验证策略与管理

中国电子系统工程第二建立验证战略与管理Page1Ver1.0验证的根底知识一验证方案案例分析二净化空调系统的验证工程三目录Page2Ver1.0验证的根底知识Page3Ver1.01.1GMP开展的历史我国GMP推行情况于1988年第一次公布药品GMP1992年进展第一次修订后发布1998年国家食品药品监管局成立后，再次对GMP进展修订，并于1999年8月1日起正式施行。2021修订版，于2021年3月1日施行。国外GMP的开展情况1963年美国FDA首先公布GMP1969年,WHO颁发了本人的GMP1971年，英国制定GMP1972年，欧共体公布了<GMP总那么>1974年，日本公布了本人的GMP1988年，东南亚国家联盟制定了本人的GMP1992年欧共体又公布了欧洲共同体药品消费管理规范新版本。以后美国及大多数欧洲国家开场宣传、认识、起草本国GMP

Page4Ver1.01.2名词解释验证：证明任何操作规程〔或方法〕、消费工艺或系统可以到达预期结果的有文件证明的一系列活动。确认：是以文件证明厂房、设备、设备符合定义的用户需求规范并且可以执行预期工艺的过程。 校验：证明某个仪器或安装在适当的量程范围内所测得的结果与参照物或可追溯的规范相比在规定的限制内。验证总方案〔VMP〕：是工程工程整个验证方案的概述，是指点各项验证有组织、有方案、有步骤的进展的纲领性文件。设计确认〔DQ〕：通常指对工程设计方案的预审查，包括工艺规划、管道系统、净化空调系统、待订购设备对消费工艺适用性的审查及对供应厂商选定等。安装确认〔IQ〕：通常指在各种设备安装后所进展的对各种系统检查以确认能否安装正确以及对技术资料检查的文件性任务。

Page5Ver1.01.2名词解释运转确认〔OQ〕：为证明设备或系统能到达设定规范从而进展的各种实验及文件性任务。性能确认〔PQ〕：为证明设备或系统能到达设计性能从而进展的实验及文件性任务。验证方案〔VP〕:一个论述如何进展验证并确定验证合格规范的书面方案。验证方案通常由三大部份组成：一是指令，论述检查、校正及实验的详细内容；二是设定的规范，即检查及实验到达什么要求；三是记录，即检查及实验应记录的内容、结果及评价意见。验证报告〔VR〕:对验证方案及已完成验证实验的结果、漏项及发生的偏向等进展回想、审核并作出评价的文件。URS:即用户需求阐明，是指运用方对设备、厂房、硬件设备系统等提出的本人的期望运用需求阐明，这个需求综合根据本人的运用目的、环境、用途等提出本人详细的方案，设备供应商根据客户提供的URS方案。Page6Ver1.01.2名词解释GEP:(GoodEngineeringPractice)良好工程管理规范,是ISPE(国际制药工程协会)出台的关于制药企业工程建立方面的指点规范。GMP:〔GoodManufacturePractices)消费质量管理规范GSP:(GoodSupplyingPractice)，在中国称为<药品运营质量管理条例>空态：区域已建好，未安装任何设备静态：是指消费设备安装完，设备没有运转且没有人员操作的环境。动态：是指消费设备按预定的工艺方式运转并有规定数量的操作人员在现场操作的形状。Page7Ver1.01.3验证的组织构造验证组织机构验证的组织机构验证委员会验证小组验证小组组长公用系统验证小组工艺验证小组检验方法验证小组清洁验证小组验证管理员工艺设备验证小组Page8Ver1.01.4验证的流程引见建立验证机构提出验证总计划起草验证方案会稿、审核、批准验证方案的培训验证的实施验证记录分析、评价验证报告及其审批发放验证证书验证资料整理归档再验证Page9Ver1.01.5验证的V模型设备测试〔SAT〕Page10Ver1.01.6URS在验证中的位置Page11Ver1.01.7GEP与GMP的关系GEP是工程工程建立中的“过程控制〞。实施GEP是为了更好地实现我们的需求。