制药用水的质量保证与控制课件

制药用水的质量保证与控制1整理课件ppt制药用水的分类、定义及要求定义制药用水是药物生产用量大，使用广的一种辅料,用于生产过程及药物制剂的制备。分类

分为饮用水、纯化水、注射用水及灭菌注射用水。2整理课件ppt

制药用水的用途制药用水的选择

应根据生产工序或使用目的与要求选用适宜的制药用水。药品生产企业应确保制药用水的质量符合预期用途的要求。3整理课件ppt

制药用水的质量要求饮用水其质量必须符合现行中华人民共和国国家标准《生活饮用水》标准；GB5749-2006。纯化水不含任何附加剂，其质量应符合《中国药典2010年版》二部纯化水项下的规定。4整理课件ppt制药用水的质量要求注射用水

其质量应符合《中国药典2010年版》二部注射用水项下规定。灭菌注射用水

不含任何添加剂。其质量应符合《中国药典2010年版》二部灭菌注射用水项下规定。5整理课件pptGMP对制药用水的要求

药品生产用水应适合其用途，应至少采用饮用水作为制药用水。各类药品生产选用的制药用水应符合《中华人民共和国药典》的相关要求。6整理课件pptGMP对制药用水的要求

-水处理设备及其输送系统的设计、安装和维护应能确保制药用水达到设定的质量标准。-水处理设备的运行不得超出其设计能力。-应定期清洗,并对清洗效果进行验证。

-纯化水、注射用水储罐和输送管道所用材料应无毒、耐腐蚀；储罐的通气口应安装不脱落纤维的疏水性除菌滤器；管道的设计和安装应避免死角、盲管。

-结构设计应简单、可靠、拆装简便。

-为便于拆装、更换、清洗零件,执行机构的设计尽量采用标准化、通用化、系统化零部件。7整理课件pptGMP对制药用水的要求

-水质进行定期监测包括制药用水及原水的监测，并有相应的记录。

-防止微生物的滋生纯化水、注射用水的制备、储存和分配，如注射用水可采用70℃以上保温循环。-消毒灭菌按照SOP对纯化水、注射用水管道进行消毒,必要时包含其他供水管道，并有相关记录。SOP还应详细规定制药用水微生物污染的警戒限度、纠偏限度和应采取的措施。8整理课件ppt

GMP对制药用水设备清洗的要求

设备清洗的规程应遵循以下原则⒈有明确的清洗方法和清洗周期。⒉明确关键设备的清洗验证方法。⒊清洗过程和清洗后检查的数据记录并存档保存。⒋无菌设备的清洗,

-直接接触药品的部位和部件必须灭菌

-表明灭菌日期,必要时进行无菌验证。经灭菌的设备在3天内使用。⒌某些可移动的设备可移到清洁区进行清洗、消毒和灭菌。参考示例9整理课件ppt

我国GMP对制药企业制水系统微生物污染的要求

《药品生产质量管理规范》对生产企业工艺用水系统的要求,可以看出，新版GMP强调了水系统的制备、储存和分配应能防止微生物的滋生，这就对整个系统设备和管道的材料构成、管道回路的布局和设备性能提出了特别的要求。并加强了微生物限度的检测。10整理课件ppt工艺用水系统的验证

一般性要求一般是参照FDA的观点进行验证，采用以下两类方法验证系统的可靠性：⒈定期检测微生物学指标。⒉在特定的监控部位安装监控装置，对水系统的有关部位取样检测，以确保整个系统始终达标运行。11整理课件ppt

一般性要求

FDA《高纯水检查指南》中论述，工艺用水系统的验证一般可分为3个阶段。⒈初始验证阶段⒉运行阶段⒊长期考察阶段

工艺用水系统的验证12整理课件ppt工艺用水系统的验证一般性要求

我国工艺用水验证的基本思路⒈证明水系统在已有的或未来的操作情况下，工艺用水的质量与预期设计的一致。⒉验证必须用文件证明，当根据设计的操作方法和规程，管理工艺用水系统时，系统能稳定地生产出一定数量和质量的水。⒊验证通常需进行适当的挑战性实验，但验证方法需认真考虑；给水系统人为接种微生物或加入内毒素以考察其去除污染的能力是不切实际的。13整理课件ppt

