格华止全面改善IR 控制CV多重危险指标

格华止

全面改善胰岛素抵抗，

控制心血管多重危险指标

第一部分代谢综合征与心血管风险代谢综合征的工作定义代谢综合征的流行病学代谢综合征的发病机制代谢综合征的临床表现代谢综合征的心血管风险代谢综合征的治疗基本要求糖耐量或空腹血糖异常（IGT或IFG）或糖尿病胰岛素抵抗（高胰岛素葡萄糖钳夹技术测定：葡萄糖利用率低于下位1/4位点）还需包括以下2个及2个以上表现：高血压（≥140/90mmHg）高甘油三脂（≥1.7mmol/L）和/或低HDL-C（男性＜0.9mmol/L；女性＜1.0mmol/L）中心性肥胖（腰/臀比：男性＞0.90，女性＞0.85；和/或BMI＞30）微量白蛋白尿（尿白蛋白排泄率≥20μg/min或白蛋白/肌酐≥30mg/g）代谢综合征：WHO工作定义（1999）WorldHealthOrganization,Definition,diagnosisandclassificationofdiabetesmellitusanditscomplication.WHO/NCD/NCS/99.2,p31-32.代谢综合征：NCEP-ATPIII工作定义具备下列3个或更多指标空腹血糖≥110mg/dl血压≥130/85mmHg甘油三酯≥150mg/dlHDL-C男性<40mg/dl,女性<50mg/dl腹型肥胖腰围：男性>102cm，女性>88cmNCEP-ATPIII：美国国家胆固醇教育计划成人治疗组第三次指南JAMA2001;285:2486-97代谢综合征：CDS中国工作定义符合以下3项或3项以上标准：超重/肥胖：BMI≥25kg/m2高血压：SBP≥140mmHg和/或DBP≥90mmHg血脂异常：高TG血症（TG≥1.7mmol/L）和/或低HDL-Ch血症：（男性<0.9mmol/L；女性<1.0mmol/l)高血糖：FPG≥6.1或糖负荷后2hPPG≥7.8mmol/L中华糖尿病杂志2004;12:156代谢综合征：流行病学发生代谢综合征的患者比例(%)IsomaaB,AlmgrenP,TuomiT,etal.Cardiovascularmorbidityandmortalityassociatedwiththemetabolicsyndrome.DiabetesCare.2001;24(4):683-9.代谢综合征患病率n=1988n=798n＝1697代谢综合征的患病率随年龄的增加而增长

(NHANESIII)年龄代谢综合征：流行病学患病率（％）FordEetal.JAMA.2002;287:356-359.代谢综合征：发病机制遗传基因内分泌因素生活方式影响LopezCA.MetabolicsyndromeX:acomprehensivereviewofthepathophysiologyandrecommendedtherapy.JMed,2001,32(5-6):283-300胰岛素抵抗：

代谢综合征发病的中心环节中心性肥胖遗传因素不良生活方式年龄增加胰岛素抵抗代谢综合征血管炎症血管内皮功能异常FFA和VLDL代谢紊乱＋内脏脂肪堆积纤溶异常血糖内环境破坏代谢和血管功能异常临床表现高血压中风粥样硬化糖耐量受损IGT-IFG高尿酸血症KendallDM,etal.CoronArteryDis.2003,14(4):335-48.代谢综合征：临床表现肥胖（尤其是中心性肥胖）糖耐量减退/2型糖尿病脂质代谢紊乱高血压代谢综合征：心血管风险IsomaaB,AlmgrenP,TuomiT,etal.Cardiovascularmorbidityandmortalityassociatedwiththemetabolicsyndrome.DiabetesCare.2001;24(4):683-9.代谢综合征–对35-70岁人群心脑血管病患病率的影响0510152025CHDMIStroke无代谢综合征者合并代谢综合征者*P<0.001.***随访时间6.9年患病率（％）0510152025总死亡率心血管死亡率***P<0.001.随访时间6.9年代谢综合征–对35-70岁人群死亡率的影响无代谢综合征者合并代谢综合征者死亡率（％）代谢综合征：心血管风险IsomaaB,AlmgrenP,TuomiT,etal.Cardiovascularmorbidityandmortalityassociatedwiththemetabolicsyndrome.DiabetesCare.2001;24(4):683-9.代谢综合征：心血管风险随访时间（年）随访时间（年）所有原因引起的死亡心血管病引起的死亡合并代谢综合征无代谢综合征累积风险（％）Kaplan-Meier风险曲线LakkaHM,LaaksonenDE,LakkaTA,etal.Themetabolicsyndromeandtotalandcardiovasculardiseasemortalityinmiddle-agedmen.JAMA.2002;288(21):2709-16.2.6倍1.9倍代谢综合征：心血管风险HultheJetal.Arterioscler

