年产1.5亿来氟米特片（25mg）的车间工艺设计

页绪论片剂简介固体口服制剂中的主要剂型是片剂，其主要是将药物主要成分的提取物制成粉状后与适量的辅料混合并制成软材颗粒后压制成的固定形状大小的制剂[1]。在质量上，片剂的要求包括含量准确，重量的差异小，有符合规定的崩解时间或溶出度，适当的硬度，外观美，色泽好，达到卫生检查标准，在规定贮藏期内性质稳定等[2]。一、片剂的优缺点1、相对于丸剂溶出度及生物利用度较好2、质量较稳定3、剂量较准确4、携带、服用、运输等较方便；5、机械化生产，产量大，成本低，较易达到卫生标准。6、儿童及昏迷病人不易吞服7、有些片剂具有挥发性成分，此时其则不耐储存。二、片剂的分类片剂主要分为口服普通片，也有含片、咀嚼片、舌下片、口腔贴片、泡腾片、分散片、速释或缓释或控释片、阴道片与肠溶片等。三、片剂常用辅料按用途分，片剂的常用辅料有四大类：粘合剂、填充剂、润滑剂、崩解剂。为了确保压片物料的可压性、润滑性、流动性及其成品的崩解性等，制片时常加用辅料。若是辅料选用不当或用量不适，那么片剂的稳定性、质量及其疗效的发挥都会受到一定的影响。较高的物理和化学稳定性是片剂辅料必须具有的特点，同时辅料不能与主药或其他辅料起反应，不影响主药的释放、吸收和含量测定，价廉易得且对人体无害。来氟米特本品为白色薄膜衣片，除去薄膜衣呈白色。商品名：爱诺华英文名：Leflunomide分子式：C12H9F3N202化学名称：N-(4-三氟甲基苯基)-5-甲基异噁唑-4-羧酰胺[3]。化学结构式：

药品类别：解热镇痛及非甾体抗炎药。常见剂型：来氟米特主要的剂型为片剂，有10mg/片，20mg/片等，本设计是针对为25mg/片的来氟米特片剂的生产车间工艺设计。设计的意义：来氟米特主要用于治疗类风湿性关节炎，红斑狼疮等自身免疫性疾病，也有用于治疗器官移植的排斥反应，片剂口服吸收较快。来氟米特的作用机制较为特别，其在胃肠黏膜与肝中代谢形成活性产物丙二酸次氮酰胺后才发挥疗效，主要是通过抑制细胞代谢所需的嘧啶核苷酸的合成从而是使自身免疫排斥反应的到抑制[4]。同时来氟米特在肾病中的疗效也在研究发展中，所以来氟米特有很好的发展前景，对人类的健康起来了一定的作用，本次设计主要是模仿药厂的实际生产来设计其生产工艺，使其在人体内发挥出最大的疗效的同时也减少了毒副作用。通过设计使得来氟米特片剂的生产更为科学合理。第1章设计指导思想和设计原则指导思想年产1.5亿来氟米特片（25mg）车间工艺设计来源于工业生产的实际需要。本设计是模拟药厂中的生产工艺流程，并对其过程进行分析，以本设计的工艺要求及产量为依据，确定该药厂的生产规模和各种条件。设计原则满足各项设计原则，如选用先进的工艺路线、设备和材质等，空调系统要能有效地控制温度和湿度。总的设计原则是始终贯彻GMP的各项规范，在经济上技术上可行，满足药品的生产工业化要求，使制剂生产能达到安全、环保、合理、经济。1.3.1工艺流程设计确定原辅料的种类、药物制剂的生产路线和生产规模后，则进行工艺流程设计。工艺流程设计是整个工艺设计最基础、最重要的步骤。车间的建设是为了生产产品，而产品的质量和经济效益取决于工艺流程设计的合理性、可靠性和先进性。而且工艺流程还约束着工艺设备设计、车间布置设计和管道布置设计等设计项目。因此，设计人员要严格按照GMP要求进行工艺流程设计，做到反复推敲，检查并及时改进以保证工艺流程设计的先进可行性[5]。1.3.2设备选型及制剂车间的布置设备选型及制剂车间的布置一般根据GMP规范，设计遵循的原则如下表所示[6]：表1.1设计遵循的8大原则Table1.18designedtofollowtheprinciple序号原则1车间与其他相关的车间总体来说，在位置上要有紧密的联系。2满足生产工艺及建筑、安装和检修要求。3合理利用车间的建筑面积和土地。4车间内应采取的劳动保护、安全卫生及防腐蚀措施。5人流、物流通道应分别独立设置，并尽可能避免交叉往返。6对原料药车间的各单元操作以及制剂车间的设计应符合GMP要求。7要考虑车间发展的可能性，留有发展空间。8厂址所在区域的气象、水文和地质等情况。1.3.3空调净化系统设计根据中国药典，一般药品的制备要严格服从GMP标准。为了使物料的生产符合一系列准则，空调净化系统则起到了极其重要的作用，它被用于防止物料在生产过程中被空气中所含的各种大小不一的颗粒、微尘以及具有生命的细微生物对原料药产生染污，使药品不能发挥其该有的功效。同时空调净化系统使厂房的生产环境达到其所必须的洁净级别。该系统要根据物料的洁净度的不同进行分区，再根据不同的洁净度确定换气次数。因为本设计为药厂的模拟设计，并非真实的来氟米特片剂的生产设计，故有些真实药厂设计中的项目从略。从略的大致项目如下表所示：表1.2年产1.5亿来氟米特片的车间工艺设计从略的项目Table1.2leflunomidetabletswithanannualoutputof150millionplantprocessdesignomitteditems序号项目1车间地址2主要技术经济指标3原料的供应4技术规格以及燃料种类5水电汽的主要来源6与其他车间及企业的关系7建车间期限8设计单位9设计进度及设计阶段的规定第2章工艺流程设计2.1概述工艺流程设计是车间工艺设计的核心，工艺流程设计是整个工艺设计最基础、最重要的步骤。