异型苯丙酮尿症的诊断与治疗-处理版

异型苯丙酮尿症的诊断与治疗北京大学第一医院儿科

杨艳玲

Email:organic.acid@126精选ppt苯丙酮尿症〔PKU〕

新生儿筛查和遗传代谢病领域最成功、最经典的病种精选ppt苯丙酮尿症的发病率爱尔兰 1/4,404 西德 1/6,971美国 1/10,059 日本 1/73,000我国 1/20,000-1/5,521 北方多于南方 南方及沿海地区异性PKU〔BH4缺乏〕较多 杂合子 1/30–1/50精选ppt人体所需的氨基酸至少有40种必需氨基酸：8种苯丙氨酸、色氨酸、赖氨酸、蛋氨酸、苏氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、人体自身不能合成或合成量不能满足人体需要，必须由食物供给。非必需氨基酸：32种精选ppt蛋白质

4-5%

苯丙氨酸羟化酶苯丙氨酸 酪氨酸 四氢生物蝶呤苯丙酮酸 多巴

黑色素苯乙酸

肾上腺素精选ppt导致高苯丙氨酸血症的病因

苯丙氨酸血浓度>2mg/dL〔120mol/L〕

1.持续性高苯丙氨酸血症遗传性高苯丙氨酸血症苯丙氨酸羟化酶缺乏症四氢生物蝶呤缺乏症2. 一过性高苯丙氨酸血症低出生体重儿慢性肝损害酪氨酸尿症精选ppt高苯丙氨酸血症的鉴别诊断肝功能、血糖…血液氨基酸分析尿液有机酸分析尿液蝶呤谱分析苯丙氨酸-四氢生物蝶呤负荷试验基因分析精选ppt遗传性高苯丙氨酸血症的传统分类1. 苯丙氨酸羟化酶缺乏 70-95% 1) 经典型苯丙酮尿症 PKU 2) 高苯丙氨酸血症 HPA2. 四氢生物蝶呤缺乏5-30% BH4缺乏症精选ppt遗传性高苯丙氨酸血症的病因及其临床特点分型 原因 症状 治疗苯丙酮尿症 苯丙氨酸羟化酶缺乏 智力低下 饮食控制高苯丙氨酸血症 惊厥 黑色素缺乏BH4缺乏 四氢喋呤合成酶 肌张力异常 BH4〔异型PKU〕 二氢喋呤复原酶 惊厥 L-Dopa 三磷酸鸟苷环化水解酶 智力低下 5-HTP 饮食控制

精选ppt高苯丙氨酸血症的新分类方法

---按照对BH4的反响性进行分类 苯丙氨酸羟化酶〔PAH〕缺乏症BH4无反响型,多为经典型PKU，血Phe≥1200mol/L〔≥20mg/dl〕BH4反响型，多为中度PKU〔血Phe360-1200mol/L〕或轻度HPA〔血Phe<360mol/L〕四氢生物蝶呤〔BH4〕缺乏症6-丙酮酰四氢蝶呤合成酶(PTPS)缺乏(56%)二氢蝶啶复原酶(DHPR)缺乏(32%)其他精选ppt

高苯丙氨酸血症的鉴别诊断患者新生儿期多无特异病症，依靠临床表现难以鉴别病因对所有高苯丙氨酸血症患者应及早进行病因鉴别，以正确治疗、降低误诊率，改善预后。鉴别诊断方法：尿蝶呤谱分析DHPR酶活性测定BH4负荷试验基因诊断精选ppt尿蝶呤谱分析〔HPLC〕N：新蝶呤B：生物蝶呤精选pptDHPR酶活性测定外周血2滴〔>8mm〕至新生儿筛查专用滤纸岛津双光束分光光度计在波长为550nm的双光束实时比色，测得单位时间内产生亚铁细胞色素C的nmol数，间接地反映出DHPR活性〔mol/min5mmdisc〕精选pptBH4负荷试验血Phe>600mol/L时，直接进行BH4负荷试验〔20mg/kg〕血Phe<600mol/L，进行Phe〔100mg/kg〕+BH4〔20mg/kg〕联合负荷试验服BH4前、服后2、4、6、8、24h测定血Phe浓度BH4负荷试验阳性：口服BH4后血Phe下降30％以上苯丙氨酸羟化酶缺乏症:20％为BH4反响型经典型PKU：大多数对BH4无反响中度及轻度HPA：60-70％有反响，多在8h-24hPTPSD/GTPCHD：服BH4后2-6h，血Phe下降至正常DHPRD：反响多在6－8h后，或无反响精选ppt各型HPA对BH4反响示意图精选ppt各类BH4缺乏症对BH4的反响精选ppt在全国HPA患儿中发病率BH4缺乏症为10%左右。PTPS缺乏占98%，DHPR缺乏占1.68%。PTPSD发病率较高的前10位省市：江西、香港、湖南、福建、广东、四川、浙江、上海、黑龙江、山东。长江以北地区HPA发病率较高，长江以南地区BH4D发病率较高〔80%华东及南部〕我国BH4缺乏症的发病情况精选ppt脑脊液蝶呤及神经递质代谢脑脊液蝶呤谱与尿蝶呤谱一致测定脑脊液中神经递质代谢产物有助于鉴别其他神经递质代谢障碍，高香草酸〔HVA〕及5-羟基吲哚乙酸〔5-HIAA)BH4缺乏症根据酶缺乏程度分为严重型伴严重的神经系统损害脑脊液神经递质代谢产物水平降低外周型仅有HPA，无明显神经系统损害病症脑脊液中神经递质代谢产物水平正常精选ppt经典型苯丙酮尿症的特点1) 生后数月起智力运动落后，最终导致中度-极重度智力低下;2) 半数患儿合并癫痫,1/3表现为婴儿痉挛症;3) 多有烦躁、多动、孤独症倾向等精神行为异常;4) 黑色素缺乏，毛发黄，皮肤白，虹膜色浅;5) 鼠尿样体臭;6) 血苯丙氨酸 >20mg/dL(1200molL);7) 尿三氯化铁试验 半数阳性;8) 脑影像学改变 脑萎缩、髓鞘发育缓慢.精选pptPKU的治疗--