没有良好的GEP控制，就没有GMP。GEP是经过确定的工程方法、工程规范来提供处理方案，使工程各个环节符合通用工程规范、用户需求以及GMP要求，从而实现进度、本钱、质量、收益与风险之间的平衡，最终获得工程价值的最大化。GMP认证是对制药企业最低的要求，目的是最大限制地防止药品消费过程中污染和交叉污染，降低各种过失的发生，是提高药质量量的重要措施。Page12Ver1.0验证的根底知识Page13Ver1.01.8GMP验证的文件系统验证主方案验证的组织与实施设备设备验证程序工艺验证程序清洁验证程序检验方法验证程序计算机系统验证程序年度验证方案验证明施情况表/清单用户需求〔URS〕GMP风险分析〔GMPRA〕工程方案〔P&QP〕方案及空白记录实施结果、数据、记录验证报告设计确认〔DQ〕安装确认〔IQ〕操作确认〔OQ〕性能确认〔PQ〕Page14Ver1.02.1GMP验证方案的架构Page15Ver1.02.2系统描画净化空调系统的送风，需经一级初效〔G4〕、一级中效〔F8〕及一级高效〔H14〕空气过滤器过滤后送入空调房间，高效空气过滤器设置在净化空调房间吊顶上的送风口内；在总混、压片、胶囊充填、包衣、铝塑包装、塑料瓶包装、袋包装等D级净化区域，其空调回风需经一级中效〔F8〕及一级高效〔H14〕空气过滤器过滤后方可回到本空调系统中。净化空调房间内的气流组织采用上送下侧回〔或排〕的方式。净化空调区域的排风需经带有一道中效〔F8〕空气过滤器的排风箱排至室外，以防停机时室外空气倒灌至干净房间。系统描画主要是引见系统的组成以及系统的运转特点。Page16Ver1.02.3验证目的DQ:确认XX制药新建工程XX系统设计符合GMP、工艺以及用户需求，审查能够存在的设计缺陷，同时提供必要的改良措施与建议，以便更好地设计出符合消费工艺要求的净化空调系统。IQ:确认XX制药新建工程XX系统设备及其部件曾经按照设计阐明安装，且符合必要的平安和法规要求，确认安装符合设计规范。OQ:确认XX制药新建工程XX系统设备及其部件曾经按照设计阐明以及规范要求安装，符合必要的平安和法规要求，XX系统能正常运转。Page17Ver1.02.4验证范围本文件适用于XXX新建工程XX系统的XX确认(DQ、IQ、OQ)。本文件不适用于其他干净区域XX系统的验证活动。本文件不适用于干净厂房的其他净化设备。本文件不适用于年度再验证活动。验证的范围主要是界定了本次验证的区域、系统以及XX确认。排除了其他设备的验证与年度再验证活动。Page18Ver1.02.5验证的职责验证指点小组职责：担任验证方案的审批；担任协调验证的各项任务，保证本方案规定的工程可以顺利实施；担任验证数据及方法审核。担任验证报告的审批。担任再验证周期的审定。担任发放验证证书。消费车间职责：担任设备的清洁；培训设备操作人员；验证现场的开机、运转。设备工程部组织协调验证活动，确保验证进度，制定验证方案，编制设备运用操作规程及维护保养规程。动力部：搜集各项验证实验记录；起草验证报告；担任设备的安装确认、运转确认、性能确认。质量保证部职责：担任组织验证方案、验证报告、验证结果的会审会签，对验证全过程实施监控。担任验证的协调任务，保证本验证方案的顺利实施；担任验证过程的取样、检验、测试及结果报告，修正有关的检验规程和SOP。供应商职责：配合完成各项验证任务。Page19Ver1.02.6文件规范管理记录用笔：运用蓝色圆珠笔记录。签名：被授权的人员才干签署文件。签全名，除非文件另有规定。签名应一直一致。填写栏目：一切栏目必需填写。填写内容与上面栏目一样也应重新填写。填写栏目内容，应按照实践测试情况，对测试结果运用对勾“√〞填写，只能选择一种测试结果填写。假设有单个栏目不需求填入内容，那么在空白处填写英文字母“不适用〞的简写“NA〞，表示无此项内容假设有多个栏目不需求填入内容，运用斜线划掉，斜线上方填写“NA〞，下方签名并注明日期。