生产工艺流程设计是为了通过工艺流程图，表示出由原、辅料制成药物制剂的过程中物料和能量的变化和流向，也表示出生产中采用的药物制剂的物理、物理化学过程及设备，为进一步进行车间布置、管道设计和计量控制设计等提供依据[7]。工艺流程设计主要包括：工艺流程示意图、物料流程图、带控制点的工艺流程图和工艺操作说明[8]。工艺流程设计主要包括以下几个任务：1、确定全流程的组成；2、确定工艺流程中工序划分及其对环境的卫生要求；3、确定载能介质的技术规格和流向；4、确定生产控制方法；5、确定安全技术措施；6、编写工艺操作规程。2.2工艺方案设计2.2.1设计参数1、设计项目：年生产1.5亿来氟米特片（25mg）的车间工艺设计2、产品名称：来氟米特片（25mg/片）3、工作时间：一年工作300天，每天8小时（单班）4、主药：来氟米特5、辅料：可压性淀粉、糖粉、3%的聚乙烯吡咯烷酮水溶液、羟甲基淀粉钠、硬脂酸镁6、生产规格：（来氟米特）25mg/片10片/板1板/盒100盒/箱7、包装：复合铝箔包装（内包）盒装（中包）箱装（外包）2.2.2来氟米特片的配料比1、来氟米特片（500mg/片）【处方量】下表为制成1000片来氟米特片的处方量表2.1来氟米特片剂处方量Table2.1leflunomidetabletsprescriptions名称重量名称重量来氟米特5%25g可压性淀粉75%3753%的聚乙烯吡咯烷酮水溶液3%15g羧甲基淀粉钠6%30g糖粉10%50g硬脂酸镁1%5g每片来氟米特的重量为500mg，则1000片的总重为500g2、来氟米特的生产工艺流程的设计在本设计中，本人采用将来氟米特、可压性淀粉等辅料经过粉碎粗筛精筛，再按照配料比进行配料、混合、制粒、烘干、整粒、压片、包装等单元操作得成品。这些操作均要在洁净区进行，洁净级别为30万级。来氟米特片的制备方法是：先将主药来氟米特、可压性淀粉、糖粉、、羟甲基淀粉钠、硬脂酸镁分别粉碎后再过100目筛，分别称取，再加入3%的聚乙烯吡咯烷酮水溶液，放入混合搅拌机中，混合15—30min,加入可压性淀粉浆制成软材，过16目筛粒，湿粒于60—70℃干燥。干颗粒过16目筛，含量测定，计算出片重，选择Φ5mm的深凹冲模压片。其规格为：500mg/片（来氟米特含量25mg/片）。3、来氟米特的生产工艺流程:生产工艺由下述的左往右进行：粉碎，筛分，配料，混合制粒，干燥，压片，内包，中包，外包。图2.1来氟米特片生产工艺流程图Figure2.1leflunomidetabletsproductionflowchart第3章物料衡算3.1生产能力根据生产能力，开工因子=生产装置每年开工时间/年自然时间。原则上，为了减少设备的闲置时间，则生产时间应该尽量大，故开工因子接近1，但不能等于1。依据GMP规范，药物生产车间开工因子与化工类其它企业略有不同。因此，除去月保养、季保养、修理、放假等原因，全年生产日为300天。来氟米特片的生产能力为1.5亿片，全年生产300天，每天生产8小时，所以：平均每天产1.5×108÷300=50万片，每小时50÷8=6.25万片。3.2物料衡算根据生产能力，通过对各操作单元的进行物料衡算，则可得单耗、副产品量、输出过程的无聊损耗量以及“三废”生成量等。物料衡算的计算方法是质量守恒定律，即根据输入物料的量与产品量转变关系，计算各种物料的消耗量、各种车间产品及副产品等的量、损耗量。可用下图表示：G2G1GG4图3.1质量守恒定律Figure3.1conservationofmass则：ΣG1=ΣG2+ΣG3+ΣG4式中ΣG1——输入物料的总和；ΣG2——离开物料量总和；ΣG3——总的损失量；ΣG4——系统中积累量3.2.1物料在各操作中的损失量药物在生产过程中必然存在物料的损失，根据相关文献及药厂的实际生产经验，片剂在生产过程中，各单元操作的物料损失百分比如下：粉碎0.3%筛分1.2%配料0.5%混合、制粒0.4%干燥1.5%压片1.0%成品其中内包材料的损失量为0.06%，中包材料的损失量为0.008%，外包材料的损失量为0.003%由以上损失百分比可计算出物料损失量。3.2.2物料衡算基准在生产过程中来氟米特片所用的物料理论值（年）由以下公式可得：x=年产来氟米特片总量/1000×1000片来氟米特所含的来氟米特物料的量由：千片来氟米特片的片重为0.5kg，根据配料比：千片来氟米特片所含原料25g=0.025kg千片来氟米特片所含辅料可压性淀粉500×75%=375g=0.375kg千片来氟米特片所含辅料3%的聚乙烯吡咯烷酮水溶液500×3%=15g=0.015kg千片来氟米特片所含辅料羧甲基淀粉钠500×6%=30g=0.030kg千片来氟米特片所含辅料糖粉500×10%=50g=0.050kg千片来氟米特片所含辅料硬脂酸镁500×1%=5g=0.005kg故：1.5亿来氟米特片所用原料理论值（年）=1.5×108÷1000×0.025=3750kg所用可压性淀粉的物料理论值（年）=1.5×108÷1000×0.375=56250kg所用3%的聚乙烯吡咯烷酮水溶液物料理论值（年）=1.5×108÷1000×0.015=2250kg所用羟甲基淀粉钠物料理论值（年）=1.5×108÷1000×0.030=