Thromb

VascBiol.2000;20:2140-2147.<0.00125.78nm<0.0010.86mm0.77mm颈动脉内膜中层厚度

0.022P值1.03mm1.00mm股动脉内膜中层厚度LDL颗粒表型合并代谢综合征(n=62)无代谢综合征(n=77)26.80nm代谢综合征–对动脉粥样硬化的影响动脉粥样硬化指标KendallDM,etal.CoronArteryDis.2003,14(4):335-48.IGT/IFG或2型糖尿病中心性肥胖纤溶异常胰岛素抵抗

血脂紊乱高血压代谢综合征内皮功能紊乱代谢综合征增加心血管风险的多重危险因素代谢综合征的治疗目的预防糖尿病和心血管事件ScottCL.AmJCardiol.2003Jul3;92(1A):35i-42i.代谢综合征的非药物治疗戒烟控制饮食运动疗法减肥廖二元超楚生主编.激素不敏感综合征和激素过敏感综合征.人民卫生出版社.2002:516-529代谢综合征的药物治疗双胍类噻唑烷二酮血管紧张素转换酶抑制剂a-糖苷酶抑制剂贝特类或他汀类1.廖二元超楚生主编.激素不敏感综合征和激素过敏感综合征.人民卫生出版社.2002:516-5292.ScottCL.AmJCardiol.2003Jul3;92(1A):35i-42i.第二部分

格华止在代谢综合征中的应用增加胰岛素敏感性降低体重，改善体脂分布降低血小板凝聚有效控制血糖

纠正血脂紊乱降低血压格华止改善心血管多重危险指标改善内皮功能

胰岛素抵抗内皮功能障碍↑粘附分子↑细胞增殖↓血管扩张血脂异常↑FFA↓脂联素↓HDL↑甘油三酯↑小而密

LDL炎症反应↑CRP↑IL-6促凝状态

↑PAI-1 ↑纤维蛋白原Lebovitz,Eur.J.Pharmacol.2004胰岛素抵抗：

心血管病的独立危险因素2型糖尿病患者进行1.0mU/kg胰岛素钳夹试验的结果GianarelliRetal.DiabetesMetab2003;29:6S28-35格华止：改善外周组织胰岛素敏感性*与安慰剂相比，p<0.05mmol/kg/min全身葡萄糖处置葡萄糖氧化葡萄糖的非氧化代谢051515010203040mg/kg/minmg/kg/min*治疗前治疗1月后安慰剂二甲双胍安慰剂二甲双胍0515202510*安慰剂二甲双胍格华止：改善外周组织胰岛素敏感性胰岛素刺激后全身葡萄糖摄取能力的增加（％）20％25％30％40％DeFronzo,1991Prager,1986Reaven,1992Johnson,1993Groop,1989Riccio,1991Mclntyre,1991Nosadini,1987格华止：增加肝脏胰岛素敏感性基础HGP的减少（％）Nosadini,1987Groop,1989Mclntyre,1991Abasl,1997Reaven,1992Shepherd,1994Cusi,1998Christiansen,1997Jackson,1987DeFronzo,1991Shepherd,1994Johnson,1993Inzucchl,1998DeFronzo,1991Stumvoll,199510％15％20％30％格华止在代谢综合征中的应用增加胰岛素敏感性降低体重，改善体脂分布降低血小板凝聚有效控制血糖

纠正血脂紊乱降低血压格华止改善心血管多重危险指标改善内皮功能格华止全面、有效的降糖作用与基线相比的差值FPGmmol/L或HbA1C（%）与基线相比的差值(mmol/L)HbA1C

餐后血糖高峰*格列齐特,格列吡嗪,格列苯脲,甲磺丁脲,氯磺丙脲Campbell&Howlett.Diabete

Metabolisme1995;11:S57-62二甲双胍(格华止®)空腹血糖磺脲类*对11项研究的荟萃分析格华止对糖尿病病人全天血糖水平的影响血糖(mmol/L)血糖(mmol/L)急性反应1(第一天)慢性反应2(第120天)对照二甲双胍