低苯丙氨酸饮食限制天然蛋白质的摄入， 控制苯丙氨酸摄取量 如： 瘦肉、蛋类、鱼虾、奶类、 谷物、豆类、局部零食 添加剂〔糖精〕精选pptPKU的治疗--

低苯丙氨酸饮食控制天然蛋白质的摄入，使苯丙氨酸摄入量维持在最低生理需要量.补充奶粉或氨基酸粉,保证蛋白质.保证热量、维生素、矿物质、微量元素等营养需求.定期监测血苯丙氨酸浓度与营养状况，个体化饮食指导，使血苯丙氨酸浓度控制在适当范围.精选ppt四氢蝶呤〔BH4〕缺乏症〔异型PKU〕病因：♪ 6-丙酮酰四氢蝶呤合成酶〔PTPS〕缺乏症♪ 6-丙酮酰四氢蝶呤复原酶缺乏症♪ 三磷酸鸟苷环化水解酶Ⅰ〔GTPch〕缺乏症♪ 墨蝶呤复原酶缺乏症♪ 二氢蝶啶复原酶〔DHPR〕缺乏症♪ 蝶呤-4a-甲醇氨脱水酶缺乏症精选pptBH4缺乏症〔异型PKU〕的临床表现重症 多自婴儿早期发病，婴幼儿期死亡率高 顽固性惊厥，发育落后 吞咽困难，胃肠功能紊乱 肌张力异常〔低下、亢进、或时高时低〕 免疫力低下轻症〔外周型、温和型〕：锥体外系损害短暂型：因成熟延迟导致新生儿一过性高苯丙氨酸血症，随着酶的成熟，临床病症消失。精选pptBH4缺乏症的诊断血苯丙氨酸：波动于2～20mg/dl〔120～1200µmol/L〕，空腹或低蛋白饮食的状态下可低于2mg/dl，导致漏诊。尿蝶呤分析各型BH4缺乏症患者尿蝶呤谱不同精选ppt5岁1岁时被诊为PKU1-5岁特殊饮食治疗无效智力低下癫痫斜视痉挛性瘫痪5岁时诊断为PTPS缺乏精选ppt颜**家系第一胎，男，生后数日抽搐，发育落后，瘫软，2岁时死于肺炎。第2胎，颜**，女，类似，2个月时发现高苯丙氨酸血症，被诊为“苯丙酮尿症〞，开始饮食治疗。血液苯丙氨酸浓度控制良好，但是病症进行性加重，每隔2–4天哭闹，角弓反张样发作。2岁时经尿液蝶呤谱分析明确为6丙酮酰四氢生物蝶呤缺乏症，PTPS基因存在两个致病突变。放弃治疗，3岁时死于呼吸道感染，呼吸衰竭。第3胎，在胎16周时经羊水细胞基因分析证实为患者，引产。第4胎，在胎17周时经羊水细胞基因分析证实不携带PTPS基因突变，正常分娩，男，现7岁，健康。精选ppt霍**，辽宁籍，男，智力运动正常1岁起出现“发作性无力〞，被诊为“癫痫〞,抗痫治疗无效；2岁时发现高苯丙氨酸血症〔2–15mg/dl〕；曾经服用低苯丙氨酸饮食无效；10岁时入院检查，苯丙氨酸-BH4负荷试验阳性；尿蝶呤谱分析：生物蝶呤浓度显著下降；基因诊断： PTPS基因11q22.3-q23.3两个突变诊断：PTPS缺乏所致BH4缺乏症发作性肌张力不全治疗：美多巴62.5mgx2次/日BH410安mgx3次/日精选ppt何**，男，23岁来院第1胎，围产期正常。运动发育落后，“软〞，3岁会走。智力轻度落后，学习困难。15岁后智力运动倒退，痉挛步态，口齿不清，“絮叨〞；无惊厥。MRI：轻度脑萎缩。一般生化分析：未见异常。临床诊断：脑变性病？精选ppt特殊生化分析1. 血液苯丙氨酸正常，氨基酸谱正常，2. 尿有机酸分析：3-羟基苯乙酸浓度增高3. 