更改错误：在错误处划线，填入正确的内容，签名并注明更改日期，确保原先信息仍明晰可识别。记录日期：年用4位数表示，日和月用2位数表示如：2021-04-01运用缩略语：在术语全称后的括号内注明缩写，然后才可以运用缩写。书面语及称号：运用规范的书面语及称号。文件前后称号要一致。Page20Ver1.02.7验证指点文件<采暖通风与空气调理设计规范>〔GB50019-2021〕<干净室施工及验收规范>GB50591-2021<建筑设计防火规范>GB50016-2021<通风与空调工程施工质量验收规范>GB50243-2021<采暖通风与空气调理设备噪声功率级的测定工程法>GB9068-1998<空气过滤器>GB/T12495-2021<医药工业干净厂房设计规范>GB50457-2021<干净厂房设计规范>GB50073-2021<药品消费质量管理规范〔2021年修订〕>以净化空调系统为例，所参考的指点文件都是最新版本的规范。Page21Ver1.02.8验证内容—空调系统DQIQOQPage22Ver1.02.8验证内容—纯化水系统DQIQOQPage23Ver1.02.8验证内容—注射用水系统DQIQOQPage24Ver1.02.8验证内容—纯蒸汽系统DQIQOQPage25Ver1.02.8验证内容—空调自控系统IQOQPage26Ver1.02.8验证内容—紧缩空气系统DQIQOQPage27Ver1.02.9人员确认目的：确认一切执行本方案的人员程序：列出一切执行本方案的人员〔姓名、签名和部门/公司〕。一切参与方案实施的人员应得到适当的培训，以实施本方案。可接受规范：一切执行本方案的人员〔姓名、签名和部门/公司〕已记录。一切执行本方案人员已得到培训。Page28Ver1.02.10偏向处置将确认过程发现的一切偏向记录在表格中，并由供应商提出偏向处理方案，由客户审核和同意偏向处理方案及其实施。Page29Ver1.02.11验证报告由方案执行人员对方案做最终结论；由相关部门对方案和最终结论进展审核和同意。认证报告应包括：详细填写的认证报告模板、已填写终了的附件〔包括测实验证记录和签名记录〕、针对发现的各偏向〔如有〕填写的偏向验证表。应按以下要求填写安装认证和认证报告：测试结果清单，注明〔如适用〕一切相关偏向及其严重程度和封锁日期。一切附件信息的清单，包括文件描画和页数。此认证阶段的结论：此结论将为部分结论和或最终结论，取决于所发现偏向的严重程度和形状：假设没有偏向，或者偏向已封锁，认证结果应为“经过〞。假设有未处理的偏向：假设为非严重偏向，结论将为部分结论，‘有条件经过’。此种情况下，认证过程可继续下一步骤，并且一旦偏向被处理并封锁，结论将被定为最终结论，‘经过’。假设为严重偏向，结论将为部分结论，‘失败’。此种情况下，认证过程不得继续下一步骤，直至偏向被处理。在一切严重偏向被处置并封锁之后，将填写最终结论部分，并且最终结论为‘经过’。否那么，假设有任何未处理的严重偏向，最终结论将为‘失败’，并且设备/系统/设备不能被视为适宜既定用途。认证报告的签名即为确认安装认证同意。Page30Ver1.02.12再验证周期验证指点小组根据验证结果确定系统再验证周期。如有以下情况必需进展再验证。系统运用满一年后，必需进展再验证。系统进展艰苦维修后，必需及时进展再验证。系统延续运用一年以上，重新投产前必需进展再验证。