(Met)1

Leatherdale.IRCSMedSci1986;14:1085-862Wu.DiabetesCare1990;13:1-8Met500mg

Met500mg

Met1000mg

Met500mg

P<0.001P<0.001p=0.0009p=0.0002HundalRSetal.Diabetes2000;49:2063-9肝糖生成速率(mmol/m2/min)格华止减少肝糖生成格华止：持久控制血糖UKPDS研究：超重2型糖尿病患者以二甲双胍为初始用药进行强化血糖控制治疗超过10年后，HbA1c降低仍达0.6%UKPDSGroup.Lancet.1998;352:854-865.格华止在代谢综合征中的应用增加胰岛素敏感性降低体重，改善体脂分布降低血小板凝聚有效控制血糖

纠正血脂紊乱降低血压格华止改善心血管多重危险指标改善内皮功能随机分组后年数-8-6-4-2001234对照组二甲双胍生活方式体重变化(kg)TheDPPResearchGroup.NEnglJMed.2002;346:393-403.DPP研究：格华止有效控制体重ClarkeRainsCollierJ’kutty

NouryHermannHermannBoydCampbellMeta分析:与磺脲类相比，净差值为

4kg*p>0.05**p<0.01***p<0.001*****************CampbellIW&HowlettHCS.DiabetesMetabRev1995;11:S57-62荟萃分析：

格华止对体重的调节作用优于磺脲类体重变化的比例（%）KuruhkulasuriyaRetal.Diabetes1999;48:A315数值均为平均值,疗程：

6个月体重(kg)BMI(Kg/m2)体脂总量

(L)皮下脂肪总量

(L)腹部皮下脂肪

(L)内脏脂肪(L)去脂体重与基线的差别-3.3-1.2-2.8-2.1-1.2-0.60从基线下降比例（%）

4%

4%9%

7%11%15%无变化p值

0.006

0.0060.014

0.0250.0130.01NS格华止：选择性减少内脏脂肪格华止在代谢综合征中的应用增加胰岛素敏感性降低体重，改善体脂分布有效控制血糖

纠正血脂紊乱格华止改善心血管多重危险指标降低血小板凝聚降低血压改善内皮功能-10-505总胆固醇LDL-胆固醇甘油三酯HDL-胆固醇二甲双胍

(n=143)安慰剂

(n=146)格华止有效调节血脂谱DeFronzoRA&GoodmanAM.NEJM1995;333:541-9p=0.001p=0.019与基线水平的平均差别(％)格华止改善脂质沉积(DPM/mgwetwt)15

10

5

0Marquie,Atherosclerosis47:7,1983对照格华止对照格华止对照格华止观察对参有乙酸的脂质在兔主动脉壁上沉积的影响主动脉弓胸主动脉腹主动脉血浆视黄醇棕榈酸含量(μmol/L)格列吡嗪（n=18）二甲双胍+格列吡嗪（n=16）时间*用视黄醛棕榈酸标记脂肪

JeppesenJ,etal.Diabetologia.1994;37:781-787.

JeppesenJ,etal.DiabetesCare.1994;17:1093-1099.P<0.0016

5

4

3

2

1

0前后中午24681012血浆视黄醇棕榈酸含量(μmol/L)时间P<0.001前中午246810127

6

5

4

3

2

1

0后格华止改善餐后高脂-30-20-100102030吡格列酮罗格列酮格华止脂质变化（%）LDL-C格华止对脂质变化*的影响HDL-CTG*

临床试验的最大变化.Actosprescribinginformation.Avandiaprescribinginformation.Gluophageprescribinginformation.MathisenAetal.Diabetes.1999;48(suppl1):A102格华止在代谢综合征中的应用增加胰岛素敏感性降低体重，改善体脂分布有效控制血糖格华止改善心血管多重危险指标降低血小板凝聚降低血压改善内皮功能