4500kg所用糖粉物料理论值（年）=1.5×108÷1000×0.050=7500kg所用硬脂酸镁物料理论值（年）=1.5×108÷1000×0.005=750kg同时所用内包材料值为1.5×108÷10=1.5×107板来氟米特内包材料使用的是复合铝箔包装一般使用塑料卷，和铝膜卷，一卷塑料大约100米，一卷铝膜也是同样规格，大约100米，一板铝塑包装好的药物长度约20cm，因此，一年理论上所需塑料卷=1.5×107×0.2100=3.0×104卷；中包材料所用的理论值为1.5×107÷1=1.5×107盒外包材料所用的理论值为1.5×107÷100=1.5×105箱物料衡算各物料的理论年需求量如下表所示：表3.11.5亿来氟米特片的各物料的输出量（年）Table3.1outputofeachmaterialleflunomidetablets150million(year)名称质量名称质量来氟米特3750kg可压性淀粉56250kg3%的聚乙烯吡咯烷酮水溶液2250kg羧甲基淀粉钠4500kg糖粉7500kg硬脂酸镁750kg以上所算的各物料的年需求量就是各物料除去各种损失后的离开体系的各物料量。而在各生产操作过程中都存在着一定的损失，由上述各单元操作的各损失百分比可得出各物料的年实际需求量，即各物料的输入量。可由以下公式计算：(X为各物料的年实际需求量)X=各物料年需求量÷【（1-各单元操作的损失百分比）的乘积】故：来氟米特原料的年实际需求量为：3750÷【（1-0.3%）×（1-1.2%）×（1-0.5%）×（1-0.4%）×（1-1.5%）×（1-1.0%）】=3939.36kg可压性淀粉的年实际需求量为56250÷【（1-0.3%）×（1-1.2%）×（1-0.5%）×（1-0.4%）×（1-1.5%）×（1-1.0%）】=59090.35kg3%的聚乙烯吡咯烷酮水溶液的年实际需求量为2250÷【（1-0.3%）×（1-1.2%）×（1-0.5%）×（1-0.4%）×（1-1.5%）×（1-1.0%）】=2363.羟甲基淀粉钠的年实际需求量为4500÷【（1-0.3%）×（1-1.2%）×（1-0.5%）×（1-0.4%）×（1-1.5%）×（1-1.0%）】=4727.23kg糖粉的年实际需求量为7500÷【（1-0.3%）×（1-1.2%）×（1-0.5%）×（1-0.4%）×（1-1.5%）×（1-1.0%）】=7878.71kg硬脂酸镁的年实际需求量为750÷【（1-0.3%）×（1-1.2%）×（1-0.5%）×（1-0.4%）×（1-1.5%）×（1-1.0%）】=787.87kg所以，各辅料的年实际需求总量59090.35+2363.61+4727.23+7878.71+787.87=74847.77kg故各物料的年实际需求量为：表3.21.5亿来氟米特片各物料的进入量（年）Table3.2150millionleflunomidetabletsintotheamountofeachmaterial(years)名称质量名称质量来氟米特3939.36kg可压性淀粉59090.35kg3%的聚乙烯吡咯烷酮水溶液2363.61kg羧甲基淀粉钠4727.23kg糖粉7878.71kg硬脂酸镁787.87kg其中：内包材料的年实际需求量为1.5×108÷（1-0.06%）÷10=15009006板所以，铝箔卷的年实际需求量为15009006×0.2÷100=30018卷中包材料的年实际需求量为15009006÷（1-0.008%）=15010207盒外包材料的年实际需求量为15010207÷（1-0.003%）÷100=150107箱原辅料粉碎成品原辅料粉碎成品压片干燥混合、制粒配料筛分内包铝箔卷中包外包来氟米特3939.36kg，各辅料总和74847.77kg来氟米特3927.54kg，各辅料总和74623.23kg来氟米特3880.41kg，各辅料总73727.75kg来氟米特3861.01kg，各辅料总和73359.11kg来氟米特3845.57kg，各辅料总和73065.67kg来氟米特3787.88kg，各辅料总和71969.69kg来氟米特3750.00kg，各辅料总和71249.99kg15009006板，铝箔卷30018卷150107箱15010207盒图3.2来氟米特年物料流程图Figure3-2Materialflowdiagraminleflunomide来氟米特片在生产过程中各物料的进出料量符合质量守恒定律（年）：表3.3来氟米特生产过程的物料平衡表（年）Table3.3leflunomidematerialbalanceoftheproductionprocess(years)输出物料名称出料量输入物料名称损失量进料量来氟米特3750kg来氟米特189.36kg3939.36kg可压性淀粉56250kg可压性淀粉2840.35kg59090.35kg3%的聚乙烯吡咯烷酮水溶液2250kg3%的聚乙烯吡咯烷酮水溶液113.61kg2363.61kg羟甲基淀粉钠4500kg羟甲基淀粉钠227.23kg4727.23kg糖粉7500kg糖粉378.71kg7878.71kg硬脂酸镁750kg硬脂酸镁37.87kg787.87kg合计75000kg