工艺用水系统的验证

URS(工程技术标准确认SQ)工程技术指标是用于满足用户需求的工程技术实现方式，包括功能指标及工程技术指标。工程技术指标确认包含设备/系统的详细工程技术信息描述。是供应商／制造厂供货技术文件的依据。其具体内容需要与供货商／制造商共同确认。为了清晰完整的表示用户需求，建议使用表格。在签署合同前，需对供应商进行审计，以确保其有能力按照功能设计制造相应设备。如：用水情况表：使用点位置、用水时间、流量、用水量、用水水温、压力等。选材要求系统功能监测和记录的参数自控配置要求14整理课件ppt

工艺用水系统的验证程序DQ(设计确认)-设计文件确认-系统基本生产参数的确认-主要组件的确认（生产能力、材料、抛光等）

15整理课件ppt工艺用水系统的验证程序关键仪表的确认（量程、精度等）

-

规格确认是否购入安装了符合规格的仪表。-厂商资质的确认确认所购仪器出厂前的检验记录。-设置确认确认是否设置了符合规格要求的仪表。

16整理课件ppt工艺用水系统的验证程序

施工程序的确认焊接、坡度、死角、压力测试等。系统功能的确认主要的报警联锁功能、消毒/灭菌方式等。

偏差报告17整理课件ppt

工艺用水系统的验证

程序

IQ（安装确认）-文件确认P&ID（管道仪表流程图）和布局图的检查（非管道图）-组件的检查

-仪表和仪表校准的检查（确认重要仪表与标准仪表的误差）在记录里附上所使用的标准仪表的校正说明书等。18整理课件ppt工艺用水系统的验证

程序

-材料和表面抛光的检查-组件结构的检查-死角的确认-焊接文件-排放能力的确认-水压测试的确认-脱脂钝化的确认-公用设施的确认-控制系统硬件组件的检查-控制系统软件配置的检查-偏差报告

19整理课件ppt

工艺用水系统的验证程序

●

第1阶段：2-4周-每个制水工序点和使用点每天取样，连续进行2～4周-运行参数的确认-系统清洁和消毒程序和周期的确认●

第2阶段：2-4周-每个制水工序点和使用点每天取样，连续进行2～4周●

第3阶段：1年

-每天至少1个使用点取样，每周所有使用点轮换取样20整理课件ppt

工艺用水系统验证实施⒈制定验证方案验证方案是企业重要技术标准。是进行验证的依据，应包括以下内容：-项目名称（方案名称）-方案编号-方案制定人、制定日期-方案审核人、审核日期-方案批准人、批准日期-项目概述-验证目的-验证方法-采用文件-控制标准-验证步骤-验证周期-验证记录21整理课件ppt工艺用水系统验证实施

⒉批准验证方案

验证方案应经验证项目负责人批准后生效.

⒊组织实施由验证项目负责人组织验证小组成员.根据验证方案所规定的方法、步骤、标准具体实施.

22整理课件ppt工艺用水系统验证实施⒋提出验证报告验证工作结束后，验证人员应及时汇总验证结果，编制验证报告-验证报告内容应包括：验证项目名称验证日期验证人员验证结果偏差处理最终结论报告起草人签名证小组组长审核签名提交企业验证工作负责人23整理课件ppt工艺用水系统验证实施⒌批准验证报告由企业验证工作负责人批准⒍建立验证档案应建立完整的验证档案，将每项验证工作的有关文件归档。24整理课件ppt制药工艺用水的污染

水是一种良好的溶剂，能溶解各种固态、液态和气态的物质;⒈含有各种盐类和化合物，溶有CO2。⒉胶体和大量的非溶解性物质如腐殖质胶体、黏土、沙石、微生物、浮游生物等。⒊排放的废水、废气和废渣等有害物质。因此，自然界的水是不纯水，必须要经过复杂的处理程序才能用于制药生产中。25整理课件ppt制药用水系统的污染