纠正血脂紊乱格华止：

降低血小板聚集性，减少血栓素2的形成时间(min)DeCatarina,Diab

Metab14:544,1988150

100

50

0*对照二甲双胍*对照二甲双胍2.4

1.6

0.8

0浓度(mg/ml)血栓素2形成血小板聚集性体外研究*与对照组比较，p<0.05格华止：

降低血小板聚集性，减少血栓形成MarfellaR,AcamporaR,VerrazzoG,etal.DiabetesCare.1996,19(9):934-9.临床研究-20-400*血小板聚集率变化（％）-10-200*血粘度变化（％）10020*血液滤过率变化（％）治疗前治疗后*与治疗前比较，p<0.05格华止®降低PAI-1水平基线 安慰剂 格华止®PAI-1活性

(U/mL)*与安慰剂比，P<0.001

NagiDK,YudkinJS.DiabetesCare.1993;16:621-629.治疗12周35302520151050

HbA1C=–1.3%

FPG =–55mg/dL*格华止®降低AGE前体甲氧基乙二醛BeisswengerPJetal.Diabetes.1999;48:198-202.04080120160200240正常对照

n=28甲氧基乙二醛

(nmol/L)未用格华止®

n=27格华止®1g/天

n=13**与未用二甲双胍比，P=0.03，†与对照组比，P<0.03糖尿病†格华止在代谢综合征中的应用增加胰岛素敏感性降低体重，改善体脂分布有效控制血糖格华止改善心血管多重危险指标降低血小板凝聚降低血压改善内皮功能

纠正血脂紊乱格华止改善平滑肌细胞舒缩功能每分钟收缩的次数12

9

6

3

0对照0.51.0

格华止(g/100g)对照0.51.0

格华止(g/100g)Colantuoni,Diab

Metab14:554,1988给患糖尿病的仓鼠平滑肌细胞注射二甲双胍来观察其对小动脉舒缩的影响动脉直径<10μm动脉直径>10μm内皮依赖性

(乙酰胆碱)非内皮依赖性(维拉帕米)基线12周后0100200300400500p<0.050100200300400500二甲双胍

(n=29)安慰剂

(n=15)p=NS前臂血流增加的比例（%）二甲双胍(n=29)安慰剂

(n=15)MatherKJetal.JACC2001;37:1344-50;SchäfersRF.DiabetesMetab2003;29:6S62-70格华止改善内皮功能格华止在代谢综合征中的应用增加胰岛素敏感性降低体重，改善体脂分布有效控制血糖格华止改善心血管多重危险指标降低血小板凝聚降低血压改善内皮功能

纠正血脂紊乱格华止：

有助于控制肥胖患者的高血压GiuglianoD,DeRosaN,Di

MaroG,etal.DiabetesCare.1993Oct;16(10):1387-90.1501200收缩压（mmHg）P=0.02安慰剂格华止100800收缩压（mmHg）P=0.01安慰剂格华止UKPDS研究证实：

格华止是唯一减少大血管并发症的口服降糖药0P=0.01饮食控制格华止年发病率/千人（％）5101520胰岛素或磺脲类NS心肌梗塞39％0P=0.02饮食控制格华止年发病率/千人（％）2468冠心病死亡50％UKPDSGroup.UKPDS34.Lancet.1998,352:854-65.

格华止®保护血管效应抗动脉粥样硬化作用胆固醇沉积脂质过氧化内皮功能抗血栓作用血流血小板激活纤维蛋白形成纤维蛋白溶解Metformin:IntrinsicVascularProtectivePropertiesDiabetesTechnologyandTherapeutics2000;2:259-272格华止:降低心血管危险的多重机制胰岛素敏感性纤溶作用营养性毛细血管血流血液流变学缺血后血流改善降低高甘油三酯血症AGE的形成交联纤维蛋白的形成新生血管形成氧化应激反应降低心血管危险MamputuJCetal.DiabetesMetab2003;29:6S71-6;WiernspergerN&BouskelaE.Diabetes

Metab2003;29:6S77-87;LeverveXMetal.DiabetesMetab2003;29:6S88-94;

Beisswenger&Ruggiero-Lopez.DiabetesMetab2003;29:6S95-103格华止®的心血管保护作用有待回答的问题1)格华止®的长期应用是否十分重要？2)格华止®每天的剂量是否十分重要？UKPDS:全球临床结果超重病人二甲双胍(格华止®)与磺脲类或胰岛素比p=0.0034二甲双胍(格华止®)与饮食治疗相比

p=0.0023020406003691216发生