线粒体遗传病课件

线粒体遗传病

1可编辑课件PPT线粒体病(mitochondriopathy)的定义

因遗传缺陷引起线粒体代谢酶的缺陷导致ATP合成障碍，能量产生不足而出现的一组多系统疾病，也称为线粒体细胞病(mitochondrialcytopathy)。也可见散发病例。线粒体的主要功能体现在氧化磷酸化系统：产生能量，生成氧自由基，调节程序化细胞死亡,即细胞凋亡(apoptosis)。2可编辑课件PPT历史

1962年Luft等首先报道1例线粒体肌病，为一35岁女性，肌无力，极度不能耐受疲劳，多汗、而甲状腺功能正常。经生化证实为氧化磷酸化脱偶联引起。1966年Price用冰冻切片MGT染色发现RRF (red-raggedfiber)。1971年EngelWK，1972年Olson在CPEO中发现RRF，电镜下线粒体堆积。1977年Shapira首先报道线粒体脑肌病(encephalomyopathy)3可编辑课件PPT历史

1981年Anderson测定了人类线粒体DNA(mtDNA)的全长序列，并提出本病多为母系遗传。1988年Holt首次在线粒体病患者中发现有mtDNA缺失，证实mtDNA突变是重要的发病原因。1989年King等首次建立了人类无mtDNA细胞系(ρ°细胞)，可用来研究在不同核背景下，缺陷型线粒体的表现。4可编辑课件PPT

MtDNA的结构特点除成熟的红细胞外每一个细胞内均有数量不等的线粒体。每一个线粒体内有2~10个拷贝的mtDNA，mtDNA是独立于细胞核染色体外的又一基因组。人mtDNA由16569bp的双链环状DNA组成1个轻链和重链。其中包括37个基因：22个tRNA基因、2个rRNA基因(12S和16SrRNA)和13个mRNA基因。所有的13种蛋白质产物均参与组成呼吸链。5可编辑课件PPT

MtDNA的结构特点人类线粒体的基因组排列非常紧凑，除与mtDNA复制及转录有关的一小段区域外，无内含子序列。37个基因间隔区总共只有87bp，因此，几乎mtDNA的任何突变均会累及到基因组中一个重要区域。线粒体拥有相对独立的DNA复制、转录和翻译系统，是半自主性细胞器。重链主要编码2个rRNA，12个多肽及14个rRNA；轻链仅编码一个NADH脱氢酶亚单位4及8个tRNA。6可编辑课件PPT病因和发病机制

线粒体疾病是由于各种原因使mtDNA或/和 核DNA发生基因突变，线粒体内酶功能缺陷，ATP合成障碍，不能维持细胞的正常生理功能产生氧化应激，使氧自由基产生增加，诱导细胞凋亡。7可编辑课件PPTmtDNA突变包括：点突变(pointmutation)：病理性点突变是单一的核苷酸改变，所造成的疾病为母系遗传，但同一种点突变，对不同患者可造成不同的临床表现。缺失(deletion)：mtDNA部分缺失，使基因组缩短。单发缺失多为散发性，多发缺失可呈常染色体显性或隐性遗传，提示由核DNA突变影响线粒体功能所致。8可编辑课件PPTmtDNA突变重复(duplication)：指多余的mtDNA以数以千计的核苷酸插入基因组，从而使体积增大。丢失(depletion)：指线粒体内mtDNA的拷贝数减少。9可编辑课件PPT

线粒体疾病的发病机理

线粒体疾病的遗传方式包括母系遗传及孟德尔遗传。一个细胞的mtDNA有多重拷贝，一个线粒体编码基因的表现型依赖于一个细胞内突变型和野生型mtDNA的相对比例，仅当突变型达到一定阈值时，病理特征才能表现出来。10可编辑课件PPT

线粒体疾病的发病机理细胞分裂时，子代细胞中突变型和野生型mtDNA的比例可能发生变化，改变其基因型和表现型。本组疾病为多系统疾病，最常受影响的是骨骼肌、脑及心肌、其他为周围神经、肾、肝、内分泌腺体等等。11可编辑课件PPT线粒体肌病的临床分型一、线粒体肌病二、线粒体脑肌病三、Leber遗传性视神经病四、亚急性坏死性脑脊髓病(Leighdisease)12可编辑课件PPT

一、线粒体肌病骨骼肌受侵为主，也可合并周围神经损害，极度不能耐受疲劳，约半数伴肌痛，肌萎缩占少数。临床表现多样：可类似多发性肌炎，重症肌无力，进行性肌营养不良，周期性瘫痪，心肌病……线粒体肌病的临床分型之一13可编辑课件PPT

二、线粒体脑肌病1、PEO(进行性眼外肌瘫痪)：以慢性进行性眼外肌瘫痪为主KSS(Kearns-Sayresyndrome)完全型KSS：眼外肌瘫痪，视网膜色素变性，心脏传导阻滞三联征不全型KSS：眼外肌瘫痪或伴有其他一项。可伴有身材矮小，智能低下，神经性难听，小脑共济失调，CSF蛋白

，EEG异常，多无家族史发病年龄多在20岁以前线粒体肌病的临床分型之二14可编辑课件PPT2、MELAS(Mitochondrialencephalomyopathywithlacticacidemiaandstroke-likeepisodes)线粒体脑肌病伴乳酸血症和卒中样发作发作性头痛、呕吐、偏瘫、偏盲、偏身感觉障碍……，身材矮小，智能减退，神经性难听，可有痉挛发作，CSF多正常，CT:多发脑梗塞，基底节钙化，脑萎缩，脑室扩大,可有家族史，血乳酸增高，肌活检可见RRF线粒体肌病的临床分型之二