大体上可分为外源性污染和内源性污染两种。

外源性污染

内源性污染26整理课件ppt

原水的污染是制药用水最主要的外源性污染源。美国药典、欧洲药典及中国药典均明确要求制药用水的原水至少要达到饮用水的质量标准。⒈饮用的水质与其水源的污染相关。随季节的变化而变化。

水系统的外源性污染27整理课件ppt

水系统的外源性污染

⒉贮罐的排气口无保护措施或使用了劣质气体过滤器、用于混和混床中阴阳离子树脂的压缩空气中存在污染菌。⒊水从污染了的出口倒流。⒋地漏的缺陷以及更换活性炭和去离子树脂带来的外源性污染。28整理课件ppt

水系统的内源性污染

内源性污染的影响因素⑴制水系统的设计⑵选材⑶运行⑷维护⑸贮存⑹使用以上因素与水系统的内源性污染密切相关，它与污染也有十分密切的相关性。如饮用水系统的微生物污染有可能导致细菌内毒素的增加，使制药用水的质量发生变化。29整理课件ppt

水系统的内源性污染

水系统的组成单元均可能成为微生物内源性污染源。原水中的微生物被吸附于活性炭、去离子树脂、过滤膜或其它设备的表面上，可形成生物膜。生物膜中的微生物受到生物膜的保护，增强了抵抗力如对消毒剂有一定的抵抗力。如果其中某些微生物从生物膜脱落并被冲往水系统其它区域时，微生物可吸附于悬浮粒子上，生长繁殖,成为纯化水设备和分配系统的污染源。30整理课件ppt

细菌内毒素

热原药学上通常是指那些能致热的微生物代谢产物。大多数细菌和许多霉菌都能产生热原。革兰阴性杆菌的代谢产物，致热能力强是造成热原反应的最主要因素。内毒素的危害性-除了引起高烧外，还有凝血、致代谢紊乱、血小板积聚、骨髓坏死等毒副作用，这是各国重视控制细菌内毒素污染的重要原因。31整理课件ppt

我国现行饮用水质量标准

GB5749-2006替代了GB5749-1985标准,微生物检查指标由2项增至6项;增加了大肠埃希菌、耐热大肠菌群、贾第鞭毛虫和隐孢子虫检查,修订了大肠菌群的检验方法。

标准指标限值大肠菌群／MPN／100ml或cfu／100ml不得检出耐热大肠菌群／MPN／100ml或cfu／100ml不得检出大肠埃希菌／MPN／100ml或cfu／100ml不得检出菌落总数／cfu／ml100贾第鞭毛虫／10L＜1个隐孢子虫／10L＜1个注①大肠菌群MPN表示最可能数。当水样检出总大肠菌群时,应进一步检验大肠埃希菌或耐热大肠菌群。②CFU表示菌落形成单位。32整理课件ppt

饮用水管理饮用水的标准

储水池定期清洗，清洗要有卫生防疫部门的认可，储水池要有二次供水证书，储水池的人孔、维修孔必须密闭并且加锁加氯杀菌（国标总氯0.05)自来水泵定期切换。

33整理课件ppt

制药用水的质量标准

1、纯化水ChP2005BP2008/EP6.2USP2009ChP2010酸碱度酸碱度氯化物

硫酸盐

钙盐

硝酸盐(60ppb)硝酸盐(2ppm)硝酸盐(60ppb)亚硝酸盐(20ppb)亚硝酸盐(20ppb)氨(0.3ppm)氨(0.3ppm)电导率电导率

电导率易氧化物TOC或易氧化物TOCTOC或易氧化物不挥发物(1mg/100ml)不挥发物(1mg/100ml)重金属(0.3ppm)重金属(0.1ppm)重金属(0.1ppm)铝盐(10ppb)微生物总数不得过100个/1ml微生物总数不得过100个/1ml微生物总数不得过100个/1ml34整理课件ppt

制药用水的质量标准

2、注射用水

ChP2005BP2008/EP6.2USP2009ChP2010pH5.0-7.0pH5.0-7.0(加KCL)