合计3787.13kg78787.13kg由于在实际生产中，设备生产能力的选择是以批为单位的，在来氟米特的生产中采用的是单班生产，故一天生产一批，则算出来氟米特的日实际需求量即可：来氟米特原料的批实际需求量：3939.36÷300=13.13kg可压性淀粉的批实际需求量：59090.35÷300=196.97kg3%的聚乙烯吡咯烷酮水溶液批实际需求量：2363.61÷300=7.88kg羟甲基淀粉钠批实际需求量：4727.23÷300=15.76kg糖粉批需求量：7878.71÷300=26.26kg硬脂酸镁批需求量：787.87÷300=2.63kg其中：内包材料的批实际需求量为15009006÷300=50030板所以，铝箔卷的批实际需求量为30018÷300=101卷中包材料的批实际需求量为15010207÷300=50035盒外包材料的批实际需求量为150107÷300=501箱可得：表3.41.5亿来氟米特片各物料的进入量（批）Table3.4150millionleflunomidetabletsintotheamountofeachmaterial(batch)名称质量名称质量来氟米特13.13kg可压性淀粉196.97kg3%的聚乙烯吡咯烷酮水溶液7.88kg羧甲基淀粉钠15.76kg糖粉26.26kg硬脂酸镁2.63kg内包材料50030板铝箔卷101卷中包材料50035盒外包材料501箱各辅料批实际需求量的总和为196.97+7.88+15.76+26.26+2.63=249.5kg由以上物料衡算结果可得来氟米特的日生产物料流程图：原辅料原辅料粉碎成品压片干燥混合、制粒配料筛分内包铝箔卷中包外包来氟米特13.13kg，各辅料总和249.5kg来氟米特13.09kg，各辅料总和248.75kg来氟米特12.93kg，各辅料总和245.77kg来氟米特12.87kg，各辅料总和244.54kg来氟米特12.82kg，各辅料总和243.56kg来氟米特12.63kg，各辅料总和239.91kg来氟米特12.50kg，各辅料总和237.51kg50030板，铝箔卷101卷501箱50035盒图3.3年产1.5亿来氟米特片剂批物料流程图（批）Figure3.3annualoutputof150milliontabletsleflunomidebatchofmaterialflowdiagram(batch)第4章设备选型在生产过程中对于设备的选择影响着生产的效率及准确率，故每一个操作单元都应该有合适的设备去完成相应的操作，而生产设备是根据每个操作单元的要求而确定，而物料衡算往往影响着各操作中对设备的选择，故设备选型在物料衡算后进行。由工艺流程图可知，来氟米特的生产流程为粉碎，筛分，配料，混合制粒，干燥，压片这些步骤进行，故各操作所选用的设备如下：4.1粉碎设备粉碎是在药品生产中把药物从较大颗粒变成粉末的过程，它是运用机械来进行操作。不同的药物，需要粉碎的程度也不同。在制剂生产中，按粉碎后物料的粒径分为：粗粉、中粉、细粉、微粉。而现代西药片剂通常将物料粉碎成细粉，以方便后续的单元操作。常用的粉碎设备主要有：圆锥粉碎机、锤式粉碎机、流体磨、万能粉碎机以及球磨机等。4.1.1设备选型设备的选择必须以物料的性质及生产要求为依据。来氟米特熔点在165摄氏度左右，非易挥发、热敏性药物，所以粉碎设备选择万能粉碎机。万能粉碎机具有粉碎速度快，可批量处理等优点，使药品的产量得到一定的提高。由物料衡算可得：来氟米特片一天所需的原辅料总量为262.63kg，即每批所需的投料量为262.63kg。其中来氟米特原料每天需要投入13.13kg，各辅料所需投入量的总和为249.50kg，而在来氟米特片的生产是一天工作8小时。所以，来氟米特片每小时需要粉碎的量是13.13÷8=1.64kg/h辅料每小时需要粉碎的量是249.50÷8=31.19kg/h为保证质量的稳定性，原料与辅料要分开操作，同时辅料可联合粉碎，故需要有两台粉碎设备，根据来氟米特的生产能力和生产规模，故选用型号WFS-250和FL-250的设备。它们的技术参数为：表4.1来氟米特片粉碎设备设计参数Table4.1leflunomidetabletscrushingequipmentdesignparameters设备型号生产能力最大进料粒径设备尺寸（长×宽×高）（mm）粉碎粒径WFS-2502-50kg/h<5mm2000×800×1800细粉FL-25030-200kg/h<10mm750×550×1400细粉设备WFS-250及FL-250如图： 图4.11.5亿来氟米特片粉碎设备Figure4.1150millionleflunomidetabletsgrindingequipment4.2筛分设备选型在生产中，中国药典对不同药品粉末的粒径有一定要求，而粉碎后的药品粉末一般大小不同，有部分并未符合规定，所以还需进行筛分步骤。对于细粉，要求粒径在50-100目，要能全部通过5号筛，但混有能通过6号筛不超过95%的粉末。来氟米特粒径要求为细粉，所以本设计选择5号筛，以便下一步的制粒操作。4.2.1筛分设备种类及结果在生产中常用的筛分设备有：手摇筛、悬挂式偏重筛、双曲柄摇动筛、旋转筛、电磁振动筛、旋转式振动筛等。