Page31Ver1.0净化空调系统的验证工程Page32Ver1.0HVAC系统的组成干净室干净空气处置单元冷源热源Page33Ver1.0全新风系统Page34Ver1.0新、回风混合系统Page35Ver1.0低湿度工艺、带消毒排风系统Page36Ver1.0房间单独控制温度系统排风Page37Ver1.0HVAC系统空气过滤器的类型及性能初效过滤器：5um颗粒过滤效率在20～80%亚高效过滤器：0.5um颗粒过滤效率在95～99.5%粘贴抗击捕捉分散惯性分别静电吸附过滤原理中效过滤器：1um颗粒过滤效率在20～70%高效过滤器〔HEPA〕：0.3um颗粒过滤效率大于99.99%Page38Ver1.0过滤器的改换周期初效过滤器、中效过滤器、亚高效过滤器，基于室外空气质量，改换周期：过滤器压损为初阻力的2倍；普通粗初效过滤器初阻力在10-40PA左右,终阻力在20-80PA左右;中效过滤器初阻力在50-90PA左右,终阻力在100-180PA左右;高效过滤器初阻力在100-220PA左右,终阻力在200-450PA左右风量衰减，送风量缺乏时〔根据送风静压、送风机的频率来判别〕。高效过滤器：定期PAO检漏测试，假设有走漏修补或者改换；定期检测风速、风量，假设不能满足要求时改换；基于室外空气质量，过滤器压损为初阻力的2倍，需求改换。Page39Ver1.0初中高效过滤器的初阻力与终阻力过滤器的初阻力在过滤效率一定的情况下，过滤器初阻力越低，其运用寿命就越长；过滤器的终阻力〔两种解释〕过滤器效率规格 建议终阻力(Pa)G3(粗效) 100-150G4 150-200F5-F6(中效) 150-250F7-F8(高中效) 250-400F9-H11(亚高效) 350-450高效与超高效 400-600国内以前普通引荐终阻力为初阻力的两倍，缺乏足够的科学根据；为什么有些过滤器不断都达不到引荐的终阻力值？Page40Ver1.0高效过滤器完好性测试PAO测试方法-发尘热发尘：由气相物质凝结成的单分散相气溶胶。冷发尘：由有紧缩空气通路的喷嘴雾化得到多分散相气溶胶。Page41Ver1.0PAO检漏方法表示图

PAOPAO发生器采样头2检漏仪检漏仪1紧缩空气下游浓度气溶胶光度计上游浓度气溶胶光度计Page42Ver1.0PAO测试方法的规范和根据Page43Ver1.0送风量干净室用以稀释室内污染物、坚持消费区环境要求的干净空气送风量，应取以下最大值：为坚持室内干净级别所需风量，包括为满足15-20分钟干净室自净时间所需风量。根据热、湿负荷计算确定的风量。向干净室供应的新颖空气量：通常按干净室内每名操作人员40m3/时计算，此外还应满足补偿从室内排出空气的需求。室内各风口风量与设计风量之差不应超越设计风量的±15%系统总风量调试结果与设计风量的偏向不应大于10%Page44Ver1.0换气次数换气次数的计算必需思索到满足“空间产生的热湿量、空间产生的微粒数、维持环境级别所需的自净时间〞三个准那么中的最不利情况。干净室从运用形状到静止形状的恢复过程与其换气次数直接相关；换气次数越高，恢复过程越快。洁净等级换气次数FDA和ISPE的CNC（EUD级动态标准）级空间6到20AC/hrISO8级（EUC级动态标准）空间20到40AC/hrISO7级（EUB级动态标准）空间40到60AC/hrISO5级（EUA级）空间气流速度和形式Page45Ver1.0自净时间自净时间：自净时间是系统自净才干的表达，在系统遭到污染或重新启动时，系统能到达相应的干净度等级所需求的时间。范围：普通仅针对B级区以及C级区。恢复至‘静态’房间干净度等级所需的时间不超越20分钟。Page46Ver1.0自净时间与换气次数的关系为了从C级恢复到A级，在换气次数20次/时的情况下，恢复时间大约14分钟，而当换气次数到达30次/时，恢复时间那么变为9分钟。010101010101023104567Cr粒子浓度40次30次20次10次102030405060时间(分)100级1万级10万级WHO建议值：B级40次，C级30次，D级20次ISPE建议值：B级40〜60次C级20〜40次D级20次。Page47Ver1.0温湿度<附录1无菌药品>第十条：应根据产品及操作的性质制定温度、相对湿度等参数，这些参数不应对规定的干净度呵斥不良影响。第五十一条：由于所穿任务服的特性，环境的温湿度应保证操作人员的温馨性。