氨(0.2ppm)氯化物、硫酸盐、钙盐、硝酸盐、亚硝酸盐、二氧化碳、易氧化物、不挥发物与重金属均同纯化水硝酸盐(2ppm)

铝盐(10ppb)、电导率硝酸盐，亚硝酸盐，总有机碳、电导率、不挥发物与重金属均同纯化水。细菌内毒素(0.25Eu/ml)细菌内毒素(0.25Eu/ml)细菌内毒素(0.25Eu/ml)微生物总数不得过10个/1ml微生物总数不得过10个/1ml微生物总数不得过10个/1ml35整理课件ppt

制药用水的质量标准

3、灭菌注射用水ChP2005BP2008/EP6.2USP2009ChP2010pH5.0-7.0酸碱度pH5.0-7.0(加KCL)pH5.0-7.0(加KCL)氯化物氯化物氯化物氯化物硫酸盐硫酸盐硫酸盐硫酸盐钙盐钙盐和镁盐钙盐钙盐硝酸盐(60ppb)硝酸盐(2ppm)硝酸盐(60ppb)亚硝酸盐(20ppb)亚硝酸盐(20ppb)氨(0.2ppm)氨(0.2ppm)氨(0.2ppm)氨(0.2ppm)二氧化碳二氧化碳二氧化碳易氧化物易氧化物易氧化物易氧化物不挥发物(1mg/100ml)不挥发物(1mg/100ml)不挥发物(1mg/100ml)重金属(0.3ppm)重金属(0.1ppm)重金属(0.1ppm)细菌内毒素(0.25Eu/ml)细菌内毒素(0.25Eu/ml)细菌内毒素(0.25Eu/ml)细菌内毒素(0.25Eu/ml)

电导率电导率无菌，可见异物，

不溶性微粒无菌，可见异物无菌，可见异物无菌，可见异物，

不溶性微粒36整理课件ppt

我国制药用水的质量标准概况

2010版《中国药典》关于制药用水的质量标，除适当减少了某些化学检查项外，主要是增加两项检查：⑴电导率检查：用于控制各种阴阳离子的污染程度。⑵总有机碳检查：控制有机污染（有机小分子）上述两项的在线检测可对制水系统进行实时流程监控。37整理课件ppt我国制药用水质量标准概况1980年电子工业的高纯水试行标准。1994年电子机械工业部制定了高纯水JB/T7621-1994行业标准。制药行业参照电子机械工业部行业标准的个别项目。2000版《中国药典》收载了纯化水和注射用水的标准并规定了使

用范围。2005版《中国药典》在纯化水和注射用水项下增加了微生物限度

标准和检验方法。以上发展可以看出我国对制药用水的质量规定在不断加强,GMP对制药企业制水系统的要求也逐渐加强。2010版《中国药典》38整理课件ppt我国现行制药用水微生物质量标准及检验方法纯化水

标准微生物限度细菌、霉菌和酵母菌总数每1ml不得过100个。

检验方法取本品，采用薄膜过滤法处理后，依法检查。注射用水

标准细菌、霉菌和酵母菌总数每100ml不得过10个。

检验方法取本品至少200ml，采用薄膜过滤法处理后,依法检查。灭菌注射用水

标准无菌应符合规定。

检验方法照2010版《中国药典》附录无菌检查法检查。39整理课件ppt

检验方法总大肠菌群检验意义大肠菌群基本上包括了正常人畜肠道内的全部需氧的革兰阴性杆菌，较大肠埃希菌代表范围更广,以大肠菌群为指示菌,质量控制更为严格。40整理课件ppt大肠菌群分类生化试验大肠埃希菌属枸橼酸菌属克雷伯菌属肠杆菌属ⅠⅡⅢⅣⅠⅡⅠⅡⅢⅣⅠⅡ靛基质试验（I）+-+--+-+---+甲基红试验（M)++++++------V–P------++++++枸橼酸盐利)----++++-+++用试验(CH2S----（+）（+）------乳糖（44.5℃）+--+-----+--41整理课件ppt

大肠菌群检验方法

我国GB／T5749-2006收载的检验方法有三种;多管发酵法、滤膜法(薄