由于手摇筛、双曲柄摇动筛设备占地面积大，单位产能不高，并不符合来氟米特的生产要求；悬挂式偏重筛由于设备运转时震动、噪音较大，也不符合现代制剂要求；电磁振动筛虽具有占地面积小，重量轻，分离效率高，等特点，但是常用于粘性较强的药物如含油或树脂药粉的筛分；旋转筛虽然产能较大，但是粒径分布系数相对较广。通过综合考虑，本设计选择振动筛。根据来氟米特的每小时所需的生产能力和生产规模，而原料与辅料的筛分也要分开进行，故对于来氟米特原料选用的筛分设备型号是XZS-130，辅料选用的筛分设备为ZSY-350。它们的技术参数如下表所示：表4.2来氟米特片剂筛分设备技术参数Table4.2leflunomidetabletsscreeningequipmenttechnicalparameters设备型号生产能力粒径设备尺寸（长×宽×高）mmXZS-13020-40kg/h相对均一200×180×150ZSY-35060-200kg/h相对均一540×540×990XZS-130和ZSY-350的设备：图4.21.5亿来氟米特片筛分设备Figure4.2150millionleflunomidetabletsscreeningequipment4.3混合、制粒设备分类和选型4.3.1混合机为使配好料后的物料能分布均匀，使药物在人体中能发挥出最大的药效，则必须对物料进行混合。不同的药物根据该药物的要求选择混合设备。混合设备主要分为：a、固定型混合机：槽式混合机、锥形混合机；b、回转型混合机：V型混合机、二维运动混合机、三维运动混合机。4.3.2制粒设备的分类经上述对原料和辅料的混合操作完成后，则把其制成软材，为了给后面的压片奠定基础，则要把物料制成具有一定直径的微型颗粒（即非粉状）——这就是制粒[9]。制粒一般通过机械力制成，其颗粒的可压缩性及流动性必须达到压片要求，同时还要有合适的机械强度，从而不会被装卸和混合的操作破坏颗粒。但在压片过程中，颗粒会变回粉状从而被压制成固定的性状。常见的造粒设备：摇摆式颗粒剂、高效混合制粒机、沸腾造粒机。4.3.3混合、制粒设备选型在本设计中，混合与制粒同时进行，而高效混合制粒机的操作为封闭式，操作时粉尘较少，工艺也较为简单，故选择高效混合制粒机。其工作流程：图4.3高效混合制粒机工作步骤Figure4.3efficientmixinggranulatorworksteps考虑到来氟米特片的生产模式和生产规模，根据物料衡算以及混合制粒机的特点，本设计选用的混合制粒设备型号为HLSG-200。该设备的技术参数：表4.3混合造粒设备HLSG-200技术参数Table4.3mixinggranulationequipmentHLSG-200TechnicalData型号HLSG200HLSG250加料容积200L250L产量80kg/批100kg/批搅拌功率9/11kw11/15kw设备尺寸（长×宽×高）(mm1750×970×18001750×970×1800图4.4混合造粒设备HLSG-200Figure4.4mixinggranulationequipmentHLSG-2004.4干燥设备选型4.4.1干燥设备在生产中，完成混合制粒操作后，由于物料中通常含有水分，并不符合压片要求，故需要通过干燥操作来除去药品中多余的水分。制剂车间主要的干燥设备有喷雾干燥器、流化床干燥器、厢式干燥器、电热干燥器、红外干燥器等。4.4.2选型结果根据物料衡算结果，以及每种设备的干燥能力以及蒸发水分能力等参数来确定干燥设备。而所选设备必须符合来氟米特的生产要求。经过综合考虑，选用热风循环烘箱为来氟米特的干燥设备。热风循环烘箱具有价格便宜，热效率好，节约能源等特点，符合本设计的制剂生产要求。本设计选用型号为CT-C-II的热风循环烘箱，其技术参数：表4.4干燥设备CT-C-II设备参数Table4.4DryingEquipmentCT-C-IIdeviceparameters型号CT-C-IICT-C-III干燥能力240kg/批360kg/批蒸气耗量44kg/h66kg/h风机功率0.45×2kw0.45×3kw外形尺寸（长×宽×高）mm2260×2200×20003240×2200×2000图4.5CT-C-II型热风循环烘箱Figure4.5CT-C-II-typehotaircirculationoven4.5压片设备选型4.5.1压片设备及选型结果对于来氟米特片剂的生产，压片起到了重要作用，其体现了来氟米特片是否符合标准。对于片剂，压片机主要操作过程：使物料填满冲模，然后由机械的压力使药物形成合适的片状。所以冲模决定了一片药片所含物料的量，而冲头使药物形成固定的形状。在生产中，压片机主要分为单冲撞击式和多种旋转式。而压片设备的选择是通过物料衡算以及设备的性质决定的。1.5亿来氟米特片日产量为：1.5×108÷300=5×105片一天工作8小时，故每小时来氟米特片的产量为：5×105÷8=6.25×104片单冲式压片机具有的优点是操作方便、结构简单等特点，常用在小批量的药品生产中，但其生产能力较低，一般为1000~2000片/时，并不符合来氟米特片的生产要求。所以本设计选用旋转式压片机。