当药品消费无特殊要求时，思索人员的温馨性，故干净区的温度和相对湿度可按如下数值设计：A级和B级干净区：温度20-24℃，相对湿度45-60％；C级和D级干净区：温度18-26℃，相对湿度45-65％。Page48Ver1.0压差建立压差梯度的目的：控制微生物及微粒。人、物流缓冲间干净区室外产尘间主要操作间相邻房间干净度压差温、湿度走廊DCBDLF-层流缓冲操作间3操作间2操作间1缓冲30Pa45Pa60PaA30Pa0Pa45Pa缓冲45PaPage49Ver1.0压差管理规范：EU-GMP：10--15Pa;FDA:=12.5Pa2021版GMP≥10Pa压差的参考值∆P=12.5Pa，使空调系统周期运转费用缩到最小假定高级别干净区域和低级别干净区域的空气压差控制幅度为±2.5Pa；控制系统中传感器的检测精度〔允差〕±2Pa，低级别干净区域和高级别干净区域在特殊情况下的空气差压如下:Page50Ver1.0压差管理附录1<无菌药品>第三十四条：应在压差非常重要的相邻级别区之间安装压差表。压差数据应定期记录或者归入有关文挡中为坚持各干净室内稳定的压力，空调系统和送至各个房间的风量均应坚持恒定，常用的方法：风机变频根据送风静压，调理变频器的频率，改动风机转速，提供系统所需风压，使系统风量坚持恒定。设风机调频控制的优点比较明显：顺应空调系统的阻力变化、可使系统风量恒定、房间压力稳定、节能、可满足值班送风要求、风机启动平稳。Page51Ver1.0压差管理运用变频技术控制室内送风量，坚持室内换气次数一直符合工艺设计要求。变频控制空调系统表示图：中效VFDPE高效粗效干净室90Pa180Pa30Pa60Pa250Pa500Pa新风Page52Ver1.0压力管理在送风支管上设CAV定风量阀，用以控制一个房间或一个区域内的风量〔压力〕。CAV采用机械〔风门〕、电气〔执行机构〕的原理，检测风量和设定好风量进展比较后，风量过大时风门自动关小、风量过小时风门开大，以坚持风量恒定。在回风〔排风〕支管上设VAV变风量阀，当室内压力与设定值出现偏向时，即经过设在室内的差压传感器向VAV阀发出信号，改动送风和回风〔排风〕量，直到室内压力恢复正常。在回风〔排风〕支管上设压力控制阀〔PCD〕，当室内压力与设定值出现偏向时，对执行机构发出信号改动回风〔排风〕量，直到室内压力恢复正常。Page53Ver1.0压力管理手动控制CAV控制CAV+PCD控制Page54Ver1.0防止室外空气倒灌倒灌是指干净厂房在非消费时间，净化系统停顿运转时，干净室失去正压，周围环境的脏空气会经过风道或其它建筑孔洞倒灌入室内。产生粉尘的功能房间，通常设置部分排风系统，需求思索控制排风机不运转时的室外空气倒流污染。干净室有百叶窗与普通区相通，无菌区墙孔的传送带与非无菌区直接相通排风送风干净室排风过滤机组高效空气过滤器回风口VAV①排风加过滤器送风干净室排风止回阀高效空气过滤器回风口送风VAV②排风加止回阀送风干净室高效空气过滤器回风口VAVM③排风电动阀与止回阀联锁Page55Ver1.0气流方式与影响Page56Ver1.0气流方式与影响0.45±20%m/s〔指点值〕单向流/层流将脏空气置换乱流-紊流将脏空气稀释2.5米0.45米/秒任务面设高效过滤器的面积为1米2，从送风口到被维护面的间隔为2.5米，按送风速度0.45米/秒计每小时送风量相当的换气次数：0.45米/秒×3600秒×1米2=1620米31620m3÷〔1m2×2.5m〕=648次/小时乱流100级，普通30-50次/小时Page57Ver1.0气流方式与影响1、单向流系统在其任务区域必需均匀送风，风速为0.36-0.54m/s〔指点值〕。应有数据证明单向流的形状并经过验证。2、附录1<无菌药品>第三十三条：应能证明所用气流方式不会导致污染风险并有记录〔如烟雾实验的影像文件〕Page58Ver1.0层流的气流方式上送上侧回送回风方式的气流方式上送下侧回送回风方式的气流方式Page59Ver1.0截面风速附录1<无菌药品>第九条单向流系统在其任务区域必需均匀送风，风速为0.36-0.54m/s〔指点值〕。

