的不良反应是影响降压疗效和治疗依从性的另一个重要因素,而ARB与HCTZ的不良反应恰恰可以相互抵消。例如,ARB类药物最常见不良反应之一是升高血钾,而HCTZ可降低血钾,因此ARB/HCTZ复方制剂一般对血钾无显著影响。利尿剂通过减少血容量发挥降压作用,但同时可能会兴奋交感神经并进一步激活肾素-血管紧张素系统,对心血管系统产生不良影响,但ARB可有效阻滞AT1受体,抑制血管紧张素活性。利尿剂可能干扰血糖和血脂代谢,但ARB类药物可改善糖脂代谢。

由于ARB/HCTZ固定复方制剂具有良好的降压作用和安全性,保证了该类药物具有广阔的应用前景。根据现有临床研究结果,对于无并发症的轻中度(1级和2级)高血压患者,包括老年收缩期高血压患者或者合并糖尿病或代谢综合征的患者,推荐将ARB/HCTZ固定剂量联合制剂作为初始和维持降压治疗的选择药物。新诊断的高血压患者可使用ARB/HCTZ固定复方制剂初始治疗;血压已得到长期控制的高血压患者可使用ARB/HCTZ固定剂量复方制剂维持治疗。传统复方降压制剂我国传统复方制剂的研制始于上世纪60年代，这类药物降压效果明显、价格低廉，曾在我国的高血压防治过程中发挥重要作用。然而，大部分传统复方制剂中均含有中枢性降压药物，如可乐定、利血平，并且传统复方制剂成分多而复杂，很多成分都不具备靶器官保护功能。更重要的是，传统复方制剂临床应用相关方面的循证医学证据较少，因此，高血压传统复方制剂的应用受到了质疑，不能广泛应用。这就需要开展针对中国传统降压药的大型临床研究，来观察其降压疗效以及患者的远期预后。联合用药的注意事项1.同类降压药物的不同药品不宜联合应用，因其疗效无法互补，不良反应反而增加。利尿剂则另当别论，补钾和排钾利尿剂的联合是合适的。2.有痛风史的高血压患者应用噻嗪类利尿剂会诱发或加重痛风；3.严重肾功能衰竭、高血钾的高血压患者应用保钾利尿剂、ACEI或ARB会加重高钾血症；4.双侧肾动脉狭窄的高血压患者应用ACEI或ARB会导致肾功能急剧减退；5.妊娠高血压患者应用ACEI或ARB可能引起胎儿生长迟缓，羊水过少或新生儿肾衰，亦可能引起胎儿畸形；6.妊娠高血压患者应用噻嗪类利尿剂可进一步减少血容量，使胎儿缺氧加重，先兆子痫妇女血容量减少，除非存在少尿情况，否则不宜使用利尿剂；高血压已经成为21世纪重要的社会问题，血压达标刻不容缓。从过去强调降压的长效、平稳；到注意降压过程中的靶器官