根据物料衡算以及来氟米特的生产规模和生产模式，选择了型号为ZP19的旋转式压片机，其设备参数为：表4.5压片设备ZP19设备参数Table4.5tabletdeviceZP19deviceparameters型号ZP19冲模数19付最大压力40KN转盘转速20~40r/min电动机功率2.2kw外形尺寸（长×宽×高）（mm）880×750×1600生产能力2.5~4.5万片/h图4.6ZP19旋转式压片机Figure4.6ZP19rotarytabletpress4.6内包装设备选型内包装是为了保护药片，使药片的储存时间延长。在来氟米特片的生产过程中，内包装主要使用复合铝箔包装，它使药片与空气，光线分开，使来氟米特片更加稳定。而对于内包装设备的选择，必须根据理论值物料衡算来确定所选设备必须满足来氟米特的生产要求，要有能达到标准的工作效率。根据物料衡算，每批来氟米特片的生产所需的内包装材料为50030板故每小时所需：50030÷8=6254板=62540粒内包装按照药物的不同性质及规格可以分为瓶装、铝塑包装、条形包装、双铝箔包装等。根据来氟米特的性质，本设计采用双铝箔包装。双铝箔包装机有：DLKS-120B高速双铝自动包装机和DLL-160D型多功能自动双铝包装机等。DLKS-120B高速双铝自动包装机适用于中西药泡腾片、平素片、糖衣片等，来氟米特为薄膜衣片，所以该设备并不符合生产要求。所以本设计采用内包装设备的型号为：DLL-160D。该设备的操作比较简单，效率较高，噪音量小，符合了来氟米特的生产要求。表4.6设备DLL-160D设计参数Table4.6DeviceDLL-160DDesignParameters型号DLL-160D生产能力3~6.5万粒/时冲裁次数30~60次/min压缩空气0.4~0.7MPa外形尺寸（长×宽×高）（mm）1200×850×1700包装尺寸（长×宽×高）（mm）1300×1000×1800图4.7DLL-160D双铝箔包装机Figure4.7DLL-160Ddoublefoilpackagingmachine4.7中包装设备选型在药物制剂生产中，已经开始实现自动中包装，这样大大提高了工作效率，较少人为误差。在来氟米特片的规格为盒装，所以本设计采用了自动装盒机。根据物料衡算，中包装每天所需的材料为50035盒故每小时所需：50035÷8=6255盒故每分钟所需：6225÷60=105盒由上述物料衡算，来氟米特中包装设备采用了型号为ZHW-80全自动装盒机。其工作效率高，符合了来氟米特的生产要求。表4.7设备ZHW-80技术参数Table4.7DeviceZHW-80technicalparameters型号ZHW-80生产能力50~80盒/min主机运行速度100r/min外形尺寸（长×宽×高）（mm）2800×1400×1650包装材料纸盒重量250~300g/m3图4.8ZHW-80全自动装盒机Figure4.8ZHW-80automaticcartoningmachine4.8年产1.5亿来氟米特片剂设备选型一览表表4.81.5亿来氟米特片各单元操作设备一览表Table4.8Listof150millionannualoperatingleflunomidetabletseachUnits编号名称型号参数数量1万能粉碎机WFS-250生产能力:2-50kg/h外形尺寸（mm）:2000×800×180012万能粉碎机FL-250生产能力：30-200kg/h外型尺寸（mm）:750×550×140013振动筛XZS-130生产能力：20-40kg/h外形尺寸mm：200×180×15014振动筛ZSY-350生产能力：60-200kg/h外形尺寸mm：540×540×99015高效湿法混合制粒机HLSG200生产能力：80kg/批加料容积：200L外形尺寸（mm）:1750×970×180016热风循环烘箱CT-C-II干燥能力：240kg/批外形尺寸(m)：2260×2200×200017旋转式压片机ZP19冲模数：19付最大压力：40KN生产能力：2.5~4.5万片/h外形尺寸（mm）：880×750×160018双铝箔包装DLL-160D生产能力：3~6.5万粒/时冲裁次数：30~60次/min外形尺寸（mm）：1200×850×170019装盒机ZHW-80生产能力：50~80盒/min外形尺寸（mm）：2800×1400×16501第5章车间平面布置设计车间布置设计在药品的工艺设计中起到了重要作用。车间布置设计是为了合理安排厂房的各设备及配置的排列。车间布置的合理性对车间建成后药品生产、管理、安全和经济效益有着巨大的影响。故车间布置设计必须严谨而细致，力求做到最好最合理[10]。医药工业制剂洁净车间设计除需要遵循一般车间常用的设计规范和规定外，还要遵照医药工业洁净厂房设计规范，洁净厂房设计规范，GMP及GMP实施指南进行车间设计[11]。5.1车间布局设计的依据5.1.1有关的设计基础资料车间布置设计是在工艺流程设计、物料衡算和工艺设备选型之后进行的，因此，一般已具备下列设计基础资料[12]。1、工艺流程图本设计已给出生产1.5亿来氟米特片的带控制点的工艺流程图，物料衡算以及设备选型都以该流程图为基础进行。2、工程计算物料衡算的计算结果，如来氟米特原料、各种辅料的组成投入量及出去各操作流程损失后的生产所需量，先以年为衡算基准，由于来氟米特片的生产一年工作300天，在由此计算各原、辅料每日的生产需求量。