血液酯酰肉碱谱分析：未见异常4. 苯丙氨酸-四氢生物蝶呤联合负荷试验 血液苯丙氨酸浓度苯丙氨酸负荷前 1.8mg/dl口服苯丙氨酸后2小时 16.4mg/dl口服四氢生物蝶呤后2小时 6.1mg/dl口服四氢生物蝶呤后4小时 3.5mg/dl口服四氢生物蝶呤后8小时 2.0mg/dl提示 四氢生物蝶呤缺乏症精选ppt尿蝶呤谱分析 生物蝶呤降低 新蝶呤增高诊断 6-丙酮酰四氢生物蝶呤合成酶缺乏症治疗 四氢生物蝶呤〔BH4〕 美多巴 5-羟色氨酸疗效 显著精选ppt女，18岁，14岁时确诊为BH4缺乏症〔异型PKU〕自幼智力运动落后，瘫痪，“软〞，发作性肌张力不全，疲劳时加重。1岁时被诊为“脑瘫，癫痫〞，抗癫痫、训练无效。一般血液/尿液生化检查未见异常，脑CT、MRI正常。14岁时来院就诊，尿液代谢筛查显示3-羟基苯乙酸增高，血液苯丙氨酸浓度稍高〔3mg/dl〕，生物蝶呤比例显著下降，新蝶呤增高，符合6丙酮酰四氢生物蝶呤缺乏症。经基因诊断进一步确认。四氢生物蝶呤、美多巴、5羟色氨酸疗效显著，运动功能逐渐恢复，半年后入学，现在6年级毕业。精选pptBH4缺乏症的治疗治疗越早效果越好，生后1个月内治疗最好补充BH4，使血Phe浓度降至正常 PTPSD：2～5mg/Kg/d，分次口服补充神经递质前质，改善神经系统病症L-DOPA/5-15mg/Kg/d，分次口服Carbidopa1-4mg/Kg/d，分次口服 注意“ON-Off〞现象，多巴剂量分4-6次可改善5-HTP：5-10m/Kg/d，分3次口服DHPRD：低苯丙氨酸饮食联合亚叶酸〔10-20mg/d〕治疗精选ppt重视患者的生活管理与营养支持预防疲劳注意营养监测，合理干预，保证热量、蛋白质、氨基酸、脂肪酸、维生素的摄入病情控制良好状态下预防接种精选ppt预防防止出生，减少出生

1〕 遗传咨询：明确先症者的诊断，防止近亲结婚。 2〕 产前诊断：

孕8-12周 胎盘绒毛细胞酶活性测定

胎盘绒毛细胞基因分析

孕16-20周 羊水生化检测

羊水细胞的酶活性测定

羊水细胞基因分析精选ppt第三胎

女10个月BH4缺乏症家系〔PTPS症家族史〕经产前诊断出生精选ppt山东，1个月发病，低苯丙氨酸奶粉治疗2年无效，3岁时死于肺炎IVS3+1G

AC259TIVS3+1G

AC259TIVS3+1G

AC259T

正常精选ppt早期筛查新生儿筛查2)高危筛查 血氨基酸分析 尿有机酸分析尿蝶呤谱分析酶学诊断 基因筛查精选ppt关于苯丙酮尿症依然有很多待解的课题四氢生物蝶呤反响性苯丙氨酸羟化酶缺陷30%以上的苯丙氨酸羟化酶缺陷患者对四氢生物蝶呤反响良好待解释的病例局部多巴反响性肌张力不全脑生物蝶呤缺乏更多的治疗方法，饮食治疗不再是唯一的方法苯丙氨酸裂解酶大中性氨基酸细胞治疗精选ppt四氢生物蝶呤反响良好的新生儿惊厥？？男婴，足月分娩，Apgar评分良好。父母健康。生后数小时出现严重惊厥，脑电图异常，血液白细胞增高，其余常规检查