二、线粒体脑肌病15可编辑课件PPT3、MERRF(Myoclonusepilepsywithragged-red-fiber,RRF)肌阵挛性癫痫伴有RRF多见于儿童,有家族史,肌阵挛性癫痫,智能减退,小脑共济失调，痉挛发作,可有神经性难听，血乳酸可增高，CSF多正常肌活检可见RRF

线粒体肌病的临床分型之二

二、线粒体脑肌病16可编辑课件PPT线粒体脑肌病的鉴别表临床表现 KSSMERRFMELAS眼外肌瘫痪 +一一视网膜色素变性 +一一心脏传导阻滞 +一一CSF蛋白>100mg/dl +一一肌阵挛 一+一共济失调 ++一肌力减弱 +++发作性呕吐 一一+皮质盲 一一+偏瘫、偏盲 一一+痉挛 一++痴呆 +++身材矮小 +++神经性难听 +++血乳酸增高 +++家族史 一++RRF +++海绵状变性 +++mtDNA缺失 +一一mtDNA点突变 一tRNAlystRNAleu(UUR)17可编辑课件PPT三、Leber遗传性视神经病

(Leberhereditaryopticneuropathy,LHON)好发年龄为18~30岁，85%的患者为男性，多数双侧视力同时减退，少数一眼先发病，数周或数月后另眼也发生视力丧失，其后病情相对稳定。中央视力丧失，周边视力保存，全盲者少见，瞳孔对光反射保存，伴色觉障碍。本病多以视神经受侵为主,较少伴有其他症状和体征。线粒体肌病的临床分型之三18可编辑课件PPT四、亚急性坏死性脑脊髓病

(Leighdisease)

为先天代谢异常性疾病，多为散发病例，也有表现为常染色体隐性遗传或母系遗传，男性多于女性。多数发生于1岁以下的婴儿，青少年及成年患者也偶有报道。临床表现复杂多样，生前诊断常很困难，多在出生后3~4个月发病，首先表现为喂养困难、智能发育停滞、吞咽困难、全身无力、肌张力低下、消瘦、锥体束征、视力、听力减退、眼外肌瘫痪、眼球震颤和共济失调等，少数可有精神运动性癫痫。呼吸功能障碍是另一特征性症状，表现为阵发性中枢性过度呼吸。部分病例有周围神经受损。症状多持续进展，绝大多数患儿死于2岁之前本病的预后和发病年龄的早晚和症状的多寡有关。发病年龄越早，临床症状越多，预后越差。线粒体肌病的临床分型之四19可编辑课件PPT线粒体肌病的生化分类二、线粒体底物的利用缺陷三、呼吸链(resqiratorychain)缺陷四、能量保持和转换异常一、线粒体底物的运输缺陷(Defectsofmitochondrialsubstratetransport)20可编辑课件PPT线粒体肌病的生化分类之一一、线粒体底物的运输缺陷(Defectsofmitochondrialsubstratetransport)

能量代谢所必需的原料(丙酮酸、Acyl-CoA,酮体……)进入线粒体内膜需要一系列移位酶(translocase)和载体(carrier)，目前所知的缺陷：21可编辑课件PPT线粒体肌病的生化分类之一肌内糖元耗竭时，由脂肪酸提供能量。自由脂肪酸来自甘油三脂。中、长链脂肪酸(经线粒体外膜上的Acyl-CoA合成酶)

Acyl-CoA(经内膜外面的肉硷脂酰转移酶和内膜内面的另一脂酰转移酶进入线粒体)

Acyl-CoA-

氧化。

中、长链脂肪酸必需利用L-carnitine作为载体才能进入线粒体内。丙酮酸的运输单羧酸移位酶缺乏：丙酮酸不能进入线粒体脂肪酸的运输22可编辑课件PPT二、线粒体底物的利用缺陷一)丙酮酸的利用缺陷丙酮酸脱氢酶体系缺陷(PDHC缺陷)，包括三个酶。此酶系又受丙酮酸脱氢酶磷酸酶等调节丙酮酸

线粒体内PDHCAcetyl-CoA丙酮酸脱氢酶磷酸酶缺陷丙酮酸羧化酶(carboxylase)缺陷：丙酮酸不能羧化成为草酰乙酸(oxaloacetate)而进行三羧循环线粒体肌病的生化分类之二23可编辑课件PPT线粒体底物的利用缺陷二)自由脂肪酸的利用缺陷

氧化缺陷：自由脂肪酸不能变成Acetyl-CoA，因此不能进一步氧化释放能量线粒体肌病的生化分类之二24可编辑课件PPT三、呼吸链(resqiratorychain)缺陷呼吸链即电子(包括H+)的传递链，起自NADH(NicotineAdenylateDinucleotide，尼克酰胺腺嘌呤二核苷酸)，终端为02，NADH

02共产生3个ATP。其间任何环节缺陷将导致电子传递障碍。NADHCoQCytCO2ComplexI: NADH-CoQ还原酶ComplexII: 琥珀酸-CoQ还原酶ComplexIII: 细胞色素c还原酶ComplexIV: 细胞色素c氧化酶ComplexV: ATP合成酶线粒体肌病的生化分类之三I琥珀酸IIIIIIVV

生成3个ATP25可编辑课件PPT四、能量保持和转换异常氧化磷酸化脱偶联(loosecoupling)：能量不能变为ATPATP酶缺陷：不能生成ATPATP不能运出线粒体肌病的生化分类之四26可编辑