最后画出合理物料流程图。3、设备选型1.5亿来氟米特片的设备选型结果可参考上述设备一览表，其中包含了各设备的外形尺寸、重量、支撑形式、操作条件及保温情况等，为车间布置中各设备的放置奠定了基础。4、车间布置厂区的总平面布置示意图，包括本车间与其他车间及生活设施的联系、厂区内的人流和物流分布情况等。5、其他资料如车间定员及人员组成情况，水、电、汽等公用工程情况，厂房情况等[13]。5.2车间布局设计应考虑的因素在来氟米特片剂的车间布置设计中，必须考虑到国家建筑厂房基本要求，如：建筑、工艺、GMP以及安全卫生要求等，以保证药品的生产规范化。5.3片剂生产工序及区域划分生产工序跟以上的工艺流程相同。片剂的生产环境可划分为一般生产区和控制区。控制区包括来氟米特片剂生产中的主要操作单元[14]。其它的为一般生产区。5.4单元操作车间面积设计5.4.1粉碎单元操作车间设计根据设备选型结果，粉碎设备的外形尺寸（W×L×H）：2000×800×1800和750×550×1400；根据GMP要求，设备一面靠墙安装，高速运转设备与设备之间安全距离不低于3米。所以设备长度为=2.0+0.8+3+1.6=8.4米；考虑到每次粉碎物料量较多，因此必须有合适面积的中间处理站，因此，设计粉碎单元操作车间长为10米，车间最低宽度按承重柱要求，设置宽为6米。操作面积为60m²。5.4.2筛分单元操作车间设计根据设备选型结果，振动筛结构尺寸为：外形尺寸：200×180×150和540×540×990。由GMP要求，设备一面靠墙安装，设备之间的安全距离不低于0.8米，故设备长度为0.2+0.6+1+1.6=3.4米，车间最低宽度按承重柱要求，设置宽为6米，加上中间站，设置车间长为4.5米，所以操作面积为27m2。5.4.3配料车间设计配料车间涉及到粉碎筛分后的各种原料及辅料，为防止其交叉污染，因此必须有足够的空间。故设计其长为5m，宽为6m。，因此，配料操作车间操作面积为30m²5.4.4混合、制粒单元操作车间设计根据设备选型的结果，高效混合制粒机HLSG220的结构尺寸为：外形尺寸1750×970×1800。根据GMP要求，该设备不能靠墙，则车间最低长度为=1.8+1.6=3.4米，考虑到中间站，因此，制粒单元操作车间长为5米，车间最低宽度按承重柱要求，设置宽为6米，操作面积为30m²。5.4.5干燥单元操作车间设计根据设备选型的结果，干燥设备CT-C-II的外形尺寸为：2260×2200×2000。根据GMP要求，设备必须靠墙。则车间最低长度2.3+0.9+0.9=4.1，考虑到中间站，因此，本设计干燥操作车间长为6米，车间最低宽度按承重柱要求，宽为6米。操作面积为36m²。5.4.6压片单元操作车间设计根据设备选型的结果，ZP19型压片机的外形尺寸：880×750×1600。根据GMP要求，设备不能靠墙，则车间最低长度为=0.88+1+2=3.88米，要留有足够的中间站，故设计压片单元操作车间长为5米，车间最低宽度按承重柱要求，宽为6米。操作面积为30m²。5.4.7包装单元操作车间设计包装车间分为内包及外包车间，对于内包车间，它有GMP要求，根据设备选型结果，双铝箔包装机DLL160D的外形尺寸:1200×850×1700.所以内包装车间长为：1.2+0.9+0.9=3.0米。留中间站，则车间长5米。车间最低宽度按承重柱要求，宽为6米。操作面积为30m2。制剂中、外包车间没有GMP要求，由于需放置成品及外包材料，人员也较多，设备体积也较大，因此，制剂外包车间面积一般比较大。本设计外包车间长10米，车间最低宽度按承重柱要求，设置为6米操作面积为54m²。表5.1各操作车间的面积布置Table5.1workshoparealayoutofeachoperation设备操作间长（m）宽（m）操作面积（m2）粉碎车间10660筛分车间4.5627配料车间6636混合制粒车间5630干燥车间6636压片车间5630内包装车间5630外包装车间96545.5车间布置的总体要求5.5.1满足生产工艺要求1、设备排列顺序为了避免物料交叉往返，同时减少总生产时间，提高工作效率，各操作设备的布置应尽量按照工艺流程的顺序，并保证水平方向和垂直方向的连续性。2、设备排列方法设备在车间内的排列方法是根据设备尺寸及厂房的宽度来确定的。在本设计中各操作车间的宽度在9m内，根据要求，将设备与操作位置和通道分别放置在厂房的两边。5.5.2满足安装和检修要求在药品的生产过程中，很多都存在着腐蚀性，故每年对装置都至少有几次检修，一次大修及几次小修。为了确保安全，每个设备都应该满足符合安装和检修的各项要求。5.5.3满足安全、卫生和环保要求1、防火防爆制药厂房对防火防爆有特殊要求，其必须有适当的防火防爆措施，如：厂房建筑设置要根据物料的易燃程度使用不同的防火材料，同时要设置安全出口以及消防通道。而且应有灭火器等灭火工具。2、环境保护在药物的生产中，必然或多或少会产生出各种污染环境的物质，这些物质如果直接排放出去，则会对大自然造成一定的负面影响，且违背了GMP要求。所以必须对药品的污染物进行处理以保护环境。有时部分设备会有腐蚀性介质产生，其对设备及操作人员都可能造成一定危害，所以这些设备以及设备附近的各种建筑物都必须采取相对应的防护措施，同时要根据腐蚀程度的不同加大设备与墙面，柱子的距离。