●●●●V=0.40V=0.46V=0.41V=0.40

●●●●V=0.40V=0.47V=0.40V=0.42

●●●●V=0.47V=0.42V=0.46V=0.4

●●●●V=0.44V=0.40V=0.45V=0.47平均风速：V=0.43m/s；风速的均匀率：9.5%。合格规范：平均风速应在0.36~0.54m/s范围内。每个测点与平均风速的偏向在20%范围内。送风均匀性不好的单向流干净区需求更高的送风速度才干维持所需求的干净度，从而添加运转能耗。Page60Ver1.0干净度三种干净度形状，我国GMP为静态确认〔消费设备已安装好并能运转且无操作人员，同时又是指在操作完成后无人形状下，经过15~20分钟的短暂自净清洁后的形状〕。FDA与欧盟为动态确认。形状表示图空气静压箱空态-asbuilt功能间空气静压箱静态-atrest功能间空气静压箱动态-inoperation功能间空气静压箱延续取样监测点动态监控检测功能间Page61Ver1.0干净度附录1<无菌药品>第九条洁净度级别悬浮粒子最大允许数/立方米静态动态(3)≥0.5μm≥5.0μm(2)≥0.5μm≥5.0μmA级(1)352020352020

B级3520293520002900C级3520002900352000029000D级352000029000不作规定不作规定Page62Ver1.0干净度为确认A级干净区的级别，每个采样点的采样量不得少于1立方米。A级干净区空气悬浮粒子的级别为ISO4.8，以≥5.0μm的悬浮粒子为限制规范。B级干净区〔静态〕的空气悬浮粒子的级别为ISO5，同时包括表中两种粒径的悬浮粒子。对于C级干净区〔静态和动态〕而言，空气悬浮粒子的级别分别为ISO7和ISO8。对于D级干净区〔静态〕空气悬浮粒子的级别为ISO8。测试方法可参照ISO14644-1。在确认级别时，应运用采样管较短的便携式尘埃粒子计数器，防止≥5.0μm悬浮粒子在远程采样系统的长采样管中沉降。在单向流系统中，应采用等动力学的取样头。动态测试可在常规操作、培育基模拟灌装过程中进展，证明到达动态的干净度级别，但培育基模拟灌装实验要求在“最差情况〞下进展动态测试。在A级干净区和B级干净区，延续或有规律地出现少量≥5.0µm的悬浮粒子时，应进展调查。应按照质量风险管理的原那么对C级干净区和D级干净区〔必要时〕进展动态监测。监控要求以及警戒限制和纠偏限制可根据操作的性质确定，但自净时间应到达规定要求。

在线微粒监控的设置传感器低于机器，采样管伸入灌装操作区内灌装后冻干前监测点位置：药瓶是半封锁形状〔敞口〕保证灌装后，冻干前的环境区域是受控的。正确的取样点位置：接近传送带。空气静压箱延续取样监测点动态监控检测功能间A级干净区监测的频率及取样量，应能及时发现一切人为干涉、偶发事件及任何系统的损坏。灌装或分装时，由于产品本身产生粒子或液滴，允许灌装点≥5.0μm的悬浮粒子出现不符合规范的情况。在B级干净区可采用与A级干净区类似的监测系统。可根据B级干净区对相邻A级干净区的影响程度，调整采样频率和采样量。Page64Ver1.0照度照度：影响产品的工艺条件检测仪器：照度检测仪检测方法：开启被检测房间灯具照明，相邻房间照明封锁，以防止干扰规范：主要任务室：300LX辅助区域、走廊、气闸、人流、物流：150LX灯检：1000-3000LXPage65Ver1.0噪声噪声：影响人员温馨度检测仪器：噪声检测仪检测点布置：检测点布置按干净室面积均分，每50平方米1点。测点取其中心，距地面1.1-1.5米高度合格规范：非单向流〔空态〕不应大于60db单向流和混合流〔空态〕不应大于6