而有些设备在工作时产生了巨大的噪音及剧烈的震动，对于这些设备则必须有防震降噪的对应措施[15]。5.6车间平面布置年产1.5来氟米特片剂的车间平面布置特点是：表5.2车间设计特点Table5.2workshopdesignfeatures序号特点A车间布置紧凑、流程安排合理；B人流物流分开，控制区人员和一般人员分开通行，以防环境污染C四周布置参观走廊，便于观察操作，可节约空调系统的能量损耗根据GMP，每个操作厂房都应该确定洁净级别，且要严格符合GMP要求。本设计把厂房划分成为30万级洁净级和一般级。制剂生产车间是30万级的洁净区，而人流、物流为一般生产区[16]。5.7车间总面积设计根据上述规定、原则，再根据各单元操作车间面积，及单元操作U型排列设计，考虑到洁净区与非洁净区合理安排，空调机组设置等因素。因此，设计得来氟米特片剂车间长25m，宽20m,总面积500m2，其中操作间洁净区、中间站及洁净区物流、人流通道面积为360m²，操作间非洁净区面积为100m²，空调机房、配电室和中转站面积为96m²。根据以上规定和原则，1.5亿来氟米特片剂的生产车间平面布局图（见附图）。第6章空调系统设计在制剂的生产车间中，空调净化系统其到了重要的作用，厂房主要是通过空调系统提供必要的空气。同时空调净化系统会先对外界的空气进行过滤，使其中的各种大小不一的颗粒，微尘等异物被去除，保证了生产车间的洁净度，防止在外界空气中的各种不符合GMP要求的物质污染物料。空调净化系统除了过滤外界新风的污物和回风的污物外，其还必须提供足够的风量出去这些污物，同时保证了各操作区所所需的温度和湿度[17]。所以制剂生产车间必须有合适的空调净化系统以保证各生厂区的洁净度符合GMP要求，防止药品在被污染。对药品生产来说，在生产环境中要对各种大小不一的颗粒微尘进行限制，还要对各种生命体如细菌等加以严格的除去。6.1设计参数6.1.1洁净度来氟米特片剂的生产厂房的洁净度级别要求是30万级[18]。6.1.2温度在来氟米特片剂的生产厂房中，温度和湿度都有一定的要求，温度：20～24℃之间；湿度：45%～60%。6.1.3洁净室换气次数对于来氟米特片剂的生产工艺，各操作区的洁净级别为30万级[19]。在30万级的生产流程中，一般都采用了乱流通风的形式[20]。根据我国的GMP推荐：一般情况下，洁净度为30万级时，换气次数应在15次/h以上。由于本设计来氟米特片剂的车间洁净度为30万级，故其换气次数设定为15次/h，所以，房间断面风速为0.25m/s，水平层流的房间断面风速为0.35m/s。6.2空调净化系统设计6.2.1空气过滤的机理空气过滤的机理分为拦截作用、静电作用、扩散作用、惯性作用等。6.2.2空气过滤器在空气净化系统中，按所能过滤的颗粒种类及大小分为：粗效、中效和高效过滤器。其作用如下表所示：表6.1空气过滤器的种类及所用Table6.1typesofairfiltersandused过滤器作用粗效过滤器用以滤除10µm以上大尘粒和异物中效过滤器用以滤除1-10µm的悬浮尘粒高效过滤器用以滤除1µm以下以控制送风系统含尘量6.2.3空气净化处理洁净室通常采用粗效、中效和高效三级过滤。末级过滤器是高效过滤器的系统称为高效空气净化系统，用于空气洁净度100000级及其以上的空气净化处理。来氟米特片剂的生产工艺是30万级的洁净度，故末级过滤器应采用中效过滤器。本设计采用了集中式净化系统，其流程为：图6.1集中式净化系统Figure6.1Centralizedpurificationsystem粗效过滤器4、中效过滤器温湿度过滤器5、高效过滤器风机6、排风6.2.4空调净化系统空调净化系统是经过净化并调温调湿后的洁净空气由安置在天棚侧墙上的一个或几个进风口送入洁净室，出风口在对面墙的下部，或者直接从走廊出风。对于来氟米特片剂的车间工艺设计，总的车间面积为500m2，洁净级为30万级的面积为240m2，而这些操作车间的位置排列比较紧密，因此要严格控制消声、减震，故采用了集中式空调系统6.2.5空调净化系统的设计方案组合式空气处理机组＋冷水机组＋高效送风口这是一个最传统的空调净化系统的设计方案。组合式空气处理机组里含有各种功能段，如混合段、初效过滤段、表冷段、二次回风段（或中间段）、加热段、加湿段、中效过滤段、风机段等。其冷源由冷水机组提供。6.2.6空调净化系统流程图1、新回风混合段；2、初效过滤段；3、一次表冷段；4、二次表冷段；5、风机段；6、加热段；7、加湿段；8、消音段；9、中间消毒段；10、中效过滤段；11、送风段；12、高效过滤段图6.2空调净化系统工作流程Figure6.2airpurificationsystemworkflows6.3净化方案来氟米特片的车间主要采用的净化方式是全室净化和局部净化相结合的方式。表6.2两种净化方式的定义Table6.2definetwopurificationmethods名称净化处理方式设备全室净化在整个房间内造成具有相同洁净度环境集中式净化空调局部净化造成局部区域具有一定洁净度级别环境净化空调器6.4风量计算风量平衡计算直接影响洁净区内的洁净度，其与换气次数、工作区截面风速、静压差和新风量密切相关。风